Ingrediente active: Leflunomidă
Arava 10 mg comprimate filmate
Pachetele Arava sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Arava 10 mg comprimate filmate
- Arava 20 mg comprimate filmate
- Arava 100 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Arava? Pentru ce este?
Arava aparține unui grup de medicamente numite medicamente antireumatice. Conține substanța activă leflunomidă.
Arava este utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu artrită reumatoidă activă sau artrită psoriazică activă.
Simptomele artritei reumatoide includ inflamații articulare, umflături, dificultăți de mișcare și durere. Alte simptome care pot afecta întregul corp includ lipsa poftei de mâncare, febră, pierderea puterii și anemie (număr redus de celule roșii din sânge).
Simptomele artritei psoriazice active includ inflamația articulațiilor, umflarea, dificultăți de mișcare, durere și pete de piele roșie, solzoasă (leziuni ale pielii).
Contraindicații Când Arava nu trebuie utilizat
Nu luați Arava:
- dacă ați avut vreodată o reacție alergică la leflunomidă (în special o reacție cutanată severă, adesea însoțită de febră, dureri articulare, pete roșii de piele sau vezicule precum sindromul Stevens-Johnson) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- dacă aveți probleme cu ficatul,
- dacă aveți probleme renale severe sau moderate,
- dacă aveți un număr extrem de scăzut de proteine din sânge (hipoproteinemie),
- dacă suferiți de orice problemă care vă afectează sistemul imunitar (de exemplu SIDA),
- dacă aveți orice problemă a măduvei osoase sau dacă numărul de celule roșii sau albe din sânge este scăzut sau dacă numărul de trombocite din sânge este scăzut,
- dacă aveți o infecție severă,
- dacă sunteți gravidă, doriți să rămâneți gravidă sau alăptați.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Arava
Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua Arava
- dacă ați suferit vreodată de boli pulmonare interstițiale.
- dacă ați avut vreodată tuberculoză sau dacă ați fost în contact strâns cu cineva care are sau a avut tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă poate face teste pentru a vedea dacă aveți tuberculoză.
- dacă sunteți bărbat și intenționați să creați un copil. Deoarece nu poate fi exclus ca Arava p să treacă în material seminal, ar trebui utilizată o metodă fiabilă de contracepție în timpul tratamentului cu Arava. ,
Bărbații care doresc să creeze un copil trebuie să se adreseze medicului lor, care îi poate sfătui să înceteze să ia Arava și să ia anumite medicamente pentru a îndepărta rapid și suficient Arava din corp. După aceea, vor face un test de sânge pentru a se asigura că Arava a fost suficient eliminat din corp și va trebui în cele din urmă să aștepte cel puțin alte 3 luni înainte de a procrea.
Arava poate provoca rareori probleme cu sângele, ficatul, plămânii sau nervii din brațe sau picioare. Arava poate provoca, de asemenea, unele reacții alergice grave (inclusiv reacții medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice [DRESS]) sau poate crește incidența infecțiilor grave.Pentru mai multe informații, vă rugăm să citiți secțiunea 4 (Reacții adverse posibile).
Sindromul DRESS începe cu simptome asemănătoare gripei și o erupție pe față, apoi o erupție extinsă cu febră, niveluri crescute de enzime hepatice și un tip de celule albe din sânge (eozinofilie) în testele de sânge și ganglionii limfatici măriti.
Înainte de a începe să luați Arava și în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră vă va prescrie analize de sânge pentru a vă monitoriza celulele sanguine și ficatul la intervale regulate. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va verifica tensiunea arterială în mod regulat, deoarece Arava vă poate determina creșterea tensiunii arteriale.
Copii și adolescenți
Arava nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot schimba efectul Arava
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Aceasta include medicamentele cumpărate fără prescripție medicală.
Aceste informații sunt deosebit de importante dacă luați:
- alte medicamente pentru tratamentul artritei reumatoide, cum ar fi antimalarice (de exemplu, clorochină și hidroxiclorochină), săruri de aur administrate intramuscular sau oral, Dpenicilamină, azatioprină și alte medicamente imunosupresoare (de exemplu, metotrexat), deoarece aceste combinații nu sunt recomandate,
- warfarină și alte medicamente orale utilizate pentru subțierea sângelui, deoarece este necesară monitorizarea pentru a reduce riscul de reacții adverse ale acestui medicament
- teriflunomidă pentru scleroza multiplă
- repaglinidă, pioglitazonă, nateglinidă sau rosiglitazonă pentru diabet
- daunorubicină, doxorubicină, paclitaxel sau topotecan pentru cancer
- duloxetină pentru depresie, incontinență urinară sau boli de rinichi la diabetici
- alosetron pentru tratamentul diareei severe
- teofilină pentru astm
- tizanidină, pentru relaxarea mușchilor
- contraceptive orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel)
- cefaclor, benzilpenicilină (penicilină G), ciprofloxacină pentru infecții
- indometacin, ketoprofen pentru durere sau inflamație
- furosemid pentru boli de inimă (diuretic, pilulă pentru urinare)
- zidovudină pentru infecția cu HIV
- rosuvastatină, simvastatină, atorvastatină, pravastatină pentru hipercolesterolemie (colesterol ridicat)
- sulfasalazina pentru boala inflamatorie intestinala sau artrita reumatoida
- un medicament numit colestiramină (care este utilizat pentru scăderea colesterolului) sau cărbune activ, deoarece aceste medicamente pot reduce cantitatea de Arava absorbită de organism,
Dacă luați deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și / sau corticosteroizi, puteți continua să le luați după începerea tratamentului cu Arava.
Vaccinări
Dacă trebuie vaccinat, cereți sfatul medicului dumneavoastră. Anumite vaccinări nu trebuie administrate în timp ce luați Arava și pentru o anumită perioadă de timp după întreruperea tratamentului.
Arava cu alimente, băuturi și alcool
Arava poate fi luat cu sau fără alimente.
Se recomandă să nu beți alcool în timp ce luați Arava. Consumul de alcool în timp ce luați Arava ar putea crește probabilitatea de afectare a ficatului.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu luați Arava dacă sunteți gravidă sau credeți că sunteți gravidă. Dacă sunteți gravidă sau rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Arava, riscul de a avea un copil cu defecte congenitale severe este crescut. Femeile nu trebuie să ia Arava fără a utiliza măsuri contraceptive fiabile atunci când sunt în vârstă fertilă.
