Ingrediente active: Emtricitabină, Rilpivirină, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Eviplera? Pentru ce este?
Eviplera conține trei substanțe active utilizate pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV):
- emtricitabina, un inhibitor al nucleozidelor revers transcriptazei (NRTI).
- rilpivirina, un inhibitor non-nucleozidic al transcriptazei inverse (NNRTI).
- tenofovir disoproxil, un inhibitor al nucleotidelor revers transcriptazei (NtRTI).
Fiecare dintre aceste substanțe active, cunoscute și sub numele de medicamente antiretrovirale, funcționează prin interferența cu o enzimă (o proteină numită „transcriptază inversă”) care este esențială pentru reproducerea virusului.
Eviplera reduce cantitatea de HIV din organism, îmbunătățind astfel sistemul imunitar și reduce riscul de a dezvolta boli legate de HIV.
Eviplera este un tratament pentru infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) la adulți cu vârsta de 18 ani și peste.
Contraindicații Când Eviplera nu trebuie utilizat
Nu luați Eviplera
- Dacă sunteți alergic la emtricitabină, rilpivirină, tenofovir disoproxil sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
- Dacă luați în prezent oricare dintre aceste medicamente:
- carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină (medicamente utilizate pentru tratarea epilepsiei și prevenirea convulsiilor)
- rifampicină și rifapentină (utilizate pentru tratarea unor infecții bacteriene precum tuberculoza)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol și esomeprazol (inhibitori ai pompei de protoni utilizați pentru prevenirea și tratarea ulcerelor gastrice, arsurilor la stomac și refluxului acid)
- dexametazona (un corticosteroid utilizat pentru tratarea inflamației și suprimarea sistemului imunitar) administrat pe cale orală sau injectat (cu excepția tratamentului cu doză unică)
- produse care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) (un remediu pe bază de plante utilizat pentru depresie și anxietate)
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Eviplera
Trebuie să fiți urmărit în continuare de medicul dumneavoastră în timp ce luați Eviplera.
- Puteți transmite HIV în timp ce luați acest medicament, deși riscul este redus de efectul terapiei antiretrovirale. Discutați cu medicul dumneavoastră despre măsurile de precauție necesare pentru a evita transmiterea infecției altor persoane.Acest medicament nu este un remediu pentru infecția cu HIV. Puteți dezvolta în continuare infecții sau alte boli asociate cu infecția cu HIV în timp ce luați Eviplera.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut boli de rinichi sau dacă testele au arătat probleme la rinichi. Eviplera poate afecta rinichii. Înainte de a începe tratamentul și în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră vă poate comanda analize de sânge pentru a vă măsura funcția renală. Eviplera nu este recomandat dacă aveți afecțiuni renale moderate până la severe.
Eviplera nu trebuie luat împreună cu alte medicamente care pot deteriora rinichii (vezi Alte medicamente și Eviplera). Dacă acest lucru este inevitabil, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcția renală o dată pe săptămână.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți antecedente de boli hepatice, inclusiv hepatită.Pacienții infectați cu HIV cu boli hepatice (inclusiv hepatita cronică B sau C) care sunt tratați cu antiretrovirale prezintă un risc mai mare de complicații grave și potențial letal pentru ficat. Dacă aveți hepatită B, medicul dumneavoastră va analiza cu atenție regimul de tratament cel mai potrivit pentru dvs. Două dintre substanțele active din Eviplera (tenofovir disoproxil și emtricitabină) prezintă o anumită activitate împotriva virusului hepatitei B. ficatul sau infecția cronică cu hepatită B, medicul poate solicita analize de sânge pentru a monitoriza funcția ficatului.
Dacă aveți hepatită B, problemele ficatului se pot agrava după ce încetați să luați Eviplera. Este important să nu încetați să luați Eviplera fără să discutați cu medicul dumneavoastră: vezi pct. 3, Nu încetați să luați Eviplera.
- Spuneți imediat medicului dumneavoastră și încetați să luați Eviplera dacă aveți o erupție cutanată cu următoarele simptome: febră, vezicule, ochi roșii și umflături ale feței, gurii sau corpului. Această reacție poate deveni gravă sau poate pune viața în pericol. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți peste 65 de ani. Eviplera nu a fost studiat la suficiente pacienți cu vârsta peste 65 de ani. Dacă aveți peste 65 de ani și vi s-a prescris Eviplera, medicul dumneavoastră vă va monitoriza îndeaproape.
În timp ce luați Eviplera
Când începeți să luați Eviplera, aveți grijă:
- orice semne de inflamație sau infecție
- probleme osoase
Dacă observați oricare dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Copii și adolescenți
Nu administrați acest medicament copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Eviplera
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente și medicamente pe bază de plante obținute fără prescripție medicală.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente:
- Orice alte medicamente care conțin:
- emtricitabină
- rilpivirină
- tenofovir disoproxil
- tenofovir alafenamidă
- orice alte medicamente antivirale care conțin lamivudină sau adefovir dipivoxil
Eviplera poate interacționa cu alte medicamente. În consecință, cantitatea de Eviplera sau alte medicamente din sânge poate fi modificată. Acest lucru poate preveni funcționarea corectă a medicamentelor sau poate agrava efectele lor secundare. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate fi nevoit să vă ajusteze doza sau să vă verifice nivelul sanguin.
- Medicamente care pot deteriora rinichii, cum ar fi:
- aminoglicozide (cum ar fi streptomicina, neomicina și gentamicina), vancomicina (pentru infecții bacteriene)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (pentru infecții virale)
- amfotericină B, pentamidină (pentru infecții fungice)
- interleukina-2, numită și aldesleukină (pentru tratarea cancerului)
- medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, utilizate pentru ameliorarea durerilor osoase sau musculare)
- Medicamente care conțin didanozină (pentru infecția cu HIV): luarea Eviplera împreună cu alte medicamente antivirale care conțin didanozină poate crește nivelul didanozinei din sânge și poate reduce numărul de celule CD4. Când medicamentele care conțin tenofovir disoproxil fumarat și didanozină au fost luate împreună, rapoarte rare de inflamație a pancreasului și acidoză lactică (exces de acid lactic în sânge), care uneori au dus la deces. medicamente utilizate pentru infecția cu HIV).
