Ingrediente active: Acid zoledronic
Zometa 4 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă
De ce se utilizează Zometa? Pentru ce este?
Ingredientul activ al Zometa este acidul zoledronic, care aparține unui grup de substanțe numite bifosfonați. Acidul zoledronic acționează prin legarea la os și încetinirea ratei metabolismului.
- Pentru a preveni complicațiile osoase, cum ar fi fracturile, la pacienții adulți cu metastaze osoase (răspândirea tumorii de la locul tumorii primare la os).
- Pentru a reduce cantitatea de calciu din sânge la pacienții adulți unde este prea mare din cauza prezenței unei tumori. Tumorile pot accelera metabolismul osos normal, astfel încât eliberarea de calciu din os este crescută. Această afecțiune este cunoscută sub numele de hipercalcemie neoplazică (TIH).
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Zometa
Urmați cu atenție toate instrucțiunile pe care vi le-a dat medicul dumneavoastră.
Înainte de a începe tratamentul cu Zometa, medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge și vă va verifica răspunsul la tratament la intervale regulate.
Zometa nu trebuie să vi se administreze:
- dacă alăptați.
- dacă sunteți alergic la acidul zoledronic, la un alt bifosfonat (grupul de substanțe din care aparține Zometa) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Zometa
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra Zometa:
- dacă aveți sau ați avut vreodată probleme cu rinichii.
- dacă aveți sau ați avut dureri, umflături sau amorțeli la nivelul maxilarului sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau slăbirea unui dinte. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să faceți un examen dentar înainte de a începe tratamentul cu Zometa.
- dacă urmează tratamente dentare sau urmează să fie supus unei intervenții chirurgicale dentare, vă rugăm să informați medicul dentist că sunteți tratat cu Zometa și spuneți medicului dumneavoastră despre tratamentele dentare.
În timpul tratamentului cu Zometa, trebuie să mențineți o igienă orală bună (care include periajul regulat al dinților) și să primiți controale dentare de rutină. Spuneți imediat medicului dumneavoastră și medicului dentist dacă aveți probleme cu gura sau dinții, cum ar fi slăbirea, durerea, umflarea sau răni nevindecătoare sau descărcarea, deoarece acestea pot fi semne ale unei afecțiuni numite osteonecroză a maxilarului.
Pacienți pe chimioterapie și / sau radioterapie, care iau steroizi, care sunt supuși unei intervenții chirurgicale dentare, care nu primesc îngrijiri dentare de rutină, care au boli ale gingiilor, care fumează sau care au fost tratați anterior cu bifosfonați (utilizați pentru a trata sau preveni boală osoasă) prezintă un risc mai mare de a dezvolta osteonecroză a maxilarului.
La pacienții tratați cu Zometa au fost raportate niveluri reduse de calciu din sânge (hipocalcemie), care uneori pot provoca crampe musculare, piele uscată, senzație de arsură. Au fost raportate cazuri de bătăi neregulate ale inimii (aritmie cardiacă), convulsii, spasme și contracții musculare (tetanie) secundare hipocalcemiei severe. În unele circumstanțe, hipocalcemia poate pune viața în pericol. Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Dacă există o afecțiune de hipocalcemie preexistentă, aceasta trebuie tratată înainte de a începe prima doză de Zometa. Vi se va oferi un supliment adecvat de calciu și vitamina D.
Pacienți cu vârsta peste 65 de ani
Zometa poate fi administrat persoanelor cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi că sunt necesare măsuri de precauție suplimentare.
Copii și adolescenți
Zometa nu este recomandat pentru utilizare la adolescenți și copii cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Zometa
Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați și:
- Aminoglicozide (medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor severe), calcitonină (un tip de medicament utilizat pentru tratarea osteoporozei și hipercalcemiei postmenopauzale), diuretice de ansă (un tip de medicament utilizat pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute sau edemului) sau alte medicamente care scad nivelul de calciu, ca combinarea acestor substanțe cu bifosfonații ar putea determina o scădere mare a concentrației de calciu din sânge.
- Talidomida (un medicament utilizat pentru tratarea anumitor tipuri de cancer de sânge care implică oase) sau orice alt medicament care poate fi dăunător rinichilor.
- Aclasta (un medicament care conține întotdeauna acid zoledronic și care este utilizat pentru tratarea osteoporozei și a altor afecțiuni osoase necanceroase) sau a oricăror alți bifosfonați, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente atunci când sunt luate împreună cu Zometa nu sunt cunoscute.
- Medicamente anti-angiogene (utilizate pentru tratarea cancerului), deoarece combinația acestora cu Zometa a fost asociată cu un risc crescut de osteonecroză a maxilarului
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă, nu trebuie să vi se administreze Zometa. Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă sau suspectați o sarcină.
Dacă alăptați, nu trebuie să vi se administreze Zometa.
Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament în timpul sarcinii sau dacă alăptați.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Foarte rar au existat cazuri de somnolență și somnolență cu utilizarea Zometa. Prin urmare, trebuie să aveți extremă prudență atunci când conduceți, folosiți utilaje sau efectuați alte activități care necesită o atenție deplină.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Zometa: Doze
- Zometa trebuie administrat numai de profesioniști din domeniul sănătății instruiți în utilizarea bifosfonaților pe cale intravenoasă, adică prin venă.
- Medicul dumneavoastră vă va recomanda să beți suficientă apă înainte de fiecare tratament pentru a preveni deshidratarea.
- Urmați cu atenție toate celelalte instrucțiuni date de medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.
Cât se administrează
- Doza unică uzuală este de 4 mg.
- Dacă aveți probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă va oferi o doză redusă în funcție de gravitatea problemei renale.
Cât de des se administrează Zometa
- Dacă sunteți tratat pentru prevenirea complicațiilor osoase cauzate de metastaze osoase, vi se va administra o perfuzie de Zometa la fiecare trei până la patru săptămâni.
- Dacă sunteți tratat pentru a reduce cantitatea de calciu din sânge, în mod normal vi se va administra o singură perfuzie de Zometa.
Cum se administrează Zometa
- Zometa se administrează într-o venă sub formă de perfuzie care durează cel puțin 15 minute și trebuie administrat ca o soluție intravenoasă unică într-o linie de perfuzie separată.