Dacă intenționați să rămâneți gravidă după oprirea tratamentului cu Arava, este important să vă informați medicul în prealabil, deoarece acesta trebuie să fie sigur că toate urmele de Arava au fost eliminate din corpul dumneavoastră înainte de a încerca să rămâneți gravidă. durează doi ani, care poate fi scurtat la câteva săptămâni prin administrarea anumitor medicamente care accelerează eliminarea Arava din corpul dumneavoastră.
În ambele cazuri, înainte de a rămâne gravidă, analizele de sânge trebuie să confirme că Arava a fost suficient eliminat din corpul dumneavoastră și după aceea trebuie să așteptați cel puțin încă o lună.
Pentru mai multe informații despre testele de laborator, contactați medicul dumneavoastră.
Dacă bănuiți că sunteți gravidă în timpul tratamentului cu Arava sau în cei doi ani de la întreruperea tratamentului, trebuie să informați imediat medicul dumneavoastră care va aranja efectuarea unui test de sarcină. Dacă acest lucru confirmă că sunteți gravidă, medicul dumneavoastră vă va recomanda tratament cu anumite medicamente pentru a elimina Arava rapid și suficient din corpul dumneavoastră, reducând astfel riscul pentru copilul dumneavoastră.
Nu luați Arava în timpul alăptării, deoarece leflunomida trece în laptele matern.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Arava vă poate face să vă simțiți instabil și această senzație vă poate afecta capacitatea de concentrare și reacție. În acest caz, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje.
Arava conține lactoză.
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Arava: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul.
Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul. Doza inițială de Arava este de obicei un comprimat de 100 mg o dată pe zi în primele trei zile. Ulterior, majoritatea pacienților au nevoie de:
- pentru artrita reumatoidă: o doză zilnică de 10 sau 20 mg Arava, în funcție de gravitatea bolii.
- pentru artrita psoriazică: o doză zilnică de 20 mg Arava.
Luați comprimatul întreg și cu multă apă.
Poate dura aproximativ 4 săptămâni sau mai mult înainte de a începe să simțiți o îmbunătățire a stării dumneavoastră. Unii pacienți pot prezenta îmbunătățiri suplimentare chiar și după 4-6 luni de tratament.
În general, Arava este luat pentru perioade lungi de timp.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Arava
Dacă utilizați mai mult Arava decât ar trebui
Dacă luați mai mult Arava decât trebuie, contactați medicul dumneavoastră sau încercați să primiți alte sfaturi medicale. Dacă este posibil, luați comprimatele sau ambalajul cu dvs. pentru a arăta medicului.
Dacă uitați să luați Arava
Dacă uitați să luați o doză, luați-o imediat ce vă amintiți, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Arava
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Nu mai luați Arava și contactați imediat medicul dumneavoastră:
- dacă v-ați simțit leșinat, ușor sau amețit sau ați avut dificultăți de respirație, deoarece aceste semne pot indica o reacție alergică severă,
- dacă ați avut ulcerații ale pielii sau gurii roșii, deoarece aceste semne pot indica reacții alergice severe uneori chiar letale (de exemplu, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, eritemul multiform, reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice [DRESS]), vezi paragraful 2.
Contactați imediat medicul dumneavoastră dacă aveți:
- paloare, oboseală sau vânătăi, deoarece acestea pot indica tulburări ale sângelui cauzate de un dezechilibru între diferitele tipuri de celule care alcătuiesc sângele,
- oboseală, dureri abdominale sau icter (îngălbenirea ochilor sau a pielii) deoarece aceste manifestări pot indica afecțiuni grave, cum ar fi insuficiența hepatică care poate fi fatală,
- orice simptome de infecție, cum ar fi febră, dureri în gât sau tuse, deoarece acest medicament poate crește incidența infecțiilor grave care pot pune viața în pericol,
- tuse sau probleme de respirație, deoarece acestea pot indica inflamația plămânului (boală pulmonară interstițială),
- furnicături neobișnuite, slăbiciune sau durere la nivelul mâinilor sau picioarelor, deoarece acestea pot indica probleme ale nervilor (neuropatie periferică).
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
- o ușoară scădere a numărului de celule albe din sânge (leucopenie),
- reacții alergice moderate,
- pierderea poftei de mâncare, scăderea greutății corporale (de obicei nesemnificativă),
- oboseală (astenie),
- dureri de cap, amețeli,
- senzații anormale ale pielii, cum ar fi furnicături (parestezie),
- creșterea moderată a tensiunii arteriale,
- diaree,
- greață, vărsături,
- inflamație a gurii sau ulcerații ale gurii,
- durere abdominală,
- o creștere a valorilor în unele teste ale funcției hepatice,
- creșterea căderii părului,
- eczeme, piele uscată, roșeață, mâncărime, tendonită (durere cauzată de inflamația învelișului care acoperă tendoanele de obicei la picioare sau mâini),
- o creștere a unor enzime din sânge (creatin fosfokinază),
- probleme nervoase la nivelul brațelor sau picioarelor (neuropatie periferică).
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
- o scădere a numărului de celule roșii din sânge (anemie) și o scădere a numărului de trombocite (trombocitopenie),
- o scădere a nivelului de potasiu din sânge,
- anxietate,
- tulburări de gust,
- urticarie (mâncărime înroșită),
- rupere de tendon,
- o creștere a nivelului de grăsime din sânge (colesterol și trigliceride),
- o scădere a nivelului de fosfat din sânge.
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane)
- o creștere a numărului de celule sanguine numite eozinofile (eozinofilie); o ușoară scădere a numărului de celule albe din sânge (leucopenie); o reducere a numărului de celule din sânge (pancitopenie),
- creșterea tensiunii arteriale,
- inflamație a plămânilor (boală pulmonară interstițială)
- o creștere a unor valori ale funcției hepatice care poate duce la afecțiuni clinice grave, cum ar fi hepatita și icterul,
- infecții severe numite sepsis care pot fi fatale,
- o creștere a unor enzime din sânge (lactat dehidrogenază).
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane)
- o scădere marcată a unor globule albe din sânge (agranulocitoză),
- reacții alergice severe și potențial severe,
- inflamația vaselor mici (vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrozantă),
- inflamația pancreasului (pancreatită),
- leziuni hepatice severe, cum ar fi insuficiență hepatică sau necroză, care pot fi fatale,
- reacții severe, uneori fatale (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem multiform).
Alte reacții adverse, cum ar fi insuficiența renală, scăderea nivelului de acid uric din sânge, infertilitatea masculină (care este reversibilă când tratamentul cu acest medicament este oprit), lupus cutanat (caracterizat prin erupție cutanată / eritem al zonelor pielii expuse la lumină), psoriazis (debut sau agravare ) și DRESS pot apărea cu o frecvență necunoscută.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V.
Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Blistere: A se păstra în ambalajul original.
Flacon: țineți recipientul bine închis
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Arava
- Substanța activă este leflunomida. Fiecare comprimat filmat conține 10 mg de leflunomidă.
- Celelalte componente sunt: amidon de porumb, povidonă (E1201), crospovidonă (E1202), silice coloidală anhidră, stearat de magneziu (E470b) și lactoză monohidrat în miezul tabletei, precum și talc (E553b), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171) și macrogol 8000 în acoperire.
Descrierea aspectului Arava și conținutul ambalajului
Comprimatele filmate Arava 10 mg sunt de culoare albă până aproape albă și rotundă. Amprenta pe o parte: ZBN.
Comprimatele sunt ambalate în blistere sau sticle.
Sunt disponibile pachete de 30 și 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ARAVA 10 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 10 mg de leflunomidă.
Excipienți cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat conține 78 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat rotund, alb până la aproape alb, cu ZBN gravat pe o față.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu:
• artrita reumatoidă activă, ca medicament antireumatic capabil să modifice evoluția bolii (DMARD - Disease-Modifying Antireheumatic Drug),
• artrita psoriazică activă.
Tratamentul recent sau concomitent cu DMARD hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu, metotrexat) poate duce la un risc crescut de reacții adverse grave; prin urmare, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscului / beneficiului înainte de a începe tratamentul cu leflunomidă.
În plus, trecerea de la leflunomidă la alte DMARD fără a urma procedura de spălare (vezi pct. 4.4) poate crește riscul de reacții adverse grave chiar și pentru o lungă perioadă de timp după acest schimb.
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de specialiști cu experiență în tratamentul artritei reumatoide și a artritei psoriazice.
Alanina aminotransferază (ALT) sau transaminaza piruvică glutamică serică (SGPT) și un test de sânge complet, inclusiv o formulă diferențiată de leucocite și numărul de trombocite, trebuie verificate simultan și cu aceeași frecvență:
• înainte de a începe terapia cu leflunomidă,
• la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de terapie, e
• după fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Dozare
• Artrita reumatoidă: terapia cu leflunomidă începe de obicei cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi timp de 3 zile. Evitarea dozei de încărcare poate reduce riscul de reacții adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de întreținere recomandată este de 10 până la 20 mg de leflunomidă o dată pe zi, în funcție de gravitatea (activitatea) bolii.
• Artită psoriazică: terapia cu leflunomidă începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi timp de 3 zile.
Doza de întreținere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).
În mod normal, efectul terapeutic apare după 4-6 săptămâni de tratament și poate crește în continuare în 4-6 luni.
Nu se anticipează ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Populația pediatrică
Arava nu este recomandat la pacienții cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea și siguranța în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele Arava trebuie luate întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbție a leflunomidei nu este afectat de aportul de alimente.
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă (în special antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem multiform) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Pacienți cu insuficiență hepatică.
• Pacienți cu imunodeficiență severă (de exemplu SIDA).
• Pacienți cu funcție semnificativ afectată a măduvei osoase sau cu anemie severă, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie, de altă etiologie decât artrita reumatoidă sau artrita psoriazică.
• Pacienți cu infecții severe (vezi pct. 4.4).
• Pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă, deoarece experiența clinică insuficientă este disponibilă în acest grup de pacienți.
• P.pacienții cu hipoproteinemie severă, de exemplu în sindromul nefrotic.
• Femeile gravide sau femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive fiabile în timpul tratamentului cu leflunomidă. După întreruperea tratamentului cu leflunomidă, sarcina este contraindicată până când concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ depășesc 0,02 mg / l (vezi pct. 4.6). Înainte de a începe tratamentul cu leflunomidă, se recomandă excluderea sarcinii.
• Femeile care alăptează (vezi secțiunea 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea concomitentă de DMARD, hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu, metotrexat).
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătățire lung, de obicei între 1 și 4 săptămâni. Pot apărea reacții adverse grave (de exemplu, hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacții alergice, vezi mai jos), chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt. Prin urmare, atunci când apar astfel de reacții toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesar să eliminați rapid A771726 din corp, trebuie urmată procedura de spălare. Această procedură poate fi repetată dacă este necesar clinic.
Pentru procedurile de spălare și alte acțiuni recomandate în cazul unei sarcini planificate sau neașteptate, vezi secțiunea 4.6.
Reacții hepatice
Au fost raportate cazuri rare de leziuni hepatice severe, inclusiv decese, în timpul tratamentului cu leflunomidă. Multe dintre aceste cazuri au apărut în primele 6 luni de tratament. Tratamente concomitente cu alte medicamente hepatotoxice au fost frecvent prezente. Se consideră esențial ca recomandările de control să fie respectate cu atenție.
Nivelurile de ALT (SGPT) trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă și la aceeași frecvență cu testul complet de sânge (la fiecare 2 săptămâni) în primele 6 luni de tratament și la fiecare 8 săptămâni după aceea.
Pentru creșteri ale ALT (SGPT) de 2 până la 3 ori limita superioară a normalului, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Arava de la 20 la 10 mg și trebuie efectuată o monitorizare săptămânală. Dacă creșterea ALT (SGPT) mai mare de 2 ori limita superioară a normalului persistă sau dacă creșterea este mai mare de 3 ori, leflunomida trebuie întreruptă și procedura de spălare trebuie inițiată. Se recomandă efectuarea monitorizării enzimelor hepatice după oprirea tratamentului cu leflunomidă până la normalizarea nivelului enzimelor hepatice.
Având în vedere posibilitatea accentuării efectelor hepatotoxice, se recomandă să se abțină de la aportul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este puternic legat de proteinele plasmatice și este eliminat prin metabolism hepatic și secreție biliară, nivelurile plasmatice de A771726 pot crește la pacienții cu hipoproteinemie. Arava este contraindicat la pacienții cu hipoproteinemie severă sau insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3).
Reacții hematologice
Împreună cu nivelurile de ALT, înainte de începerea tratamentului trebuie efectuat un test de sânge complet, care include formula leucocitară și trombocite, precum și la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament și la fiecare 8 săptămâni după aceea.
La pacienții cu anemie, leucopenie și / sau trombocitopenie preexistente, precum și la pacienții cu funcție afectată a măduvei osoase sau care prezintă un risc de suprimare a activității măduvei osoase, riscul modificărilor hematologice este crescut. de mai jos) pentru a reduce nivelurile plasmatice de A771726.