- Alte medicamente utilizate pentru infecția cu HIV: inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (NNRTI). Eviplera conține un NNRTI (rilpivirină) și, prin urmare, nu trebuie combinat cu alte medicamente de acest tip. Medicul dumneavoastră va evalua utilizarea unui alt medicament. necesar.
- Rifabutina, un medicament utilizat pentru tratarea unor infecții bacteriene. Acest medicament poate reduce cantitatea de rilpivirină (o componentă a Eviplera) din sânge. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă administreze o doză suplimentară de rilpivirină pentru tratamentul infecției cu HIV (vezi pct. 3 Cum să luați Eviplera)
- Antibioticele utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene, inclusiv a tuberculozei, care conțin:
- claritromicină
- eritromicină Aceste medicamente pot crește cantitatea de rilpivirină (o componentă a Eviplera) în sânge. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă schimbe doza de antibiotic sau să vă administreze un alt antibiotic.
- Medicamente pentru ulcerul stomacului, arsurile la stomac sau refluxul acid, cum ar fi:
- antiacide (hidroxid de aluminiu / magneziu sau carbonat de calciu)
- Antagoniști H2 (famotidină, cimetidină, nizatidină sau ranitidină) Aceste medicamente pot reduce cantitatea de rilpivirină (o componentă a Eviplera) din sânge. Dacă luați oricare dintre aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă va oferi un alt medicament pentru ulcerul de stomac, arsuri la stomac sau reflux acid sau vă va sfătui cum și când să luați acel medicament.
- Dacă luați un antiacid (cum ar fi medicamente care conțin magneziu sau potasiu), luați-l cu cel puțin 2 ore înainte sau cu cel puțin 4 ore după Eviplera (vezi pct. 3 Cum să luați Eviplera).
- Dacă luați un antagonist H2 (utilizat și pentru tratarea acidului gastric sau a bolii de reflux acid), luați-l cu cel puțin 12 ore înainte sau cel puțin 4 ore după Eviplera. Antagoniștii H2 pot fi luați doar o dată pe zi. Împreună cu antagoniștii Eviplera H2 nu trebuie administrat de două ori pe zi Discutați cu medicul dumneavoastră pentru un regim de dozare alternativ (vezi pct. 3 Cum să luați Eviplera).
- Metadonă, un medicament utilizat pentru tratarea dependenței de opiacee, deoarece medicul dumneavoastră ar putea avea nevoie să schimbe doza de metadonă.
- Dabigatran etexilat, un medicament utilizat pentru tratarea problemelor cardiace, deoarece medicul dumneavoastră poate fi necesar să monitorizeze nivelurile acestui medicament în sânge.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre aceste medicamente. Nu întrerupeți tratamentul fără a vă contacta medicul.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
- Femeile nu trebuie să fie însărcinate în timpul tratamentului cu Eviplera.
- Utilizați contracepție eficientă în timp ce luați Eviplera.
- Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă. Femeile gravide nu trebuie să utilizeze Eviplera, cu excepția cazului în care medicul lor decide împreună cu ele că este absolut necesar. Medicul dumneavoastră vă va discuta despre beneficiile și riscurile potențiale pentru dumneavoastră și copilul dumneavoastră de a lua Eviplera.
- Dacă ați luat deja Eviplera în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita regulat analize de sânge și alte teste de diagnostic pentru a monitoriza dezvoltarea copilului. La copiii ale căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecției HIV a depășit riscul de reacții adverse.
Nu alăptați în timp ce luați Eviplera:
- Motivul este că ingredientul activ al acestui medicament este excretat în laptele matern.
- Dacă sunteți o femeie infectată cu HIV, este recomandat să nu alăptați, pentru a evita transmiterea virusului HIV bebelușului prin lapte.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă vă simțiți obosit, somnoros sau vă amețiți după ce ați luat medicamentul. Eviplera conține lactoză și lac de aluminiu galben-portocaliu (E110)
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți „intoleranță la lactoză sau alte zaharuri. Eviplera conține lactoză monohidrat. Dacă aveți intoleranță la lactoză sau medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la alte zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți o "alergie la lacul galben portocaliu de aluminiu (E110). Eviplera conține lac galben portocaliu din aluminiu, numit și" E110 ", care poate provoca reacții alergice.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Eviplera: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Doza uzuală este de un comprimat pe zi, administrat pe cale orală. Comprimatul trebuie luat cu alimente. Acest lucru este important pentru a atinge nivelurile corecte ale ingredientului activ din organism.
O băutură nutritivă singură nu înlocuiește alimentele.
Înghițiți comprimatul întreg cu puțină apă.
Nu mestecați, zdrobiți sau rupeți comprimatul, altfel va fi afectat modul în care medicamentul este eliberat în corpul dumneavoastră.
Dacă medicul dumneavoastră decide să oprească una dintre componentele Eviplera sau să schimbe doza de Eviplera, vi se poate administra emtricitabină, rilpivirină și / sau tenofovir disoproxil separat sau împreună cu alte medicamente pentru tratarea infecției cu HIV.
Dacă luați un antiacid, cum ar fi medicamente care conțin magneziu sau potasiu. Luați-l cu cel puțin 2 ore înainte sau cel puțin 4 ore după Eviplera.
Dacă luați un antagonist H2, cum ar fi famotidina, cimetidina, nizatidina sau ranitidina. Luați-l cu cel puțin 12 ore înainte sau cel puțin 4 ore după Eviplera. Antagoniștii H2 pot fi luați doar o dată pe zi împreună cu Eviplera. Antagoniștii H2 nu trebuie luați de două ori pe zi. Discutați cu medicul dumneavoastră despre un regim de dozare alternativ.
Dacă luați rifabutină. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă fie nevoit să vă administreze o doză suplimentară de rilpivirină. Luați comprimatul de rilpivirină în același timp în care luați Eviplera. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Dacă uitați să luați Eviplera
Este important să nu pierdeți o doză de Eviplera.
Dacă pierdeți o doză:
- Dacă observați în decurs de 12 ore de la administrarea de obicei Eviplera, trebuie să luați comprimatul cât mai curând posibil. Luați întotdeauna comprimatul cu alimente. Apoi luați următoarea doză, ca de obicei.
- Dacă observați după 12 ore sau mai mult de la momentul în care luați de obicei Eviplera, nu luați doza uitată. Așteptați și luați următoarea doză cu alimente la ora obișnuită.