Pacienților ale căror niveluri de calciu din sânge nu sunt prea mari li se vor prescrie suplimente de calciu și vitamina D, care trebuie administrate în fiecare zi.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Zometa
Dacă vi s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate, trebuie să fiți atent monitorizat de către medicul dumneavoastră. Acest lucru se datorează faptului că puteți dezvolta anomalii ale electroliților serici (de exemplu, niveluri anormale de calciu, fosfor și magneziu) și / sau modificări ale funcției renale, inclusiv insuficiență renală severă. Dacă nivelul de calciu scade prea scăzut, poate fi necesar să vă oferiți supliment de calciu prin perfuzie.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Zometa
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Cele mai frecvente sunt de obicei ușoare și probabil vor dispărea într-un timp scurt.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre următoarele reacții adverse grave:
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți):
- Insuficiență renală severă (acest lucru va fi constatat de medicul dumneavoastră prin intermediul unor analize de sânge specifice).
- Niveluri scăzute de calciu din sânge.
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de pacienți):
- Durere la nivelul gurii, dinților și / sau maxilarului, umflarea sau nevindecarea rănilor din interiorul gurii sau maxilarului, descărcare, amorțeală sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau slăbirea unui dinte. Să fie semne ale unei leziuni a maxilarului. (osteonecroză). Dacă prezentați astfel de simptome în timpul sau după oprirea tratamentului cu Zometa, vă rugăm să informați imediat medicul și medicul dentist.
- Un ritm cardiac neregulat (fibrilație atrială) a fost observat la pacienții tratați cu acid zoledronic pentru osteoporoză postmenopauză. În prezent nu se știe dacă acidul zoledronic provoacă acest ritm cardiac neregulat, dar trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți aceste simptome după ce a fost administrat acid zoledronic.
- Reacții alergice severe: dificultăți de respirație, umflături în special ale feței și gâtului.
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți):
- Ca o consecință a nivelurilor scăzute de calciu: bătăi neregulate ale inimii (aritmie cardiacă secundară hipocalcemiei).
Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți):
- Ca o consecință a nivelurilor scăzute de calciu: convulsii, amorțeală și tetanie (secundare hipocalcemiei).
Spuneți medicului dumneavoastră cât mai curând posibil dacă apar oricare dintre următoarele reacții adverse:
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienți):
- Niveluri scăzute de fosfați în sânge.
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți):
- Cefalee și un sindrom asemănător gripei cu febră, oboseală, slăbiciune, somnolență, frisoane și dureri la nivelul oaselor, articulațiilor și / sau mușchilor. În majoritatea cazurilor, nu este necesar un tratament specific și simptomele dispar după o perioadă scurtă de timp (câteva ore sau zile).
- Reacții gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături, precum și pierderea poftei de mâncare.
- Conjunctivită.
- Niveluri scăzute de celule roșii din sânge (anemie).
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de pacienți):
- Reacții de hipersensibilitate.
- Tensiunea arterială scăzută.
- Dureri în piept.
- Reacții cutanate (roșeață și umflături) la locul perfuziei, erupții cutanate, mâncărime.
- Tensiune arterială crescută, dificultăți de respirație, amețeli, anxietate, tulburări de somn, tulburări ale gustului, tremurături, furnicături sau amorțeli ale mâinilor sau picioarelor, diaree, constipație, dureri abdominale, gură uscată.
- Niveluri scăzute de globule albe din sânge și trombocite în sânge.
- Niveluri scăzute de magneziu și potasiu în sânge. Medicul le va monitoriza și va lua măsurile necesare.
- Creștere în greutate.
- Transpiratie crescuta.
- Somnolenţă.
- Vedere încețoșată, leziuni oculare, sensibilitate la lumină
- Frisoane bruste cu leșin, slăbiciune sau colaps.
- Dificultăți de respirație cu respirație șuierătoare sau tuse.
- Urticaria.
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți):
- Bătăi lente ale inimii.
- Confuzie.
- Rareori, poate apărea o fractură neobișnuită a femurului, în special la pacienții care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. fractura femurului.
- Boala pulmonară interstițială (inflamația țesutului pulmonar).
- Simptome asemănătoare gripei care includ artrita și umflarea articulațiilor.
- Roșeață dureroasă și / sau umflarea ochilor.
Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți):
- Leșin din cauza tensiunii arteriale scăzute.
- Durere severă la nivelul oaselor, articulațiilor și / sau mușchilor, dezactivând ocazional.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta știu cum să păstrați corect Zometa (vezi pct. 6).
Ce conține Zometa
- Substanța activă din Zometa este acidul zoledronic.Un flacon conține 4 mg de acid zoledronic, corespunzător la 4,264 mg de acid zoledronic monohidrat.
- Celelalte componente sunt: manitol, citrat de sodiu.
Cum arată Zometa și conținutul ambalajului
Zometa este furnizat sub formă de pulbere într-un flacon. Un flacon conține 4 mg acid zoledronic.
Fiecare ambalaj conține flaconul de pulbere cu o fiolă de 5 ml cu apă pentru preparate injectabile, pentru a fi utilizată pentru dizolvarea pulberii.
Zometa este livrat în ambalaje unice care conțin 1 sau 40 fiole și respectiv 1 sau 4 fiole și sub formă de ambalaje multiple care conțin 10 (10x 1 + 1) fiole și fiole.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
INFORMAȚII PENTRU PERSONALUL DE SĂNĂTATE
Cum să preparați și să administrați Zometa
- Pentru a prepara o soluție perfuzabilă care conține 4 mg acid zoledronic, adăugați, în condiții sterile, 5 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând flaconul special inclus în ambalajul produsului, la flaconul care conține pulberea Zometa. dizolva pulberea.
- Se diluează în continuare soluția reconstituită de Zometa (5 ml) cu 100 ml soluție perfuzabilă fără calciu sau altă soluție divalentă fără cationi. Dacă este necesară o doză redusă de Zometa, mai întâi retrageți volumul adecvat de soluție reconstituită (4 mg / 5 ml) așa cum este indicat mai jos și apoi diluați-l în continuare în 100 ml de soluție perfuzabilă. Pentru a evita potențialele incompatibilități, soluția perfuzabilă utilizată pentru diluare trebuie să fie 0,9% g / v soluție salină sau 5% g / v soluție de glucoză.
Soluția reconstituită de Zometa nu trebuie amestecată cu soluții care conțin calciu sau alți cationi divalenți, cum ar fi soluția lactată Ringer.
Instrucțiuni pentru prepararea Zometa în doze reduse:
Extrageți volumul adecvat al soluției reconstituite (4 mg / 5 ml), după cum urmează:
- 4,4 ml pentru doza de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru doza de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru doza de 3,0 mg
- Doar pentru o singură utilizare.