În caz de reacții sanguine severe, inclusiv pancitopenie, Arava și orice alt tratament mielosupresiv concomitent trebuie întrerupt și trebuie inițiată o procedură de spălare Arava.
Asocierea cu alte tratamente
Utilizarea leflunomidei cu antimalarice utilizate în boli reumatice (de exemplu, clorochină și hidroxiclorochină), aur administrat intramuscular sau oral, D-penicilamină, azatioprină și alți imunosupresori, inclusiv inhibitori de TNF-alfa, nu este încă studiat în mod adecvat în studiile randomizate (cu excepția riscul asociat terapiei combinate, în special pentru tratamentul pe termen lung, este necunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate provoca toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt DMARD (de exemplu metotrexat) nu este recomandat.
Trebuie folosită precauție atunci când leflunomida este administrată împreună cu alte medicamente, cum ar fi AINS metabolizate de CYP2C9, cum ar fi fenitoina, warfarina, fenprocumona și tolbutamida.
Trecerea la alte terapii
Deoarece leflunomida rămâne în organism pentru o lungă perioadă de timp, trecerea la un alt DMARD (de exemplu, metotrexat) fără a efectua procedura de spălare (a se vedea mai jos) poate crește riscul de dependență chiar și pentru o perioadă lungă de timp după substituție (adică cinetica interacțiunilor, toxicitatea organelor).
În mod similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu, metotrexat) poate duce la o creștere a efectelor nedorite; prin urmare, inițierea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în considerare cu atenție pentru aceste aspecte beneficii / riscuri și se recomandă o monitorizare foarte atentă în faza inițială după trecerea la un alt tratament.
Reacții cutanate
În cazul stomatitei ulcerative, administrarea de leflunomidă trebuie întreruptă.
Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică la pacienții care au luat leflunomidă. De îndată ce se observă reacții cutanate și / sau mucoase care cresc suspiciunea unor astfel de reacții severe, Arava și alte tratamente potențial asociate cu astfel de reacții trebuie întrerupte și trebuie inițiată imediat o procedură de spălare cu leflunomidă. Completă este esențială în astfel de cazuri. este contraindicat în astfel de cazuri (vezi pct. 4.3).
Au fost raportate psoriazis pustular și agravarea psoriazisului după utilizarea leflunomidei. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în funcție de boala pacientului și de istoricul medical.
Infecții
Se știe că medicamentele imunosupresoare - cum ar fi leflunomida - predispun pacienții la pericolul de infecții, inclusiv infecții oportuniste. În natură pot apărea infecții mai grave și din acest motiv pot necesita un tratament precoce și agresiv. În cazul unei infecții severe și necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă și implementarea unei proceduri de eliminare accelerată, așa cum este descris mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multiformă progresivă (LMP) la pacienții care au luat leflunomidă concomitent cu alte imunosupresoare.
Trebuie luat în considerare riscul de tuberculoză. Pentru acei pacienți cu alți factori de risc pentru tuberculoză, trebuie efectuat un test de tuberculină.
Reacții respiratorii
Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială în timpul tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.8). Riscul apariției acestui lucru este mai mare la pacienții cu antecedente de boli pulmonare interstițiale. Boala pulmonară interstițială este o boală care pune viața în pericol și poate apărea acut în timpul terapiei. Simptomele pulmonare, cum ar fi tusea și dispneea, pot fi un motiv pentru întreruperea tratamentului și pentru investigații suplimentare.
Neuropatie periferica
Au fost raportate cazuri de neuropatie periferică la pacienții cărora li sa administrat Arava. Majoritatea pacienților s-au îmbunătățit după „întreruperea tratamentului cu Arava. Cu toate acestea, a existat„ o variabilitate largă în cursul clinic, adică la unii pacienți neuropatia s-a rezolvat și unii pacienți au avut simptome persistente. Vârsta peste 60 de ani, medicamentele neurotoxice concomitente și diabetul pot crește riscul Dacă un pacient care primește Arava dezvoltă neuropatie periferică, luați în considerare întreruperea tratamentului cu Arava și efectuarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Tensiune arteriala
Tensiunea arterială trebuie verificată înainte de a începe terapia cu leflunomidă și periodic după aceea.
Procreație (recomandări pentru bărbați)
Pacienții bărbați trebuie informați cu privire la posibila toxicitate fetală mediată de bărbați. Contracepția fiabilă trebuie asigurată și în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Nu există date specifice privind riscul de toxicitate fetală mediată de bărbați. Cu toate acestea, nu au fost efectuate experimente pe animale pentru a evalua acest risc specific. Pentru a minimiza orice posibilitate de risc, pacientul care intenționează să genereze trebuie să înceteze să ia leflunomidă și, în același timp, să ia 8 g de colestiramină de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau 50 g de pulbere de cărbune activ de 4 ori pe zi timp de 11 zile .
Ulterior, în ambele cazuri, concentrația plasmatică a A771726 este măsurată pentru prima dată. Prin urmare, concentrația plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puțin 14 zile. Dacă ambele concentrații plasmatice sunt sub 0,02 mg / l și după o perioadă suplimentară de așteptare de cel puțin 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte scăzut.
Procedura de spălare
8 g de colestiramină trebuie administrate de 3 ori pe zi. Alternativ, 50 g de cărbune activ pudră trebuie administrat de 4 ori pe zi. Durata unei spălări complete este de obicei de 11 zile. Durata poate varia în funcție de variabilele clinice sau de laborator.
Lactoză
Arava conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
În cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de un tratament cu astfel de medicamente fără o perioadă de spălare (vezi și cursul de acțiune pentru asocierea cu alte tratamente, vezi pct. 4.4), poate crește frecvența efectelor nedorite, de aceea se recomandă o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice și a parametrilor hematologici în faza inițială după trecerea la un alt tratament.
Într-un studiu efectuat pe un număr mic de pacienți (n = 30), în care administrarea de leflunomidă (10-20 mg / zi) a fost combinată cu cea a metotrexatului (10-25 mg / săptămână), concentrația enzimelor hepatice a fost crescută De 2 până la 3 ori la 5 din 30 de pacienți. În toate cazurile, aceste creșteri au fost inversate prin continuarea administrării ambelor medicamente (2 cazuri) sau prin întreruperea administrării de leflunomidă (3 cazuri). Sa observat o creștere de peste 3 ori la 5 pacienți: aceste creșteri au regresat odată cu continuarea aportului ambelor medicamente (2 cazuri) sau cu întreruperea administrării de leflunomidă (3 cazuri).