Dacă vărsăturile apar în decurs de 4 ore de la administrarea Eviplera, luați un alt comprimat cu alimente. Dacă vărsați mai mult de 4 ore după ce ați luat Eviplera, nu trebuie să luați alt comprimat până la următoarea comprimat programat în mod regulat. Nu încetați să luați Eviplera.
Nu încetați să luați Eviplera fără să discutați cu medicul dumneavoastră.
Oprirea tratamentului cu Eviplera vă poate afecta grav răspunsul la tratamentul ulterior. Dacă tratamentul cu Eviplera este întrerupt din orice motiv, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a începe să luați din nou comprimate de Eviplera. Medicul dumneavoastră vă poate oferi componentele Eviplera. Eviplera separat, dacă aveți probleme sau pentru a ajusta doza.
Când stocurile de Eviplera încep să scadă, obțineți mai mult de la medicul dumneavoastră sau de la farmacist. Acest lucru este foarte important, deoarece cantitatea de virus poate începe să crească dacă medicamentul este oprit chiar și pentru o perioadă scurtă de timp. Virusul poate deveni mai dificil de tratat.
Dacă aveți atât infecții cu HIV, cât și infecții cu hepatită B, este deosebit de important să nu opriți tratamentul cu Eviplera fără a vă contacta mai întâi medicul. Unii pacienți au experimentat agravarea hepatitei, după cum indică simptomele sau analizele de sânge după oprirea emtricitabinei sau fumaratului de tenofovir disoproxil (două dintre cele trei substanțe active din Eviplera). Dacă Eviplera este oprit, medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reluați tratamentul cu hepatita B. Este posibil să fie necesară efectuarea analizelor de sânge timp de 4 luni după oprirea tratamentului pentru a verifica funcția ficatului. La unii pacienți cu boală hepatică avansată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului, deoarece poate duce la agravarea hepatitei, care poate pune viața în pericol.
Raportați imediat medicului dumneavoastră orice simptom nou sau neobișnuit observat după întreruperea tratamentului, în special simptome care sunt în mod normal asociate cu infecția cu hepatită B.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Eviplera
Dacă luați din greșeală mai mult decât doza recomandată de Eviplera, este posibil să aveți un risc crescut de a experimenta posibilele reacții adverse ale acestui medicament (vezi pct. 4, Reacții adverse posibile).
Contactați imediat medicul dumneavoastră sau cel mai apropiat centru de urgență. Luați cu dumneavoastră sticla de comprimate, astfel încât să puteți descrie cu ușurință ceea ce ați luat.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Eviplera
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Reacții adverse posibile: Spuneți imediat medicului dumneavoastră
- Acidoza lactică (excesul de acid lactic din sânge) este un efect secundar rar, dar care poate pune viața în pericol, al unor medicamente HIV. Acidoza lactică apare mai des la femei, mai ales dacă sunt supraponderale și la persoanele cu afecțiuni hepatice. Următoarele pot fi semne ale acidozei lactice:
- respirație profundă, rapidă
- oboseală sau somnolență
- greață, vărsături
- dureri de stomac
Dacă credeți că ați putea avea acidoză lactică, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Semne de inflamație sau infecție. La unii pacienți cu infecție HIV avansată (SIDA) și cu antecedente de infecții oportuniste (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar slab), semnele și simptomele inflamației cauzate de infecții pot apărea la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV. se crede că se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imun al organismului, care îi permite să combată infecțiile care pot fi prezente fără simptome evidente.
Pe lângă infecțiile oportuniste, pot apărea și tulburări autoimune (o afecțiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă țesutul sănătos al corpului) după ce începeți să luați medicamente pentru tratarea infecției cu HIV. Pot apărea și tulburări autoimune. Apar la multe luni după începerea tratamentului. Dacă observați orice simptome de infecție sau alte simptome, cum ar fi slăbiciune musculară, slăbiciune inițială a mâinilor și picioarelor care se deplasează până la trunchi, palpitații, tremor sau hiperactivitate, spuneți imediat medicului dumneavoastră să solicite tratamentul necesar.
Dacă observați simptome de inflamație sau infecție, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Reacții adverse foarte frecvente (Efecte care apar la mai mult de 1 din 10 pacienți)
- diaree, vărsături, greață
- dificultăți de somn (insomnie)
- amețeli, cefalee
- eczemă
- senzație de slăbiciune
Analizele pot arăta, de asemenea:
- reducerea nivelului de fosfat din sânge
- niveluri crescute de creatin kinază în sânge, ceea ce poate duce la dureri și slăbiciune musculară
- niveluri crescute de colesterol și / sau amilază pancreatică în sânge
- niveluri crescute de enzime hepatice în sânge
- Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.
Reacții adverse frecvente (Efecte care apar la mai puțin de 1 din 10 pacienți)
- apetit redus
- depresie și dispoziție deprimată
- oboseală, somnolență
- somnolenţă
- dureri de stomac, durere sau disconfort, balonare, gură uscată
- vise anormale, tulburări de somn
- probleme digestive care rezultă din rău după mese, gaze (flatulență)
- erupții cutanate (inclusiv pete roșii sau pustule, uneori cu vezicule și umflături ale pielii), care pot fi reacții alergice, mâncărime, modificări ale culorii pielii odată cu apariția petelor întunecate
- alte reacții alergice, precum respirația șuierătoare, balonarea sau senzația de amețeală
Analizele pot arăta, de asemenea:
- scăderea numărului de celule albe din sânge (acest lucru vă poate face mai predispus la infecție)
- scăderea numărului de trombocite (un tip de celule sanguine implicate în coagularea sângelui)
- scăderea hemoglobinei în sânge (număr scăzut de celule roșii din sânge)
- creșterea acizilor grași (trigliceride), bilirubinei sau zahărului din sânge
- probleme pancreatice
Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.
Reacții adverse mai puțin frecvente (Efecte care apar la mai puțin de 1 din 100 de pacienți)
- anemie (număr scăzut de celule roșii din sânge)
- dureri abdominale cauzate de inflamația pancreasului
- defecțiune musculară, durere musculară sau slăbiciune musculară
- umflarea feței, buzelor, limbii sau gâtului
- semne sau simptome de inflamație sau infecție
- reacții cutanate severe, inclusiv erupții cutanate însoțite de febră, umflături și probleme hepatice
- deteriorarea celulelor tubulare renale
Analizele pot arăta, de asemenea:
- reducerea potasiului în sânge
- creșterea creatininei din sânge
- modificări ale urinei
- Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.