Orice soluție neutilizată rămasă trebuie aruncată. Doar soluția limpede, fără particule vizibile și incoloră, trebuie utilizată. Tehnicile aseptice trebuie urmate în timpul preparării perfuziei.
- Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă reconstituită și diluată trebuie utilizată imediat după prima deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 ° C - 8 ° C. Soluția refrigerată trebuie returnată la temperatura camerei înainte de administrare.
- Soluția care conține acid zoledronic trebuie administrată sub formă de perfuzie simplă cu o durată de 15 minute într-o linie de perfuzie separată. Starea de hidratare a pacienților trebuie evaluată înainte și după administrarea Zometa pentru a se asigura că sunt hidrați în mod adecvat.
- Studiile efectuate pe diferite linii de perfuzie constând din clorură de polivinil, polietilenă și polipropilenă nu au demonstrat incompatibilitate cu Zometa.
- Deoarece nu există date privind compatibilitatea Zometa cu alte substanțe administrate intravenos, Zometa nu trebuie amestecat cu alte medicamente și / sau substanțe și trebuie administrat întotdeauna printr-o linie de perfuzie separată.
Cum se păstrează Zometa
- Nu lăsați Zometa la îndemâna și vederea copiilor.
- Nu utilizați Zometa după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
- Flaconul închis nu necesită condiții speciale de păstrare.
- Soluția perfuzabilă Zometa diluată trebuie utilizată imediat pentru a evita contaminarea microbiologică.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ZOMETA 4 mg pulbere și solvent pentru soluție pentru perfuzie
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un flacon conține 4 mg acid zoledronic, corespunzător la 4,264 mg acid zoledronic monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă
Pulbere albă până la aproape albă și limpede, solvent incolor.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
• Prevenirea evenimentelor legate de schelet (fracturi patologice, strivire vertebrală, radioterapie sau chirurgie osoasă, hipercalcemie neoplazică) la pacienții adulți cu tumori maligne avansate care afectează osul.
• Tratamentul pacienților adulți cu hipercalcemie neoplazică (TIH).
04.2 Doze și mod de administrare
Zometa trebuie prescris și administrat pacienților numai de către profesioniștii din domeniul sănătății cu experiență în administrarea de bifosfonați intravenoși. Pacienții tratați cu Zometa trebuie să primească prospectul și fișa de reamintire a pacientului.
Dozare
Prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu tumori maligne avansate care afectează osul
Adulți și persoane în vârstă
Doza recomandată pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu afecțiuni maligne avansate care afectează osul este de 4 mg acid zoledronic la fiecare 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienților li se va administra un supliment de 500 mg / zi de calciu pe cale orală și 400 UI / zi de vitamina D.
Decizia de a trata pacienții cu metastaze osoase pentru prevenirea evenimentelor scheletice conexe trebuie să ia în considerare faptul că efectul tratamentului se manifestă în 2-3 luni.
Tratamentul TIH
Adulți și persoane în vârstă
Doza recomandată în hipercalcemie (calciu corectat cu albumina ≥ 12,0 mg / dL sau 3,0 mmol / L) este o doză unică de acid zoledronic de 4 mg.
Pacienți cu insuficiență renală
TIH:
La pacienții cu TIH care au și insuficiență renală severă, tratamentul cu Zometa trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului. În studiile clinice, pacienții cu creatinină serică> 400 μmol / L sau> 4,5 mg / dL au fost excluși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu TIH cu valori ale creatininei serice
Prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu tumori maligne avansate:
Creatinina serică și clearance-ul creatininei (CLcr) trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu Zometa la pacienții cu mielom multiplu sau metastaze osoase din tumori solide. CLcr se calculează din creatinina serică utilizând formula Cockcroft-Gault. Zometa nu este recomandat pacienților care prezintă insuficiență renală severă înainte de inițierea terapiei, definit pentru această populație ca CLcr 265 μmol / l sau> 3,0 mg / dl.
La pacienții cu metastaze osoase cu insuficiență renală ușoară până la moderată, definită pentru această populație ca CLcr 30-60 ml / min, se recomandă următoarea doză de Zometa (vezi și pct. 4.4):
* Dozele au fost calculate presupunând o ASC țintă de 0,66 (mg • oră / L) (CLcr = 75 ml / min). Odată cu administrarea dozei reduse la pacienții cu insuficiență renală, se așteaptă să se obțină o valoare ASC egală cu cea observată la pacienții cu clearance al creatininei de 75 ml / min.
După inițierea terapiei, creatinina serică trebuie determinată înainte de fiecare administrare de Zometa și, în cazul înrăutățirii funcției renale, tratamentul trebuie întrerupt.
- Pentru pacienții cu valori inițiale normale ale creatininei serice (
• Pentru pacienții cu valori anormale inițiale ale creatininei serice (> 1,4 mg / dL sau> 124 μmol / L), o creștere de 1,0 mg / dL sau 88 μmol / L.
În studiile clinice, tratamentul cu Zometa a fost reluat numai atunci când creatinina a revenit la 10% din valoarea inițială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Zometa trebuie reluat la aceeași concentrație ca cea utilizată înainte de întreruperea tratamentului.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea acidului zoledronic la copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind o posologie.
Mod de administrare
Utilizare intravenoasă.
Zometa 4 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și ulterior diluat la 100 ml (vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică în cel puțin 15 minute.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, se recomandă o reducere a dozei de Zometa (vezi pct. „Doze” de mai sus și pct. 4.4).
Instrucțiuni pentru prepararea Zometa în doze reduse
Extrageți după cum este necesar un volum adecvat de soluție reconstituită (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml pentru doza de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru doza de 3,3 mg
• 3,8 ml pentru doza de 3,0 mg
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea retrasă de soluție reconstituită trebuie diluată în 100 ml de soluție salină sterilă 0,9% g / v sau 5% g / v soluție de glucoză. Doza trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă unică, cu o durată de cel puțin 15 minute.
Soluția reconstituită de Zometa nu trebuie amestecată cu soluții perfuzabile care conțin calciu sau alți cationi divalenți, cum ar fi soluția lactată Ringer, și trebuie administrată ca o singură soluție intravenoasă într-o linie de perfuzie separată.
Pacienții trebuie menținuți bine hidratați înainte și după administrarea Zometa.
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă, la alți bifosfonați sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Alăptarea (vezi secțiunea 4.6)
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
General
Înainte de administrarea Zometa, pacienții trebuie evaluați cu atenție pentru a se asigura că sunt hidrați în mod adecvat.