La pacienții cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între leflunomidă (10-20 mg / zi) și metotrexat (10-25 mg / săptămână).
Se recomandă ca pacienții cărora li se administrează leflunomidă să nu fie tratați cu colestiramină sau cu cărbune activ sub formă de pulbere, deoarece acest lucru are ca rezultat o scădere rapidă și semnificativă a concentrației plasmatice de A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi și pct. 5). Se crede că mecanismul responsabil de acest comportament se găsește în întreruperea recirculării enterohepatice și / sau în dializa gastrointestinală a A771726.
Administrarea anterioară de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și / sau corticosteroizi poate fi continuată chiar și după începerea tratamentului cu leflunomidă.
Enzimele implicate în procesul de metabolizare a leflunomidei și a metaboliților săi nu sunt încă cunoscute exact. Un studiu in vivo cu privire la posibila interacțiune cu cimetidină (o substanță care inhibă nespecific citocromul P450) nu a arătat nicio interacțiune semnificativă. au fost observate concentrații de A771726 de aproximativ 40%, fără modificări semnificative în zona de sub curbă (ASC). Mecanismul care determină acest efect nu este încă cunoscut.
Educaţie in vitro indicați că A771726 inhibă activitatea citocromului P4502C9 (CYP2C9) .În studiile clinice, nu au fost identificate probleme de siguranță la administrarea concomitentă cu leflunomidă și AINS metabolizate de CYP2C9. Se recomandă prudență la administrarea concomitentă de leflunomidă la alte medicamente decât AINS, metabolizate. de CYP2C9, cum ar fi fenitoina, warfarina, fenprocumona și tolbutamida.
Într-un studiu efectuat pe voluntari sănătoși, care a implicat administrarea concomitentă de leflunomidă și un contraceptiv trifazic pentru uz oral care conțin 30 mcg de etinilestradiol, nu a fost observată nicio reducere a activității contraceptive a medicamentului menționat anterior; parametrii farmacocinetici ai A771726 s-au încadrat în valorile așteptate.
Vaccinări
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța vaccinărilor în timpul tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Pentru administrarea unui vaccin viu atenuat, chiar dacă după întreruperea tratamentului cu Arava, este recomandat să luați având în vedere timpul de înjumătățire prelungit al leflunomidei.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Se crede că metabolitul activ al leflunomidei, A771726, provoacă defecte grave la naștere atunci când este administrat în timpul sarcinii.
Arava este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și până la 2 ani după tratament (a se vedea „Perioada de așteptare” de mai jos) sau până la 11 zile după tratament (a se vedea „perioada de spălare scurtată” de mai jos).
Pacienta trebuie informată că, în prezența oricărei întârzieri a fluxului menstrual sau din orice alt motiv care sugerează o sarcină în curs, trebuie să informeze imediat medicul care va prescrie un test de sarcină. Dacă acest lucru este pozitiv, medicul și pacientul trebuie să discute despre riscurile care pot fi asociate cu această situație. Este posibil ca reducerea rapidă a concentrației metabolitului activ din sânge (prin efectuarea procedurii de eliminare a medicamentelor descrisă mai jos), efectuată la prima întârziere a fluxului menstrual, să scadă riscurile pentru făt din cauza leflunomidei.
Într-un mic studiu prospectiv la femei (n = 64) care au rămas gravide în mod accidental în timpul tratamentului cu leflunomidă, luate timp de cel mult trei săptămâni după concepție și care au fost supuse procedurii de eliminare a medicamentului, nu au fost observate diferențe semnificative (p = 0,13) în rata generală a defectelor structurale majore (5,4%) comparativ cu ambele grupuri de comparație (4,2% în grupul cu boală [n = 108] și 4,2% la voluntarii sănătoși [n = 78]).
În cazul femeilor tratate cu leflunomidă și care doresc să rămână gravide, una dintre următoarele proceduri este recomandată pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentrații toxice de A771726 (concentrație de referință sub 0,02 mg / l).
Perioada de asteptare
Nivelurile plasmatice de A771726 pot rămâne peste 0,02 mg / l pentru o perioadă prelungită. Concentrația poate scădea sub 0,02 mg / l la aproximativ 2 ani după oprirea tratamentului cu leflunomidă.
După o perioadă de așteptare de 2 ani, concentrația plasmatică de A771726 este măsurată pentru prima dată. Prin urmare, concentrația plasmatică a A771726 trebuie încă determinată după un interval de cel puțin 14 zile. Nu este previzibil niciun risc teratogen dacă ambele concentrații plasmatice sunt sub 0,02 mg / l.
Pentru informații suplimentare cu privire la probele care urmează să fie analizate, vă rugăm să contactați deținătorul autorizației de punere pe piață sau reprezentantul local al acestora (a se vedea secțiunea 7).
Procedura de spălare
După oprirea tratamentului cu leflunomidă:
• 8 g de colestiramină trebuie administrate de 3 ori pe zi pentru o perioadă de 11 zile,
• Alternativ, 50 g de cărbune activ pudră trebuie administrat de 4 ori pe zi pentru o perioadă de 11 zile.
Cu toate acestea, în urma ambelor proceduri de spălare, este necesară verificarea prin 2 teste separate printr-un interval de cel puțin 14 zile și o perioadă de așteptare de o lună și jumătate între prima dată când se obține o concentrație plasmatică sub 0. 02 mg / l și fertilizare .
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de așteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului înainte de a decide să rămână gravidă. se poate recomanda procedura de spălare.
Atât colestiramina, cât și cărbunele activ sub formă de pulbere pot afecta absorbția estrogenilor și progestogenilor în așa fel încât contracepția fiabilă cu contraceptive orale nu poate fi garantată în timpul procedurii de spălare, fie cu colestiramină, fie cu pulbere de cărbune activ. Utilizarea metodelor alternative de contracepție.
Timp de hrănire
Studiile la animale au indicat faptul că leflunomida sau metaboliții săi trec în laptele matern. Prin urmare, femeile care alăptează nu trebuie să ia leflunomidă.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
În caz de reacții adverse, cum ar fi amețeli, capacitatea pacientului de a se concentra și de a reacționa prompt poate fi afectată. În aceste cazuri, pacienții trebuie să se abțină de la conducerea mașinilor și folosirea utilajelor.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvent raportate reacții adverse cu leflunomidă sunt: creștere modestă a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezie, cefalee, amețeli, diaree, greață, vărsături, modificări ale mucoasei bucale (de exemplu, stomatită aftoasă, ulcere bucale), dureri abdominale, pierderea părului crescută, eczeme , erupție cutanată (inclusiv erupție maculopapulară), prurit, piele uscată, tenosinovită, CPK crescută, anorexie, scădere în greutate (de obicei nu semnificativă), astenie, reacții alergice ușoare și creșterea enzimelor hepatice (transaminaze (în special ALT), mai rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină).