Reacții adverse rare (Aceste efecte apar la mai puțin de 1 din 1000 pacienți)
- acidoză lactică (vezi Reacții adverse posibile; spuneți imediat medicului)
- dureri de spate cauzate de probleme renale, inclusiv insuficiență renală. Medicul dumneavoastră vă poate comanda analize de sânge pentru a vedea dacă rinichii dvs. funcționează corect
- ficat gras
- piele și ochi galbeni, mâncărime sau dureri abdominale cauzate de inflamația ficatului
- inflamație renală, urină grea și sete
- înmuierea oaselor (cu dureri osoase și uneori fracturi)
- Deteriorarea mușchilor, înmuierea oaselor (cu dureri osoase și uneori fracturi), dureri musculare, slăbiciune musculară și scăderea potasiului sau fosfatului din sânge pot apărea din cauza deteriorării celulelor tubulare ale rinichilor.
Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.
Alte efecte care pot apărea în timpul tratamentului cu HIV
Frecvența următoarelor reacții adverse nu este cunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
- Probleme osoase. Unii pacienți care iau medicamente antiretrovirale combinate, cum ar fi Eviplera, pot dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (moartea țesutului osos cauzată de reducerea aportului de sânge la os). Luarea acestor tipuri de medicamente pentru o lungă perioadă de timp, administrarea de corticosteroizi, consumul de alcool, un sistem imunitar slab și supraponderalitatea pot fi câțiva dintre numeroșii factori de risc pentru apariția acestei boli. Semnele osteonecrozei sunt:
- rigiditatea articulațiilor
- dureri articulare (în special la șolduri, genunchi și umeri)
- dificultate în mișcare
Dacă observați oricare dintre aceste simptome, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
În timpul terapiei cu HIV poate exista o creștere a greutății și a nivelului de lipide și glucoză din sânge, aceasta fiind parțial legată de recuperarea sănătății și a stilului de viață și, în cazul lipidelor din sânge, uneori aceleași medicamente indicate pentru HIV. Medicul dumneavoastră va verifica aceste modificări.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umezeală.Păstrați flaconul bine închis.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Termen limită "> Alte informații
Ce conține Eviplera
- Substanțele active sunt emtricitabină, rilpivirină și tenofovir disoproxil. Fiecare comprimat filmat Eviplera conține 200 mg emtricitabină, 25 mg rilpivirină (sub formă de clorhidrat) și 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
- Celelalte ingrediente sunt:
- Miezul tabletei: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat povidonă, polisorbat 20, croscarmeloză sodică și stearat de magneziu.
- Acoperire cu film: hipromeloză, lac de aluminiu carmin indigo, lactoză monohidrat, polietilen glicol, oxid de fier roșu, lac de aluminiu galben portocaliu (E110), dioxid de titan și triacetină.
Cum arată Eviplera și conținutul ambalajului
Comprimatele filmate Eviplera sunt roz-violaceu, în formă de capsulă, inscripționate cu „GSI” pe o parte și simple pe cealaltă parte.
Eviplera este livrat în sticle de 30 de comprimate și în ambalaje formate din 3 sticle, fiecare conținând 30 de comprimate.
Fiecare flacon conține silicagel ca desicant, care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele.
Silica gelul este conținut într-un plic sau borcan separat și nu trebuie înghițit.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA MEDICAMENTULUI -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG COMPRIMATE ÎMBRĂCATE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ -
Fiecare comprimat filmat conține 200 mg emtricitabină, 25 mg rilpivirină (sub formă de clorhidrat) și 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
Excipienți cu efecte cunoscute
Fiecare comprimat filmat conține 277 mg lactoză monohidrat și 4 mcg lac de aluminiu galben-portocaliu (E110).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ -
Comprimat filmat.
Comprimat filmat, de culoare roz-violaceu, în formă de capsulă, de 19 mm x 8,5 mm, marcat cu „GSI” pe o parte și simplu pe cealaltă parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE -
04.1 Indicații terapeutice -
Eviplera este indicat pentru tratamentul adulților infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1), fără mutații de rezistență cunoscute asociate cu clasa inhibitorului non-nucleozidic al revers transcriptazei (NNRTI), tenofovir sau emtricitrabină și cu sarcină virală ≤ 100.000 ARN HIV-1 copii / ml (vezi secțiunile 4.2, 4.4 și 5.1).
Utilizarea Eviplera trebuie să fie ghidată de analiza genotipică a rezistenței și / sau antecedente de rezistență (vezi pct. 4.4 și 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare -
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în domeniul infecției cu HIV.
Dozare
Adulți
Doza recomandată de Eviplera este de un comprimat, administrat pe cale orală, o dată pe zi. Eviplera trebuie luat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).
Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Eviplera sau dacă doza trebuie ajustată, sunt disponibile formulări separate de emtricitabină, clorhidrat de rilpivirină și fumarat de tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Dacă un pacient ratează o doză de Eviplera în decurs de 12 ore de la ora obișnuită de administrare, trebuie să ia Eviplera cât mai curând posibil, cu alimente, și să continue cu programul obișnuit de dozare. Dacă un pacient ratează o doză de Eviplera pentru mai mult de 12 ore, nu trebuie să luați doza uitată și pur și simplu continuați cu programul obișnuit de dozare.
Dacă un pacient vomită în decurs de 4 ore de la administrarea Eviplera, trebuie să ia un alt comprimat Eviplera cu alimente. Dacă un pacient vomită la mai mult de 4 ore după ce a luat Eviplera, nu trebuie să ia altă doză de Eviplera până la următoarea doză normală programată.
Reglarea dozei
Dacă Eviplera este administrat concomitent cu rifabutină, se recomandă administrarea zilnică a unui comprimat suplimentar de 25 mg de rilpivirină concomitent cu Eviplera, pe durata administrării concomitente de rifabutină (vezi pct. 4.5).
Populații speciale
Persoane în vârstă
Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 de ani. Eviplera trebuie administrat cu precauție pacienților vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală
Tratamentul cu Eviplera a indus o creștere timpurie mică a nivelului mediu de creatinină serică, care a rămas stabilă în timp și a fost considerată irelevantă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Datele limitate din studiile clinice susțin administrarea o dată pe zi a Eviplera la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml / min). Cu toate acestea, datele de siguranță pe termen lung pentru componentele fumaratului emtricitabină și tenofovir disoproxil din Eviplera la pacienții cu insuficiență renală ușoară nu au fost evaluate. Prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, Eviplera trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Eviplera nu este recomandat pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică
Există informații limitate despre utilizarea Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grad A sau B). Nu este necesară ajustarea dozei de Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. să fie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Eviplera nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (CPT grad C). Prin urmare, Eviplera nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Dacă tratamentul cu Eviplera este întrerupt la pacienții co-infectați cu HIV și virusul hepatitei B (VHB), acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru exacerbările hepatitei (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Eviplera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind o posologie.