Hidratarea excesivă trebuie evitată la pacienții cu risc de insuficiență cardiacă.
În timpul tratamentului cu Zometa, parametrii metabolici normali legați de hipercalcemie, cum ar fi concentrația plasmatică de calciu, fosfat și magneziu, trebuie monitorizați îndeaproape. Dacă apar hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagnezemie, poate fi necesară terapie suplimentară pe termen scurt. Pacienții cu hipercalcemie netratată au, în general, un anumit grad de insuficiență renală, de aceea ar trebui luată în considerare o monitorizare atentă a funcției renale.
Zometa conține aceeași substanță activă ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienții tratați cu Zometa nu trebuie tratați concomitent cu Aclasta sau orice alt bifosfonat, deoarece efectul combinat al acestor agenți este necunoscut.
Insuficiență renală
Pacienții cu TIH și care prezintă semne de agravare a funcției renale trebuie evaluați în mod corespunzător, luând în considerare dacă beneficiile potențiale ale tratamentului cu Zometa depășesc orice riscuri.
Decizia de a trata pacienții cu metastaze osoase pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet trebuie să ia în considerare faptul că efectul tratamentului începe să se manifeste după 2-3 luni.
Tratamentul cu Zometa a fost asociat cu raportări de tulburări ale funcției renale. Factorii care pot crește riscul de agravare a funcției renale includ deshidratarea, insuficiența renală preexistentă, cursuri multiple de Zometa și alți bifosfonați, precum și utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Deși riscul este redus cu administrarea de 4 mg acid zoledronic peste Cu toate acestea, în 15 minute poate apărea agravarea funcției renale. Agravarea funcției renale, progresia către insuficiență renală și dializă au fost raportate la pacienți după prima doză sau după o doză unică de 4 mg de acid zoledronic. O creștere a creatininei serice poate fi observată și la unii pacienți când Zometa se administrează pe termen lung și la doza recomandată pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet, deși astfel de cazuri sunt mai puțin frecvente.
Nivelul creatininei serice al pacientului trebuie evaluat înainte de administrarea fiecărei doze de Zometa. Se recomandă ca tratamentul cu acid zoledroniu să fie inițiat la doze reduse la pacienții cu metastaze osoase cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții care prezintă semne de insuficiență renală în timpul tratamentului, tratamentul cu Zometa trebuie întrerupt. Zometa trebuie resetat numai atunci când valoarea creatininei serice revine la 10% din valoarea inițială. Tratamentul cu Zometa trebuie reluat la aceeași concentrație ca cea utilizată înainte de întreruperea tratamentului.
Având în vedere impactul potențial al acidului zoledronic asupra funcției renale, lipsa datelor clinice de siguranță la pacienții cu insuficiență renală severă (definită în studiile clinice ca creatinină serică ≥ 400 μmol / l sau ≥ 4,5 mg / dl pentru pacienții cu TIH și ≥ 265 μmol / L sau ≥ 3,0 mg / dL pentru pacienții cu cancer și metastaze osoase) la momentul inițial și date farmacocinetice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică
Deoarece datele clinice disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă sunt limitate, nu este posibil să se facă recomandări specifice la această populație de pacienți.
Osteonecroza mandibulei / maxilarului
Osteonecroza maxilarului a fost raportată ca un eveniment neobișnuit în studiile clinice și în perioada de după punerea pe piață la pacienții cărora li s-a administrat Zometa.
Inițierea tratamentului sau un nou curs de tratament trebuie amânat la pacienții cu leziuni deschise ale țesuturilor moi nevindecate ale cavității bucale, cu excepția situațiilor de urgență medicală.Înainte de inițierea tratamentului cu bifosfonați la pacienții cu factori de risc concomitenti, se recomandă o examinare dentară cu proceduri dentare preventive adecvate și o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Următorii factori de risc trebuie luați în considerare la evaluarea riscului individual de apariție a osteonecrozei maxilarului:
• potența de bifosfonat (cel mai mare risc pentru produsele cu o potență mai mare), calea de administrare (cel mai mare risc pentru administrarea parenterală) și doza cumulativă de bifosfonat.
• cancer, comorbidități (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecție), fumat.
• terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul gâtului și capului, corticosteroizi.
• antecedente de boli dentare, igienă orală deficitară, boală parodontală, proceduri dentare invazive (de exemplu, extracții dentare) și proteze dentare necorespunzătoare.
Toți pacienții trebuie încurajați să mențină o igienă orală bună, să facă controale dentare de rutină și să raporteze imediat orice simptome orale, cum ar fi mobilitatea dinților, durerea, umflarea sau nevindecarea rănilor sau descărcarea de gestiune în timpul tratamentului cu Zometa. În cursul tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o analiză atentă și evitate în imediata apropiere a administrării acidului zoledronic. La pacienții care au dezvoltat osteonecroză a maxilarului în timpul terapiei cu bifosfonați, chirurgia dentară poate agrava starea. care necesită intervenție chirurgicală dentară, nu există date disponibile care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonați reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Programul de management pentru pacienții care dezvoltă osteonecroză a maxilarului ar trebui stabilit în strânsă colaborare între medicul curant și un dentist sau chirurg oral competent în osteonecroză a maxilarului. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic până când starea se rezolvă și factorii de risc concomitenti sunt atenuați acolo unde este posibil.
Dureri musculo-scheletice
În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate dureri osoase, articulare și / sau musculare severe și, uneori, invalidante la pacienții tratați cu Zometa. Cu toate acestea, aceste rapoarte au fost rare. Majoritatea pacienților au prezentat „ameliorarea simptomelor după oprirea” tratamentului. Un subgrup a prezentat recidivă a simptomelor la tratamentul ulterior cu Zometa sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi atipice ale femurului
Au fost raportate fracturi atipice subtrocanteriene și ale femurului, în special la pacienții tratați cu bifosfonați pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde în femur, chiar sub trohanterul mai mic până deasupra liniei supracondiliene. apar spontan sau după un traumatism minim și unii pacienți prezintă dureri de coapsă sau inghină, adesea asociate cu dovezi imagistice de fracturi de stres, săptămâni sau luni înainte de apariția unei fracturi de șold. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare, la pacienții tratați cu bifosfonat care au suferit o fractură a arborelui femural, femurul contralateral ar trebui examinat. De asemenea, a fost raportată vindecarea limitată a acestor fracturi. La pacienții cu suspiciune de fractură femurală atipică, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonați până la evaluarea pacientului pe baza riscului beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonați, pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice durere la nivelul coapsei, șoldului sau inghinei și orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură incompletă a femurului.