Clasificarea valorilor de frecvență așteptate:
foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a severității.
Infecții și infestări
Rare: infecții grave, inclusiv sepsis care pot fi letale.
La fel ca alți agenți imunosupresori potențiali, leflunomida poate crește susceptibilitatea la infecții, inclusiv infecții oportuniste (vezi și pct. 4.4). Prin urmare, incidența generală a infecțiilor poate crește (în special a rinitei, bronșitei și pneumoniei).
Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
Utilizarea unor agenți imunosupresori crește riscul de apariție a tumorilor maligne, în special de tip limfoproliferativ.
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Frecvente: leucopenie (leucocite> 2 G / l)
Mai puțin frecvente: anemie, trombocitopenie ușoară (trombocite
Rare: pancitopenie (posibil datorită unui mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoză
Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă a medicamentelor potențial mielotoxice poate fi asociată cu un risc mai mare de efecte hematologice
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacții alergice ușoare
Foarte rare: reacții anafilactice / anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrozantă
Tulburări de metabolism și nutriție
Frecvente: creșterea valorilor CPK
Mai puțin frecvente: hipokaliemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie
Rare: creșterea valorilor LDH
Cu frecvență necunoscută: hipouricemie
Tulburari psihiatrice
Mai puțin frecvente: anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezie, cefalee, amețeli, neuropatie periferică
Patologii cardiace
Frecvente: creștere modestă a tensiunii arteriale
Rare: creșterea severă a tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Rare: boală pulmonară interstițială (inclusiv pneumonie interstițială) care poate fi fatală
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, greață, vărsături, modificări ale mucoasei bucale (de exemplu, stomatită aftoasă, ulcerații bucale), dureri abdominale.
Mai puțin frecvente: tulburări ale gustului
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: indici crescuti ai functiei hepatice (transaminaze [in special ALT], mai rar gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina)
Rare: hepatită, icter / colestază
Foarte rare: leziuni hepatice severe, cum ar fi insuficiență hepatică și necroză hepatică acută, care poate fi fatală
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Frecvente: creșterea căderii părului, eczeme, erupții cutanate (inclusiv erupții maculopapulare), prurit, piele uscată
Mai puțin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform
Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular sau agravarea psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovită
Mai puțin frecvente: ruperea tendonului
Tulburări renale și urinare
Cu frecvență necunoscută: insuficiență renală
Boli ale sistemului reproducător și ale sânului
Cu frecvență necunoscută: scăderea marginală (reversibilă) a concentrației spermei, numărul total de spermatozoizi și motilitatea progresivă rapidă
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Frecvente: anorexie, scădere în greutate (de obicei nu semnificativă), astenie
04.9 Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienții care au luat Arava la doze zilnice de până la cinci ori mai mari decât doza zilnică recomandată și au fost raportate cazuri de supradozaj acut la adulți și copii. Nu au fost raportate evenimente adverse în majoritatea cazurilor de supradozaj raportate. Evenimentele adverse în concordanță cu profilul de siguranță al leflunomidei au fost: dureri abdominale, greață, diaree, enzime hepatice crescute, anemie, leucopenie, prurit și erupții cutanate.
Tratament
În caz de supradozaj sau toxicitate, se recomandă utilizarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pentru a accelera eliminarea medicamentului. Administrarea orală de colestiramină la trei voluntari sănătoși la o doză de 8 g de trei ori pe zi timp de 24 de ore a scăzut concentrațiile plasmatice ale A771726 cu aproximativ 40% în 24 de ore și de la 49% la 65% în 48 de ore.
S-a demonstrat că cărbunele activ (pulbere în suspensie), administrat oral sau prin sonda nazogastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 de ore), reduce concentrațiile plasmatice de A771726, metabolitul activ al leflunomidei, 37% în 24 de ore și 48% în 48 de ore.
Dacă este necesar din punct de vedere clinic, aceste proceduri de spălare pot fi repetate.
Studiile efectuate atât cu hemodializă cât și cu CAPD (dializă peritoneală cronică ambulatorie) indică faptul că A771726, principalul metabolit al leflunomidei, nu este dializabil.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substanțe cu acțiune imunosupresivă selectivă.
Codul ATC: L04AA13.
Farmacologie umană
Leflunomida este un agent antireumatic care modifică boala cu proprietăți antiproliferative.
Farmacologia animalelor
În modelele experimentale de artrită reumatoidă și alte boli autoimune și în transplanturi, leflunomida este activă în principal atunci când este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Substanța are caracteristici de imunomodulare / imunosupresie, are acțiune antiproliferativă și are proprietăți antiinflamatorii.
Leflunomida prezintă cele mai bune efecte protectoare la modelele animale cu boli autoimune atunci când este administrată în stadiul incipient al progresiei bolii.
In vivo, leflunomida este metabolizată rapid și aproape complet în A771726, care este activ in vitro și se presupune că este responsabil pentru efectul terapeutic.
Mecanism de acțiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei inhibă enzima dihidroorotat dehidrogenază umană (DHODH) și prezintă activitate antiproliferativă.
Eficacitate și siguranță clinică
Artrita reumatoida
Eficacitatea Arava în tratamentul artritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (o fază II și trei fază III). În studiul de fază II, studiul YU203, 402 subiecți cu poliartrită reumatoidă au fost randomizați la placebo (n = 102), leflunomidă 5 mg / zi (n = 95), 10 mg / zi (n = 101) sau 25 mg / zi ( n = 104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Toți pacienții care au primit leflunomidă în studiile de fază III au primit o doză inițială de 100 mg timp de 3 zile.
Studiul MN301 a randomizat 358 subiecți cu poliartrită reumatoidă activă la tratament cu leflunomidă 20 mg / zi (n = 133), sulfasalazină 2 g / zi (n = 133) sau placebo (n = 92). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Studiul MN303 a fost o continuare opțională orbită de 6 luni a studiului MN301 fără grupul placebo, pentru a avea rezultate comparative de 12 luni între leflunomidă și sulfasalazină.
În studiul MN302, 999 subiecți cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizați la tratament cu leflunomidă 20 mg / zi (n = 501) sau metotrexat 7,5 mg / săptămână, crescută la 15 mg / săptămână (n = 498). Adăugarea de folat a fost opțională și a fost utilizată doar la 10% dintre pacienți, durata tratamentului a fost de 12 luni.