Mod de administrare
Eviplera trebuie administrat oral o dată pe zi cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca Eviplera să fie înghițit întreg cu puțină apă. Comprimatul filmat nu trebuie mestecat, zdrobit sau despicat, deoarece acest lucru poate afecta absorbția Eviplera.
04.3 Contraindicații -
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Eviplera nu trebuie administrat împreună cu următoarele medicamente, deoarece pot apărea reduceri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (datorită inducerii enzimelor CYP3A sau creșterii pH-ului gastric), ceea ce ar putea duce la pierderea efectului terapeutic al Eviplera:
• anticonvulsivantele carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină;
• antimicobacterianele rifampicină, rifapentină;
• inhibitori ai pompei de protoni, cum ar fi omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• dexametazona glucocorticoidă sistemică, cu excepția unui tratament cu doză unică;
• sunătoare / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare -
Deși suprimarea virală eficientă cu terapia antiretrovirală sa dovedit a reduce semnificativ riscul de transmitere sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a preveni transmiterea în conformitate cu liniile directoare naționale.
Eșecul virologic și dezvoltarea rezistenței
Eviplera nu a fost studiat la pacienții cu eșec virologic anterior la orice altă terapie antiretrovirală. Nu există date suficiente pentru a justifica utilizarea acestuia la pacienții care nu au reușit tratamentul anterior cu INNRTI.
Într-o analiză de eficacitate combinată a celor două studii clinice de fază III (C209 [ECHO] și C215 [THRIVE]) la 96 de săptămâni, pacienții tratați cu emtricitabină / fumarat de tenofovir disoproxil + rilpivirină cu o sarcină virală inițială> 100.000 de copii HIV-1 ARN / ML a avut un risc mai mare de eșec virologic (17,6% cu rilpivirină versus 7,6% cu efavirenz) decât pacienții cu o sarcină virală inițială ≤ 100.000 copii ARN HIV-1 / ml (5,9% cu rilpivirină versus 2,4% cu efavirenz). Rata eșecului virologic la pacienții tratați cu emtricitabină / tenofovir disoproxil fumarat + rilpivirină în săptămâna 48 și săptămâna 96 a fost de 9,5%, respectiv 11,5%, în timp ce cea din brațul emtricitabină / tenofovir. Fumaratul de disoproxil + efavirenz a fost de 4,2% și respectiv 5,1% Diferența dintre rilpivirină și efavirenz în incidența noilor eșecuri virologice observate în analizele din săptămâna 48 până în săptămâna 96 nu a fost semnificativă statistic. Pacienții cu o încărcătură virală inițială> 100.000 copii ARN HIV-1 / ml care au prezentat eșec virologic au avut o rată mai mare de rezistență emergentă la tratament la clasa NNRTI. Mai mulți pacienți care au prezentat eșec virologic cu rilpivirină au dezvoltat rezistență asociată cu lamivudină / emtricitabină decât cei care au prezentat-o cu efavirenz (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
La doze supraterapeutice (75 mg și 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu o prelungire a intervalului QTc al electrocardiogramei (ECG) (vezi pct. 4.5, 4.8 și 5.2). Rilpivirina la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi nu este asociată cu un efect relevant clinic asupra QTc. Eviplera trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat împreună cu medicamente cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin emtricitabină, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alți analogi ai citidinei, cum ar fi lamivudina (vezi pct. 4.5). Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu clorhidrat de rilpivirină, cu excepția cazului în care este necesar pentru ajustarea dozei la administrarea rifabutinei (vezi pct. 4.2 și 4.5). Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină nu este recomandată deoarece expunerea la didanozină crește semnificativ după administrarea concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil, crescând riscul reacțiilor adverse legate de didanozină (vezi pct. 4.5). Rareori pancreatită și acidoză lactică, uneori letale, au a fost raportat.
Insuficiență renală
Eviplera nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei
După inițierea unor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cu doze multiple sau mari (AINS), au fost raportate cazuri de insuficiență renală acută la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil care au avut factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă Eviplera este administrat concomitent cu o AINS, funcția renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
Au fost raportate cazuri de insuficiență renală, insuficiență renală, creatinină crescută, hipofosfatemie și tubulopatie proximală (inclusiv sindromul Fanconi) cu utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil în practica clinică (vezi pct. 4.8).
Se recomandă măsurarea clearance-ului creatininei la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu Eviplera și funcția renală (clearance-ul creatininei și fosfatul seric) trebuie monitorizată după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și ulterior. La fiecare trei până la șase luni în pacienți fără factori de risc renal. La pacienții cu risc de insuficiență renală este necesară o monitorizare mai frecventă a funcției renale.
Dacă fosfatul seric este glucoză din sânge și potasiu și glucoză în urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece Eviplera este un medicament combinat și intervalul de dozare a componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu Eviplera trebuie întrerupt la pacienții cu clearance-ul creatininei confirmat sub 50 ml / min sau cu scăderi ale fosfatului seric la
Efecte asupra osului
Un substudiu realizat prin absorptiometrie cu raze X cu energie duală (absorptiometrie cu raze X cu energie duala, DEXA) pentru ambele studii de fază III (C209 și C215) au evaluat efectul rilpivirinei comparativ cu martorul, global și conform schemei inițiale, asupra modificărilor densității
mineral osos (densitatea minerală osoasă, BMD) și conținutul de minerale osoase (conținut de minerale osoase, BMC) a întregului organism în săptămâna 48 și săptămâna 96. Substudiile DEXA au demonstrat că reducerile ușoare, dar semnificative statistic ale BMD și BMC ale organismului întreg de la momentul inițial au fost similare pentru rilpivirină și martor în săptămâna 48 și săptămâna 96. Nu au existat diferențe în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială în DMO și BMC pentru întregul corp pentru rilpivirină, comparativ cu martorul la populația totală și la pacienții tratați cu un regim de fond care include fumarat de tenofovir disoproxil.