Hipocalcemie
Au fost raportate cazuri de hipocalcemie la pacienții tratați cu Zometa. Au fost raportate aritmii cardiace și evenimente adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie și tetanie) secundare cazurilor de hipocalcemie severă. Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care necesită spitalizare. În unele circumstanțe, hipocalcemia poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.8). Se recomandă o precauție deosebită atunci când Zometa este administrat împreună cu medicamente cunoscute ca cauzând hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la hipocalcemie severă (vezi pct. 4.5). trebuie măsurată și tratată hipocalcemia înainte de inițierea tratamentului cu Zometa. Pacienții ar trebui să primească „suplimente adecvate de calciu și vitamina D.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
În studiile clinice, Zometa a fost administrat concomitent cu medicamente anticanceroase utilizate frecvent, diuretice, antibiotice și analgezice, fără interacțiuni semnificative clinic observate. In vitro S-a demonstrat că acidul zoledronic nu se leagă de proteinele plasmatice și nu inhibă enzimele citocromului P450 (vezi pct. 5.2), dar nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune clinică cu alte medicamente.
Se recomandă o precauție deosebită în cazul în care bifosfonații sunt administrați cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de buclă, deoarece aceste medicamente pot avea un efect aditiv, rezultând o scădere a calciului pe perioade mai lungi decât este necesar (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauție atunci când Zometa este administrat cu alte medicamente potențial nefrotoxice. De asemenea, acordați atenție eventualei apariții a hipomagnezemiei în timpul tratamentului.
La pacienții cu mielom multiplu, riscul de disfuncție renală poate fi crescut atunci când Zometa este utilizat în asociere cu talidomidă.
Se recomandă prudență atunci când Zometa se administrează cu medicamente anti-angiogene, deoarece s-a observat o incidență crescută a cazurilor de ONJ la pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile de reproducere cu acid zoledronic la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Zometa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. potențialul fertilă trebuie sfătuit pentru a evita să rămâneți gravidă.
Sarcina
Nu se știe dacă acidul zoledronic este excretat în laptele uman.Zometa este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Acidul zoledronic a fost studiat la șobolani pentru potențialele efecte adverse asupra fertilității părinților și generației F1. A arătat efecte farmacologice foarte evidente considerate legate de inhibarea compusului asupra metabolismului scheletic al calciului, rezultând hipocalcemie în peripart, un efect al clasa bifosfonaților, distocia și închiderea timpurie a studiului. Din acest motiv, aceste rezultate au împiedicat determinarea definitivă a efectelor acidului zoledronic asupra fertilității umane.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Reacțiile adverse, cum ar fi amețeli și somnolență, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, trebuie condusă prudență la conducerea vehiculelor și la utilizarea utilajelor în timpul tratamentului cu Zometa.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
În termen de trei zile de la administrarea Zometa, a fost raportată frecvent o reacție de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate și artrită care au dus la umflarea articulațiilor; aceste simptome s-au rezolvat în general în câteva zile (vezi descrierea evenimentelor adverse selectate).
Următoarele au fost identificate ca riscuri importante cu utilizarea Zometa în indicațiile aprobate:
insuficiență renală, osteonecroză a maxilarului, reacție de fază acută, hipocalcemie, fibrilație atrială, anafilaxie și boală pulmonară interstițială. Frecvențele pentru fiecare dintre aceste riscuri identificate sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost derivate din studii clinice și rapoarte post-introducere pe piață după administrarea cronică a 4 mg de acid zoledronic:
tabelul 1
Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței descrescătoare utilizând următoarea convenție: Foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100,
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Afectarea funcției renale
Zometa a fost asociat cu rapoarte de disfuncție renală. Într-o analiză a datelor de siguranță combinate din studiile pivot ale Zometa în prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu tumori maligne avansate care implică oase, frecvența evenimentelor adverse de insuficiență renală suspectate a fi legată de utilizarea Zometa (reacții adverse) a fost următoarele: mielom multiplu (3,2%), cancer de prostată (3,1%), cancer de sân (4,3%), cancer pulmonar și alte tumori solide (3, 2%). Factorii care pot crește posibilitatea agravării funcției renale includ deshidratarea, insuficiența renală preexistentă, cursuri multiple de Zometa sau alți bifosfonați, precum și utilizarea concomitentă de medicamente nefrotoxice sau un timp de perfuzie mai scurt decât este recomandat în general. insuficiență renală și dializă au fost raportate la pacienți după doza inițială sau o doză unică de 4 mg de acid zoledronic (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza mandibulei / maxilarului
Au fost raportate cazuri de osteonecroză a maxilarului, în special la pacienții cu cancer tratați cu medicamente care inhibă resorbția osoasă, cum ar fi Zometa (vezi pct. 4.4). Mulți dintre acești pacienți primeau, de asemenea, chimioterapie și corticosteroizi și aveau dovezi ale infecției localizate, inclusiv osteomielită. Majoritatea rapoartelor se referă la pacienții cu cancer supuși extracțiilor dentare sau alte intervenții chirurgicale dentare.
Fibrilatie atriala
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, evaluând eficacitatea și siguranța acidului zoledronic 5 mg o dată pe an versus placebo în tratamentul osteoporozei postmenopauzale (OPM), incidența generală a fibrilației atriale a fost de 2,5% (96 din 3.862) și 1,9% (75 din 3.852) la pacienții cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg și, respectiv, placebo. Dezechilibrul observat în acest studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele cu Zometa (acid zoledronic) 4 mg la fiecare 3-4 săptămâni la pacienții cu cancer. Mecanismul care stă la baza incidenței crescute a fibrilației atriale în acest studiu unic este necunoscut .
Reacție în fază acută
Această reacție adversă medicamentoasă include o varietate de simptome, inclusiv febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităților, greață, vărsături, diaree, artralgie și artrită, rezultând umflături articulare. Timpul până la debut este ≤ 3 zile după perfuzia cu Zometa și reacția este denumită și „simptome asemănătoare gripei” sau „post-doză”.
Fracturi de femur atipice
Următoarele reacții au fost raportate în timpul experienței după punerea pe piață (frecvență rară):
Fracturi subtrocanteriene și diafizare atipice ale femurului (reacție adversă de clasă bifosfonat).