În studiul US301, 482 subiecți cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizați la tratament cu leflunomidă 20 mg / zi (n = 182), metotrexat 7,5 mg / săptămână, crescută la 15 mg / săptămână (n = 182) sau placebo (n = 118 ). Toți pacienții au luat folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Leflunomida la o doză zilnică de cel puțin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 și US301) a fost statistic semnificativ superioară placebo în scăderea semnelor și simptomelor artritei reumatoide în toate cele trei studii controlate cu placebo. Ratele de răspuns ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) din studiul YU203 au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg / zi, 50,5% pentru 10 mg / zi și 54,5% pentru 25 mg / zi de leflunomidă. În studiile de fază III, ratele de răspuns ACR pentru leflunomidă 20 mg / zi față de placebo au fost de 54,6% față de 28,6% (studiul MN301) și 49,4% față de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ACR la pacienții tratați cu leflunomidă a fost de 52,3% (studiile MN301 / 303), 50,5% (studiul MN302) și 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301 / 303) la pacienții tratați cu sulfasalazină și 64,8% (studiul MN302) și 43,9% (studiul US301) la pacienții tratați cu metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puțin eficientă decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-a observat nicio diferență semnificativă între leflunomidă și metotrexat în parametrii primari de eficacitate. Nu s-a observat nicio diferență între leflunomidă și sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident după 1 lună, sa stabilizat între 3 și 6 luni și a continuat pe tot parcursul tratamentului.
Un studiu randomizat, dublu-orb, de grup de paralelitate, de non-inferioritate, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice diferite de întreținere de leflunomidă, 10 mg și 20 mg. Din rezultate, este posibil să se concluzioneze că rezultatele eficacității dozei de întreținere a 20 mg au fost mai favorabile în timp ce, pe de altă parte, rezultatele de siguranță au fost mai favorabile dozei de întreținere de 10 mg.
Populația pediatrică
Leflunomida a fost studiată într-un studiu multicentric, controlat vs activ, randomizat, dublu-orb, care a implicat 94 de pacienți (47 pe braț) cu artrită reumatoidă juvenilă cu curs poliarticular. Pacienții aveau vârsta de 3-17 ani cu artrită reumatoidă juvenilă activă poliarticulară, indiferent de tipul de debut și nu fuseseră tratați anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, doza de încărcare și întreținere a leflunomidei a fost calculată pe baza a trei categorii de greutate: 40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferența în rata de răspuns în conformitate cu definiția îmbunătățirii pentru artita reumatoidă juvenilă (DOI ≥30%) a fost semnificativă statistic (p = 0,02) pentru grupul cu metotrexat. La pacienții care au răspuns, acest răspuns a fost menținut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2).
Profilul efectului secundar a apărut similar cu leflunomida și cu metotrexatul; cu toate acestea, doza utilizată la pacienții cu greutate mai mică a dus la o expunere relativ scăzută (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficiente și sigure.
Artrita psoriazică
Eficacitatea Arava a fost demonstrată într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb (3L01) la 188 pacienți cu artrită psoriazică tratați cu 20 mg pe zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg pe zi a fost semnificativ superioară placebo în reducerea simptomelor artritei la pacienții cu artrită psoriazică: PsARC (criterii de răspuns la tratamentul artritei psoriazice) a găsit 59% dintre respondenții din grupul tratat cu leflunomidă versus 29,7% în grupul placebo la 6 luni ( p
Studii post-marketing
Un studiu randomizat a evaluat eficacitatea clinică a ratei de răspuns la pacienții noi cu DMARD (n = 121) cu RA inițială, care au primit dublu-orb în două grupuri paralele, fie 20 mg, fie 100 mg leflunomidă în primele trei zile de tratament. faza inițială a fost urmată de o perioadă deschisă de întreținere de trei luni, timp în care ambele grupuri au primit zilnic 20 mg de leflunomidă. ambele grupuri de tratament au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al leflunomidei, cu toate acestea, incidența efectelor secundare gastrointestinale și creșterea enzimelor hepatice a avut tendința de a fi mai mare la pacienții care au primit o doză de încărcare de 100 mg de leflunomidă.
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Leflunomida se transformă rapid în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizarea primului pas (deschiderea inelului) care are loc în peretele intestinal și ficat.
Într-un studiu cu leflunomidă marcată cu 14C la trei voluntari sănătoși, nu a fost detectată leflunomidă nemodificată în plasmă, urină și fecale. În alte studii, găsirea leflunomidei nemodificate în plasmă a fost rară și, totuși, la niveluri de ordinul mărimii ng / ml. Singurul metabolit radiomarcat prezent în plasmă a fost A771726. Acest metabolit este responsabil în esență pentru întreaga plasmă. „Afaceri Arava in vivo.
Absorbţie
Datele de excreție obținute din studiul 14C indică o absorbție de cel puțin 82-95% din doza administrată. Timpul necesar pentru ca concentrația plasmatică a A771726 să atingă valorile maxime variază foarte mult; nivelurile plasmatice maxime pot fi observate între 1 și 24 de ore după administrarea unică. Leflunomida poate fi administrată concomitent cu alimente deoarece gradul de absorbție este similar după alimente și post.Dată fiind timpul de înjumătățire foarte lung al A771726 (aproximativ 2 săptămâni) în studiile clinice, s-a utilizat o doză de încărcare de 100 mg timp de 3 zile pentru a facilita realizarea de stare echilibrată din concentrațiile de A771726. În absența unei doze de încărcare, se estimează că sunt necesare aproape 2 luni de dozare pentru a atinge concentrațiile plasmatice la starea de echilibru. Rezultatele obținute în studiile cu administrare de doze repetate la pacienții cu poliartrită reumatoidă au arătat că parametrii farmacocinetici ai A771726 arată o tendință liniară în intervalul de doze utilizate (5-25 mg). În aceste studii, efectul clinic a fost corelat îndeaproape cu A771726 concentrațiile plasmatice și doza zilnică de leflunomidă. Cu doze de 20 mg / zi, concentrația plasmatică medie de A771726 allo stare echilibrată este de aproximativ 35 mcg / ml. La stare echilibrată concentrațiile plasmatice sunt de aproximativ 33-35 de ori mai mari decât cele legate de administrarea unei doze unice.