Într-un studiu controlat de 144 de săptămâni în care fumaratul de tenofovir disoproxil a fost comparat cu stavudină în asociere cu lamivudină și efavirenz la pacienții fără tratament antiretroviral, au fost observate scăderi ușoare ale DMO ale șoldului și ale coloanei vertebrale la ambele grupuri. valoarea inițială a bio-markerilor osoși a fost semnificativ mai mare în grupul de fumarat de tenofovir disoproxil în săptămâna 144. Scăderea DMO a șoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la a 96-a săptămână. Cu toate acestea, nu a existat un risc crescut de fracturi sau dovezi ale anomaliilor osoase relevante după 144 de săptămâni de tratament.
În alte studii (prospective și transversale), cele mai marcate scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil ca parte a unui regim care conține un inhibitor de protează crescut. Trebuie luate în considerare regimuri de tratament alternative la pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc ridicat de fracturi.
Anomalii osoase (care duc rar la fracturi) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează anomalii osoase, trebuie solicitată consultarea adecvată.
Pacienții cu HIV infectați concomitent cu virusul hepatitei B sau C.
Pacienții cu hepatită cronică B sau C care sunt tratați cu terapie antiretrovirală prezintă un risc crescut de reacții adverse hepatice grave și care pun viața în pericol.
Medicii trebuie să se refere la ghidurile terapeutice actuale pentru tratamentul optim al infecției cu HIV la pacienții co-infectați cu VHB.
În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultați și rezumatul relevant al caracteristicilor produsului acestor medicamente.
Siguranța și eficacitatea Eviplera nu au fost stabilite pentru tratamentul infecției cronice cu VHB. Emtricitabina și tenofovirul, individual și în combinație, s-au dovedit a fi active împotriva VHB în studiile farmacodinamice (vezi pct. 5.1).
La pacienții co-infectați cu HIV și VHB, întreruperea tratamentului cu Eviplera poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții co-infectați cu HIV și VHB care au întrerupt administrarea Eviplera trebuie monitorizați îndeaproape cu un urmare atât clinic cât și de laborator, timp de cel puțin câteva luni după oprirea tratamentului. Dacă este cazul, poate fi justificată reluarea tratamentului cu hepatita B. La pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză nu se recomandă întreruperea tratamentului. întrucât exacerbarea hepatitei după tratament poate duce la decompensare hepatică.
Boală de ficat
Siguranța și eficacitatea Eviplera nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă subiacentă. Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică. Emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de enzimele hepatice, de aceea efectul Nu este necesară ajustarea dozei de clorhidrat de rilpivirină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (CPT grad A sau B). pacienți cu insuficiență hepatică și nu este necesară ajustarea dozei pentru acești pacienți.
Este puțin probabil ca modificarea dozei de Eviplera să fie necesară la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Eviplera trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (CPT grad B) și nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (CPT grad C).
Pacienți cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, în timpul terapiei antiretrovirale combinate (terapie antiretrovirală combinată, CART) arată o creștere a frecvenței anomaliilor funcției hepatice și trebuie monitorizată în conformitate cu practica clinică obișnuită. Dacă la acești pacienți apare agravarea bolii hepatice, tratamentul trebuie întrerupt sau întrerupt.
Reacții cutanate severe
Cazurile de reacții cutanate severe cu simptome sistemice, incluzând, dar nelimitându-se la erupții cutanate însoțite de febră, vezicule, conjunctivită, angioedem, valori crescute ale funcției hepatice și / sau eozinofilie, au fost raportate în experiența de după punerea pe piață cu Eviplera. întreruperea tratamentului cu Eviplera. De îndată ce se observă reacții cutanate și / sau mucoase severe, Eviplera trebuie întrerupt și trebuie inițiat tratamentul adecvat.
Greutatea și parametrii metabolici
O creștere a greutății și a nivelului sanguin al lipidelor și glucozei poate apărea în timpul terapiei antiretrovirale. Astfel de modificări pot fi parțial legate de controlul bolilor și stilul de viață. Pentru lipide, în unele cazuri există dovezi ale unui efect de tratament, în timp ce pentru creșterea în greutate nu există dovezi puternice care să o raporteze la un anumit tratament. Pentru monitorizarea nivelului de lipide și glucoză din sânge, se face trimitere la liniile directoare stabilite pentru tratamentul HIV. Tulburările metabolismului lipidelor trebuie gestionate într-un mod adecvat clinic.
Disfuncție mitocondrială după expunere in uter
Analogii nucleici (t) idici pot afecta funcția mitocondrială în grade diferite, cel mai pronunțat cu stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la sugarii expuși HIV negativi, in uter și / sau după naștere, la analogi nucleozidici; acestea se refereau în principal la regimuri terapeutice care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse raportate sunt tulburări hematologice (anemie, neutropenie) și tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipasaemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal) au fost raportate rar. În prezent nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste rezultate trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in uter la nuclei (t) analogi idici care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste rezultate nu modifică recomandările naționale actuale pentru utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru a preveni transmiterea verticală a HIV.
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imunitară severă la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la agenții patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali, care provoacă afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și / sau focale și pneumonia.
Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul.
Apariția tulburărilor autoimune (cum ar fi boala Graves) a fost, de asemenea, raportată în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul înregistrat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apărea la multe luni după începerea tratamentului.
Osteonecroza
Deși etiologia este considerată multifactorială (inclusiv utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu boală HIV avansată și / sau expunerea pe termen lung la TARC Pacienții trebuie vi se recomandă să solicitați asistență medicală în caz de disconfort articular, durere și rigiditate sau dificultăți de mișcare.
Persoane în vârstă
Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 de ani. La pacienții vârstnici, funcția renală scăzută este mai probabilă, de aceea tratamentul cu Eviplera la pacienții vârstnici trebuie administrat cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Excipienți
Eviplera conține lactoză monohidrat. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de Lapp-lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Eviplera conține un colorant numit lac de aluminiu galben-portocaliu (E110), care poate provoca reacții alergice.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune -
Deoarece Eviplera conține emtricitabină, clorhidrat de rilpivirină și fumarat de tenofovir disoproxil, orice interacțiuni care au fost observate cu aceste substanțe active pot apărea și cu Eviplera. Studiile de interacțiune cu aceste substanțe active au fost efectuate numai la adulți.