Reacții adverse (ADR) legate de hipocalcemie
Hipocalcemia este un risc important identificat cu Zometa în indicațiile aprobate. Pe baza revizuirii cazurilor atât din studiile clinice, cât și din utilizarea după punerea pe piață, există suficiente dovezi care să susțină o asociere între terapia Zometa, evenimentele raportate de hipocalcemie și dezvoltarea secundară a Există, de asemenea, dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie și evenimente neurologice secundare raportate în aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie și tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj
Experiența clinică cu supradozajul acut de Zometa este limitată. A fost raportată administrarea eronată de doze de până la 48 mg de acid zoledronic. Pacienții care au fost tratați cu doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie monitorizați. au fost observate insuficiență (inclusiv insuficiență renală) și anomalii ale electroliților serici (inclusiv calciu, fosfor și magneziu) .În caz de hipocalcemie, perfuziile cu gluconat de calciu trebuie administrate conform indicațiilor clinice.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, bifosfonați, codul ATC: M05BA08.
Acidul zoledronic aparține clasei de bifosfonați și acționează în primul rând la nivel osos.Este un inhibitor al absorbției osoase osteoclastice.
Acțiunea selectivă a bifosfonaților asupra țesutului osos se datorează afinității lor ridicate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular exact care determină inhibarea activității osteoclastice nu este încă cunoscut. Studiile pe termen lung efectuate la animale au arătat că acidul zoledronic inhibă resorbția osoasă fără a afecta negativ care afectează formarea oaselor, mineralizarea sau proprietățile mecanice.
Pe lângă faptul că este un inhibitor puternic al resorbției osoase, acidul zoledronic posedă și mai multe proprietăți anticancerigene care ar putea contribui la eficacitatea sa generală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăți au fost demonstrate în studii preclinice:
• Trăi: inhibarea resorbției osoase osteoclastice care, prin modificarea micromediului măduvei osoase, îl face mai puțin potrivit pentru creșterea celulelor tumorale; activitate antiangiogenică și calmantă a durerii.
• In vitro: inhibarea proliferării osteoblastelor, activitate citostatică directă și proapoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente anticanceroase, activitate de inhibare a aderenței și invaziei.
Rezultatele studiilor clinice privind prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu tumori maligne avansate care afectează osul
În primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, acidul zoledronic 4 mg a fost comparat cu placebo pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet (SRE) la pacienții cu cancer de prostată cu metastaze osoase. Acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienți cu cel puțin un eveniment legat de schelet (SRE), a întârziat timpul mediu până la primul SRE cu> 5 luni și a redus incidența anuală a evenimentelor cu> 5 luni. morbiditate. Analiza evenimentelor multiple a arătat o reducere cu 36% a riscului de a dezvolta SRE în grupul cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu acid zoledronic de 4 mg au raportat o creștere a durerii mai mică decât pacienții tratați cu placebo, iar diferența a atins semnificația în lunile 3, 9, 21 și 24. Mai puțini pacienți tratați cu acid zoledronic de 4 mg au raportat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puțin pronunțate la pacienții cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.
Într-un al doilea studiu, care a inclus tumori solide, altele decât cancerul de sân sau cancerul de prostată, acidul zoledronic de 4 mg a redus semnificativ proporția pacienților cu SRE, a întârziat semnificativ timpul mediu până la primul SRE cu> 2 luni și a redus raportul morbidității scheletice. Analiza evenimentelor multiple a arătat o reducere cu 30,7% a riscului de a dezvolta SRE în grupul cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu placebo. Rezultatele eficacității sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 2: Rezultatele eficacității (pacienții cu cancer de prostată tratați cu terapie hormonală)
* Include fracturi vertebrale și non-vertebrale
** Include toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul pentru fiecare eveniment în timpul studiului
NR Nu a fost realizat
NA Nu se aplică
Tabelul 3: Rezultate de eficacitate (tumori solide, altele decât cancerul de sân sau de prostată)
* Include fracturi vertebrale și non-vertebrale
** Include toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul pentru fiecare eveniment în timpul studiului
NR Nu a fost realizat
NA Nu se aplică
Într-un al treilea studiu randomizat, dublu-orb de fază III, acidul zoledronic 4 mg și pamidronatul 90 mg administrat la fiecare 3 până la 4 săptămâni au fost comparate la pacienții cu mielom multiplu sau cancer mamar cu cel puțin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că tratamentul cu acid zoledronic de 4 mg a produs o eficacitate comparabilă cu cea obținută cu pamidronat de 90 mg pentru prevenirea SRE. Analiza evenimentelor multiple a arătat o reducere semnificativă cu 16% a riscului de a dezvolta SRE la pacienții tratați cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu cei tratați cu pamidronat. Rezultatele eficacității sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultate de eficacitate (cancer de sân și pacienți cu mielom multiplu)
* Include fracturi vertebrale și non-vertebrale
** Include toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul pentru fiecare eveniment în timpul studiului
NR Nu a fost realizat
NA Nu se aplică
Acidul zoledronic 4 mg a fost, de asemenea, studiat la 228 pacienți cu metastaze osoase documentate din cancerul de sân într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, pentru a evalua efectul acidului zoledronic de 4 mg asupra raportului morbidității scheletice (SRE), calculat ca numărul total de evenimente legate de schelet (SRE) (excluzând hipercalcemia și corectate pentru fracturi anterioare), împărțit la timpul de risc total. Pacienții au luat 4 mg acid zoledronic sau placebo la fiecare patru săptămâni timp de un an. Pacienții au fost distribuiți uniform între grupurile de tratament cu acid zoledronic și placebo.
Raportul SRE (evenimente / persoană an) a fost 0,628 pentru acidul zoledronic și 1,096 pentru placebo. Proporția pacienților cu cel puțin un SRE (cu excepția hipercalcemiei) a fost de 29,8% în grupul de tratament cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul placebo ( p = 0,003). În grupul de tratament cu acid zoledronic, timpul mediu până la debutul primului SRE nu a fost atins pe durata studiului și a fost prelungit semnificativ comparativ cu placebo (p = 0,007) Analiza evenimentelor multiple (raport risc = 0,59, p = 0,019) a arătat o reducere de 41% a riscului de a dezvolta SRE în grupul cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu placebo.