Distribuție
În plasma umană, A771726 este legat pe larg de proteine (albumina). Fracția nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 este liniară la concentrații în intervalul terapeutic. Legarea este ușor mai mică și mai variabilă în plasmă de la pacienții cu artrită reumatoidă sau insuficiență renală cronică. Legarea extinsă a A771726 de proteine ar putea provoca deplasarea altor medicamente. Cu legare ridicată a proteinelor. Cu toate acestea, au fost efectuate studii de interacțiune de legare a proteinelor plasmatice in vitrofolosind concentrații semnificative clinic de warfarină, acestea nu au demonstrat interacțiuni. Studii similare au arătat că ibuprofenul și diclofenacul nu deplasează A771726, în timp ce fracția liberă de A771726 suferă o creștere de 2-3 ori în prezența tolbutamidei. A771726 este capabil să înlocuiască ibuprofenul, diclofenacul și tolbutamida, dar fracția liberă a acestor medicamente este crescută doar cu 10-50%. Nu există indicii că aceste efecte sunt relevante din punct de vedere clinic. În concordanță cu legarea sa marcată de proteine. volum aparent de distribuție (aproximativ 11 litri) Nu există absorbție preferențială de către eritrocite.
Biotransformare
Metabolizarea leflunomidei are ca rezultat formarea unui metabolit primar (A771726) și a mai multor metaboliți minori, inclusiv TFMA (4-trifluorometilalanină). Biotransformarea metabolică a leflunomidei în A771726 și metabolizarea ulterioară a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimă și s-a dovedit a se produce în fracțiuni celulare microsomale și citosolice. Studiile de interacțiune efectuate cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) și rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450) au arătat că, in vivo, enzimele CYP nu sunt implicate decât într-o măsură limitată în metabolismul leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 are loc lent și se caracterizează printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml / h. La pacienți, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 săptămâni. După administrarea unei doze radiomarcate de leflunomidă, radioactivitatea este excretată în egală măsură în materiile fecale (probabil prin eliminare biliară) și în urină. A771726 a fost detectat în fecale și urină chiar și la 36 de zile după o singură administrare. Principalii metaboliți urinari sunt constituiți de produse glucuronide derivate din leflunomidă (prezente în principal în probele prelevate în primele 24 de ore) și de un derivat al acidului oxanil al A771726.Componenta principală găsită în fecale este A771726.
La om, administrarea orală a unei suspensii de pulbere de cărbune activ sau colestiramină s-a observat că induce o creștere rapidă și semnificativă a ratei de eliminare a A771726 și scăderea concentrației plasmatice (vezi pct. 4.9) .se datorează unui mecanism de dializă gastrointestinală și / sau la întreruperea recirculării enterohepatice.
Insuficiență renală
Leflunomida a fost administrată ca doză unică orală (100 mg) la 3 pacienți cu hemodializă și 3 pacienți aflați în dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Farmacocinetica A771726 la subiecții CAPD a apărut similar cu cea a voluntarilor sănătoși: o eliminare mai rapidă a A771726 a fost observată la subiecții aflați în hemodializă, această eliminare nu a fost cauzată de extracția medicamentului în fluidele de dializă.
Insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică. Metabolitul activ, A771726, se leagă puternic de proteinele plasmatice și este eliminat prin excreție biliară după metabolismul hepatic; aceste procese pot fi compromise prin disfuncție hepatică.
Populația pediatrică
Farmacocinetica A771726 după administrarea orală de leflunomidă a fost evaluată la 73 de copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă cu curs poliarticular cu vârsta cuprinsă între 3-17 ani. Rezultatele unei „analize farmacocinetice populaționale a acestor studii clinice au arătat că pacienții pediatrici cu greutatea corporală ≤40 kg au o expunere sistemică redusă” la A771726 (evaluată prin CSS) comparativ cu pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).
Persoane în vârstă
Datele farmacocinetice de la pacienții vârstnici (> 65 de ani) sunt limitate, dar arată o corespondență bună cu cele obținute la adulții tineri.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate acută au fost efectuate prin administrarea orală și intraperitoneală de leflunomidă la șoareci și șobolani. Administrarea orală repetată de leflunomidă la șoareci (până la 3 luni), șobolani și câini (până la 6 luni) și maimuțe (până la 1 lună) a arătat că principalele organe țintă ale toxicității sunt măduva spinării, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea , splină, timus și ganglioni limfatici. Efectele principale (reprezentate de anemie, leucopenie, reducerea numărului de trombocite și panmelopatie) reflectă mecanismul de acțiune de bază al medicamentului (inhibarea sintezei ADN). Heinz și / sau corpusculi au fost identificați la șobolan și câine. Howell -Corpusculi Jolly Alte efecte care afectează inima, ficatul, corneea și căile respiratorii pot fi interpretate ca infecții induse de imunosupresie. Toxicitatea la animale a fost demonstrată la doze echivalente cu dozele terapeutice umane.
Leflunomida nu este mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul secundar TFMA (4-trifluorometilalanină) indus in vitro clastogenicitate și mutații punctuale. În prezent, sunt disponibile informații insuficiente despre capacitatea sa de a avea un efect similar in vivo.
Într-un studiu de carcinogenitate la șobolan, s-a demonstrat că leflunomida nu are potențial cancerigen. Într-un studiu similar efectuat la șoareci, o frecvență mai mare a limfoamelor maligne a fost găsită la bărbații din grupul cu doze mai mari: acest efect a fost atribuit activității imunosupresoare a leflunomidei. O creștere a incidenței dependentă de doză a fost observată la șoarecii femele. Adenoame bronchioloalveolare și carcinoame pulmonare. Relevanța rezultatelor studiilor la șobolani în practica clinică a leflunomidei este discutabilă.
Leflunomida nu a prezentat proprietăți antigenice la modelele animale.
La doze terapeutice la om, leflunomida a prezentat proprietăți embriotoxice și teratogene atunci când a fost administrată șobolanilor și iepurilor.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletelor:
Amidon de porumb
Povidonă (E1201)
Crospovidonă (E1202)
Silice coloidală anhidră
Stearat de magneziu (E470b)
Lactoză monohidrat.
Strat:
Talc (E553b)
Hidroxipropilmetilceluloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Blistere: A se păstra în ambalajul original.
Flacon: țineți recipientul bine închis.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere: folie de aluminiu / folie de aluminiu. Mărimi ambalaj: 30 și 100 comprimate filmate.
Flacon: flacon din polietilenă de înaltă densitate, cu gât lat de 100 ml, cu capac filetat, cu recipient desicant integrat, care conține fie 30, fie 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt pe Main, Germania
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 2 septembrie 1999
Data ultimei reînnoiri: 02 septembrie 2009
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2012