Rilpivirina este metabolizată în principal de citocromul P450 (CYP3A). Prin urmare, medicamentele care induc sau inhibă CYP3A pot afecta clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2).
Terapiile concomitente contraindicate
S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera și medicamente care induc CYP3A duce la scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină, care ar putea duce la pierderea eficacității terapeutice a Eviplera (vezi pct. 4.3).
S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera cu inhibitori ai pompei de protoni duce la scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină din cauza pH-ului gastric crescut, care ar putea induce o pierdere a efectului terapeutic al Eviplera (vezi pct. 4.3).
Terapiile concomitente nu sunt recomandate
Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin emtricitabină, fumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă. Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu clorhidrat de rilpivirină, cu excepția cazului în care este necesară ajustarea dozei la administrarea rifabutinei (vezi pct. 4.2).
Datorită similitudinii cu emtricitabina, Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alți analogi ai citidinei, cum ar fi lamivudina (vezi pct. 4.4). Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
Nu este recomandată administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină (vezi pct. 4.4 și Tabelul 1).
Produse medicamentoase excretate de rinichi
Deoarece emtricitabina și tenofovirul sunt eliminate în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de Eviplera cu medicamente care reduc funcția renală sau concurează pentru secreția tubulară activă (de exemplu, cidofovir) poate crește concentrațiile serice de emtricitabină, tenofovir și / sau alte medicamente administrate concomitent produse.
Utilizarea Eviplera trebuie evitată cu utilizarea concomitentă sau recentă a medicamentelor nefrotoxice. Unele exemple includ, dar nu se limitează la: aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (numită și aldesleukină).
Alte NNRTI
Nu este recomandată administrarea concomitentă de Eviplera cu alte INNTR.
Terapii concomitente pentru care se recomandă prudență
Inhibitori ai enzimelor citocromului P450
S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera cu medicamente care inhibă activitatea enzimelor CYP3A crește concentrațiile plasmatice de rilpivirină.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Eviplera trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat împreună cu un medicament cu risc cunoscut de Torsade de Pointes. Sunt disponibile informații limitate cu privire la posibilele interacțiuni farmacodinamice dintre rilpivirină și medicamente care prelungesc intervalul QTc al electrocardiogramei. Într-un studiu la subiecți sănătoși, s-a demonstrat că dozele supra-terapeutice de rilpivirină (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi) prelungesc intervalul QTc ECG (vezi pct. 5.1).
Substraturi de glicoproteină P
Rilpivirina inhibă in vitro glicoproteina P (IC50 egal cu 9,2 mcM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii digoxinei. Cu toate acestea, nu se poate exclude complet faptul că rilpivirina poate crește expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P și mai sensibilă la inhibarea glicoproteinei P intestinale (de exemplu, dabigatran etexilat).
Rilpivirina este un inhibitor in vitro a transportorului MATE-2K, cu un IC50 de
Alte interacțiuni
Interacțiunile dintre Eviplera sau componentele sale unice și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos („creșterea se numește„ ↑ ”, scade ca„ ↓ ”, fără modificări ca„ ↔ ”).
Tabelul 1: Interacțiuni între Eviplera sau componentele sale unice și alte medicamente
NC = necalculat
1 Acest studiu de interacțiune a fost realizat cu o doză de clorhidrat de rilpivirină mai mare decât cea recomandată pentru evaluarea efectului maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozare se aplică dozei recomandate de rilpivirină de 25 mg o dată pe zi.
2 Acestea sunt medicamente care aparțin unor clase pentru care se pot aștepta interacțiuni similare.
3 Acest studiu de interacțiune a fost realizat cu o doză de clorhidrat de rilpivirină mai mare decât cea recomandată pentru evaluarea efectului maxim asupra medicamentului administrat concomitent.
4 Principalul metabolit circulant al sofosbuvirului.
04.6 Sarcina și alăptarea -
Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la bărbați și femei
Utilizarea Eviplera trebuie însoțită de utilizarea unor contraceptive eficiente (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu există studii adecvate și bine controlate ale Eviplera sau ale componentelor sale la femeile gravide. Nu există sau sunt date limitate (mai puțin de 300 de rezultate ale sarcinii) cu privire la utilizarea rilpivirinei la femeile însărcinate. tenofovir disoproxil.
Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3) cu componentele Eviplera.
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Eviplera în timpul sarcinii.
Timp de hrănire
Emtricitabina și tenofovir disoproxil sunt excretate în laptele matern. Nu se știe dacă rilpivirina este excretată în laptele uman.
Nu există informații suficiente despre efectele Eviplera asupra nou-născuților / sugarilor. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Eviplera.
Pentru a evita transmiterea HIV la nou-născut, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-și alăpteze nou-născuții sub nicio formă.
Fertilitate
Nu există date privind efectul Eviplera asupra fertilității la om. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare ale emtricitabinei, clorhidratului de rilpivirină sau fumaratului de tenofovir disoproxil asupra fertilității.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje -
Eviplera nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu componentele Eviplera (vezi pct. 4.8). Aceste efecte trebuie luate în considerare la evaluarea capacității unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite -
Rezumatul profilului de siguranță
Combinația de emtricitabină, rilpivirină și fumarat de tenofovir disoproxil a fost studiată pentru fiecare componentă la pacienții netratați anterior (studii de fază III C209 și C215). -inhibitor de protează îmbunătățit (studiu de fază III GS-US-264-0106) sau cu fumarat de efavirenz / emtricitabină / tenofovir disoproxil (studiu de fază IIb GS-US-264-0111). La pacienții netratați anterior, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent posibil sau probabil legat de clorhidratul de rilpivirină și fumaratul de emtricitabină / tenofovir disoproxil au fost greață (9%), amețeli (8%), vise anormale (8%), cefalee (6%), diaree (5%) și insomnie (5%) (date combinate din studiile clinice de fază III C209 și C215, vezi pct. 5.1). La pacienții suprimați virologic au trecut la Eviple ra, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent, considerate posibil sau probabil legate de Eviplera, au fost oboseala (3%), diaree (3%), greață (2%) și insomnie (2%) (date la 48 săptămâni din faza de studiu III GS-US-264-0106). În aceste studii, profilul de siguranță al fumaratului de emtricitabină și tenofovir disoproxil sa dovedit a fi în concordanță cu cel experimentat anterior cu aceiași agenți administrați individual cu alți agenți antiretrovirali.