În grupul de tratament cu acid zoledronic, a existat o îmbunătățire statistic semnificativă a scorului durerii (evaluată prin chestionarul Brief Pain Inventory (BPI)) începând cu săptămâna 4 și pentru toate evaluările ulterioare efectuate în timpul studiului comparativ cu placebo. Pentru acidul zoledronic, scorul durerii a fost în mod constant sub valoarea inițială, iar reducerea durerii a fost asociată cu o tendință de scădere a scorului terapiei durerii.
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul TIH
Studiile clinice asupra hipercalcemiei neoplazice (TIH) au arătat că efectul acidului zoledronic se caracterizează printr-o scădere a excreției de calciu și urinar de calciu. În studiile de identificare a dozei de fază I la pacienții cu hipercalcemie neoplazică ușoară până la moderată (TIH), dozele eficiente testate au fost aproximativ în intervalul 1,2-2,5 mg.
Pentru a verifica efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronatul la o doză de 90 mg, rezultatele a două studii clinice „pivot” multicentrice la pacienții cu TIH au fost reunite pentru o „analiză predefinită. Acidul„ zoledronic la 8 mg , a demonstrat o normalizare mai rapidă a concentrației serice de calciu în ziua 4 și, la 4 mg și 8 mg, în ziua 7. Au fost observate următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Procentul pacienților care au prezentat un răspuns complet (pe zi) în studiile combinate în TIH
Timpul mediu până la normalizarea calciului a fost de 4 zile. Timpul mediu până la recidivă (noua creștere a calciei serice corectate cu albumina ≥ 2,9 mmol / l) a variat între 30 și 40 de zile la pacienții tratați cu acid zoledronic comparativ cu 17 zile la pacienții tratați cu pamidronat de 90 mg (p: 0,001 pentru doza de 4 mg și 0,007 pentru doza de 8 mg). Nu există diferențe semnificative statistic între cele două doze diferite de acid zoledronic.
În studiile clinice, 69 de pacienți care au recidivat sau au fost refractari la tratamentul inițial (doze de 4 mg, 8 mg acid zoledronic sau 90 mg pamidronat) au fost tratați în continuare cu 8 mg acid zoledronic. Răspunsul la tratament la acești pacienți a fost de aproximativ 52%. Deoarece acești pacienți au fost tratați ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită compararea cu doza de 4 mg.
În studiile clinice la pacienți cu hipercalcemie neoplazică (TIH), profilul general de siguranță între toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 mg și 8 mg și pamidronat 90 mg) a fost similar ca tip și severitate.
Populația pediatrică
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenezei imperfecte severe, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani
Efectele perfuziei intravenoase de acid zoledronic în tratamentul pacienților pediatrici (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani) cu osteogeneză imperfectă severă (tipurile I, III și IV) au fost comparate cu perfuzia intravenoasă de pamidronat, într-un studiu internațional., Multicentric, randomizat , deschis cu 74 și 76 de pacienți în fiecare grup de tratament, respectiv. Perioada de tratament a studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de screening de 4-9 săptămâni, timp în care s-au administrat suplimente de vitamina D și calciu timp de cel puțin 2 săptămâni. În programul clinic, pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani au primit 0,025 mg / kg acid zoledronic (până la o doză maximă unică de 0,35 mg) la fiecare 3 luni și pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani au primit 0 0,05 mg / kg acid zoledronic (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la fiecare 3 luni. A fost efectuat un studiu de extensie pentru a evalua profilul de siguranță generală și renală pe termen lung al acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, timp de încă 12 luni, la copiii care au terminat un an.tratamentul cu acid zoledronic sau pamidronat în studiul principal .
Obiectivul principal al studiului a fost modificarea procentuală față de valoarea inițială a densității minerale osoase a coloanei lombare (DMO) după 12 luni de tratament. eficacitate inferioară a acidului zoledronic. În special, nu au existat dovezi clare de eficacitate asupra incidenței fracturilor sau a durerii. Evenimente adverse cu fracturi osoase lungi ale extremităților inferioare au fost raportate la aproximativ 24% (femur) și 14% (tibia) dintre pacienții cu osteogeneză imperfectă severă tratați cu acid zoledronic, față de 12% și 5% dintre pacienții tratați cu pamidronat, indiferent de de boală și relația de cauzalitate, dar incidența generală a fracturilor a fost comparabilă între pacienții tratați cu acid zoledronic și pamidronat: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Interpretarea riscului de fractură este îngreunată de faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienții cu osteogeneză imperfectă severă ca parte a procesului bolii.
Tipul reacțiilor adverse observate la această populație a fost similar cu cel observat anterior la adulții cu tumori maligne avansate care implică os (vezi pct. 4.8) .Reacțiile adverse, clasificate în ordinea frecvenței, sunt prezentate în tabelul 6. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de următoarele convenții: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100,
Tabelul 6: Reacții adverse observate la copii și adolescenți cu osteogeneză imperfectă severă 1
1 Evenimente adverse care au avut loc cu o frecvență
La copii și adolescenți cu osteogeneză imperfectă severă, acidul zoledronic, comparativ cu pamidronatul, pare a fi asociat cu riscuri mai pronunțate de reacție de fază acută, hipocalcemie și tahicardie inexplicabilă, dar această diferență este redusă după perfuziile ulterioare.
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu acid zoledronic în toate subseturile populației pediatrice pentru tratamentul hipercalcemiei neoplazice și prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții afectați. De la tumorile maligne avansate care implică os (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Studiile farmacocinetice efectuate după perfuzii intravenoase simple și repetate de 5 și 15 minute de 2, 4, 8 și 16 mg de acid zoledronic la 64 de pacienți cu metastaze osoase au arătat următoarele rezultate, indiferent de doză.
După inițierea perfuziei cu acid zoledronic, concentrațiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc rapid, ajungând la vârf la sfârșitul perioadei de perfuzie, urmate de o scădere rapidă la o concentrație
Acidul zoledronic, administrat intravenos, este eliminat conform unui proces care are loc în trei faze: dispariția rapidă a medicamentului din circulația sistemică, cu un curs bifazic, cu un timp de înjumătățire plasmatică de (t½α) 0,24 și (t½β) 1 , 87 de ore, urmată de o fază de eliminare lentă cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de (t½γ) 146 ore. Nu există acumularea de acid zoledronic în plasmă după doze multiple administrate la fiecare 28 de zile. Acidul zoledronic nu este metabolizat și este excretat nemodificat prin rinichi. După primele 24 de ore, 39 ± 16% din doza administrată este prezentă în urină, în timp ce restul este legat în principal de țesutul osos. încet în circulația sistemică și apoi eliminată prin rinichi. Clearance-ul corporal este de 5,04 ± 2,5 l / h, indiferent de doză și nu este influențat de sex, vârstă, rasă și greutatea corporală. Creșterea timpului de perfuzie 5 până la 15 minute a produs o Scăderea% a concentrației de acid zoledronic la sfârșitul perfuziei, dar nu a modificat zona de sub curbă (concentrația plasmatică în funcție de timp).
Ca și în cazul altor bifosfonați, variabilitatea între pacienți a parametrilor farmacocinetici pentru acidul zoledronic a fost ridicată.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru acidul zoledronic la pacienții cu hipercalcemie sau la pacienții cu insuficiență hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu prezintă biotransformare și o cantitate de fecale în studiile pe animale, susținând faptul că nu există un rol relevant pentru funcția hepatică în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, reprezentând clearance-ul renal 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, care a avut în medie 84 ± 29 ml / min (interval 22 - 143 ml / min) la 64 de pacienți cu cancer studiați. că pentru un pacient cu un clearance al creatininei de 20 ml / min (insuficiență renală severă) sau 50 ml / min (insuficiență renală moderată), clearance-ul corespunzător prevăzut pentru acidul zoledronic ar trebui să corespundă cu 37% sau respectiv 72% din cel al un pacient cu un clearance al creatininei de 84 ml / min. Sunt disponibile doar date farmacocinetice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Într-un studiu in vitro, acidul zoledronic a arătat o afinitate scăzută pentru componentele celulare ale sângelui uman, cu o rată medie a concentrației plasmatice de 0,59% într-un interval de 30 ng / ml până la 5000 ng / ml. Legarea proteinelor plasmatice este scăzută, cu fracție liberă variind de la 60% la 2 ng / ml până la 77% la 2000 ng / ml de acid zoledronic.
Categorii speciale de pacienți
Pacienți copii
Datele farmacocinetice limitate la copiii cu osteogeneză imperfectă severă sugerează că farmacocinetica acidului zoledronic la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani este similară cu cea la adulți atunci când se ia în considerare un nivel similar al dozei (mg / kg)., Greutatea corporală, sexul și clearance-ul creatininei nu par să influențeze expunerea sistemică a acidului zoledronic.
05.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate acuta
Doza maximă neletală pentru administrare intravenoasă unică a fost de 10 mg / kg greutate corporală la șoarece și 0,6 mg / kg la șobolan.
Toxicitate subcronică și cronică
Tolerabilitatea acidului zoledronic a fost bună după administrarea subcutanată la șobolan și administrarea intravenoasă la câine la doze de până la 0,02 mg / kg / zi timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată de 0,001 mg / kg / zi la șobolan și administrarea intravenoasă de 0,005 mg / kg la fiecare 2-3 zile la câini până la 52 de săptămâni a fost bine tolerat.
Cea mai frecventă constatare în studiile cu doze repetate este creșterea țesutului osos spongios în metafizele oaselor lungi la animale în curs de dezvoltare la aproximativ toate dozele, reflectând activitatea farmacologică a produsului asupra resorbției osoase.
Marjele de siguranță pentru efectele renale s-au dovedit a fi mici în studiile pe termen lung efectuate la animale la doze parenterale repetate, dar nivelurile cumulative fără evenimente adverse (NOAEL) per doză unică (1,6 mg / kg) și studii cu doze multiple până la o lună ( 0,06-0,6 mg / kg / zi) nu au prezentat consecințe renale la doze echivalente sau care depășesc doza terapeutică maximă la om. Administrarea repetată pe termen lung a grupelor de doză în doza terapeutică maximă utilizată la om pentru acidul zoledronic a produs efecte toxice în alte organe, inclusiv tractul gastro-intestinal, ficatul, splina și plămânii, precum și la locurile de injectare.
Studii de toxicitate asupra funcției de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit a fi teratogen la șobolan după administrarea subcutanată a dozelor ≥ 0,2 mg / kg. Toxicitatea maternă a fost observată la iepure, deși nu s-au observat efecte teratogene sau fetotoxice. La cea mai mică doză testată la șobolan (0, 01 mg / kg greutate corporală) s-a observat distocie.
Mutageneză și carcinogeneză
În testele de mutagenitate efectuate, acidul zoledronic nu a avut efecte mutagene sau potențial cancerigen.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Flacon cu pulbere: manitol
Citrat de sodiu
Flacon cu solvent: apă pentru preparate injectabile
06.2 Incompatibilitate
Pentru a evita potențialele incompatibilități, soluția reconstituită de Zometa trebuie diluată cu soluție salină 0,9% g / v sau soluție de glucoză 5% g / v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluții perfuzabile care conțin calciu sau alți cationi divalenți, cum ar fi soluția lactată Ringer, și trebuie administrat ca o soluție intravenoasă unică într-o linie de perfuzie separată.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire și diluare: Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă reconstituită și diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 C - 8 C. Soluția refrigerată trebuie adusă la temperatura mediului înainte de administrare.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare a soluției perfuzabile reconstituite, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacon cu pulbere: flacoane din sticlă incoloră de 6 ml, sticlă de tip hidrolitic tip I (Ph. Eur.).
Flacon cu solvent: flacon din sticlă incoloră de 5 ml.
Pachete unice conținând respectiv 1 sau 4 fiole și 1 sau 4 fiole de apă pentru preparate injectabile.
Pachete multiple care conțin 10 (10 pachete de 1 + 1) flacoane și fiole de apă pentru preparate injectabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Pulberea trebuie reconstituită în prealabil în 5 ml de apă pentru preparate injectabile utilizând flaconul special inclus în ambalajul produsului. Dizolvarea pulberii trebuie să fie completă înainte de a lua soluția pentru diluare ulterioară. Cantitatea necesară de soluție reconstituită trebuie diluată suplimentar în 100 ml soluție perfuzabilă fără calciu (soluție salină 0,9% g / v sau soluție de glucoză 5% g / v).
Informații suplimentare despre manipularea Zometa, inclusiv îndrumări privind pregătirea dozelor reduse, sunt furnizate în secțiunea 4.2.
Tehnicile aseptice trebuie urmate în timpul preparării perfuziei.
Doar soluția limpede, fără particule vizibile și incoloră, trebuie utilizată.
Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie sfătuiți să nu elimine Zometa neutilizat prin sistemul de deșeuri menajere.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Parcul de afaceri Frimley
Camberley GU16 7SR
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 20.03.2001
Data celei mai recente reînnoiri: 20.03.2006
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE iulie 2015