La pacienții care iau fumarat de tenofovir disoproxil, au fost raportate evenimente rare, insuficiență renală, insuficiență renală și tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi), care uneori duc la modificări osoase (și rareori fracturi). Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții care iau Eviplera (vezi pct. 4.4).
La pacienții co-infectați cu HIV și VHB, întreruperea tratamentului cu Eviplera poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse din studiile clinice și experiența după punerea pe piață, considerate posibil legate de tratamentul cu componentele Eviplera, sunt enumerate mai jos în Tabelul 2, defalcate în funcție de clasa de sisteme de organe și de frecvență. În cadrul fiecărei clase. Frecvență, reacții adverse sunt raportate ordinea severității descrescătoare. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
Tabelul 2: Tabelul reacțiilor adverse la Eviplera pe baza studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață cu Eviplera și componentele sale individuale
1 Reacție adversă identificată pentru emtricitabină.
2 Reacție adversă identificată pentru clorhidrat de rilpirivină.
3 Reacție adversă identificată pentru fumarat de tenofovir disoproxil.
4 Anemia a fost frecventă, iar decolorarea pielii (creșterea pigmentării) a fost foarte frecventă atunci când emtricitabina a fost administrată la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Populația pediatrică).
5 Această reacție adversă poate apărea ca o consecință a tubulopatiei renale proximale. În absența acestei afecțiuni, nu se consideră că este legată de fumarat de tenofovir disoproxil.
6 Aceasta a fost o reacție adversă rară pentru fumaratul de tenofovir disoproxil. De asemenea, a fost identificată ca o reacție adversă pentru emtricitabină prin supravegherea post-introducere pe piață, dar nu a fost observată în studiile randomizate controlate la adulți sau în studiile clinice pediatrice cu HIV cu emtricitabină. Frecvența mai puțin frecventă a fost estimată dintr-un calcul statistic. la emtricitabină în aceste studii clinice (n = 1.563).
7 Această reacție adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață pentru Eviplera (combinație cu doză fixă), dar nu a fost observată în studiile clinice controlate randomizate pentru Eviplera. Frecvența a fost evaluată printr-un calcul statistic bazat pe numărul total de pacienți expuși la Eviplera sau toate componentele sale în studiile controlate randomizate (n = 1.261). Vezi secțiunea 4.8, Descrierea unor reacții adverse.
8 Această reacție adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață a fumaratului de tenofovir disoproxil. dar nu a fost observat în timpul studiilor controlate randomizate sau al programelor de acces extins pentru fumaratul de tenofovir disoproxil.
Anomalii de analiză de laborator
Lipidele
În studiile combinate de fază III C209 și C215, efectuate la pacienți netratați anterior, în brațul rilpivirină la 96 săptămâni, modificarea medie față de valoarea inițială a colesterolului total (în repaus alimentar) a fost de 5 mg / dl. Colesterolul HDL (în repaus alimentar) de 4 mg / dl , LDL colesterol (post) de 1 mg / dL și trigliceride (post) de -7 mg / dL. În studiul de fază III GS-US-264-0106, efectuat la pacienți suprimați virologic care au trecut la Eviplera dintr-un regim care conține un inhibitor de protează crescut cu ritonavir, la 48 de săptămâni, modificarea medie față de valoarea inițială a colesterolului total (în repaus alimentar) a fost -24 mg / dL, HDL-colesterol (post) -2 mg / dL, LDL-colesterol (post) -16 mg / dL și trigliceride (post) -64 mg / dL.
Descrierea unor reacții adverse
Insuficiență renală
Deoarece Eviplera poate provoca leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi pct. 4.4 și 4.8 Rezumatul profilului de siguranță). Tubulopatia renală proximală s-a rezolvat în general sau s-a ameliorat după întreruperea fumaratului de tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea clearance-ului creatininei nu s-a rezolvat complet, în ciuda întreruperii fumaratului de tenofovir disoproxil. funcția este mai probabil să fie incompletă în ciuda întreruperii fumaratului de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni cu didanozină
Administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină nu este recomandată deoarece duce la o creștere de 40-60% a expunerii sistemice la didanozină și poate duce la un risc crescut de reacții adverse legate de didanozină (vezi pct. 4.5). Pancreatită și acidoză lactică, uneori letale, au fost raportate rar.
Parametrii metabolici
Greutatea și nivelul lipidelor și glucozei din sânge pot crește în timpul terapiei antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficit imunitar sever la momentul inițierii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale. Au fost raportate și tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves); totuși, timpul înregistrat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apărea, de asemenea, la multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza
Cazuri de osteonecroză au fost raportate în principal la pacienții cu factori de risc în general cunoscuți, cu boală HIV avansată și / sau expunere pe termen lung la TARC. Frecvența acestor cazuri este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Reacții cutanate severe
Reacții cutanate severe cu simptome sistemice, inclusiv erupții cutanate însoțite de febră, vezicule, conjunctivită, angioedem, valori crescute ale funcției hepatice și / sau eozinofilie au fost raportate în experiența după punerea pe piață cu Eviplera (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
Sunt disponibile date insuficiente pentru copiii cu vârsta sub 18 ani. Eviplera nu este recomandat la această populație de pacienți (vezi pct. 4.2).
Când emtricitabina (una dintre componentele Eviplera) a fost administrată la copii și adolescenți, următoarele reacții adverse au fost observate mai frecvent pe lângă reacțiile adverse raportate la adulți: anemia a fost frecventă (9,5%) și schimbarea culorii pielii (creșterea pigmentării ) a fost foarte frecventă (31,8%) la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8, Tabelul reacțiilor adverse).
Alte populații speciale
Persoane în vârstă
Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 de ani. Pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a reduce funcția renală, de aceea Eviplera trebuie utilizat cu precauție la tratarea acestor pacienți (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență renală
Deoarece fumaratul de tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale la pacienții cu insuficiență renală tratați cu Eviplera (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
Pacienții co-infectate cu HIV / VHB sau VHC
Profilul reacțiilor adverse la emtricitabină, clorhidrat de rilpivirină și fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții co-infectați cu HIV / VHB sau HIV / VHC a fost similar cu cel observat la pacienții infectați cu HIV fără co-infecție cu VHB. Cu toate acestea, așa cum era de așteptat la această populație de pacienți, creșteri ale AST și ALT au apărut mai frecvent decât în populația generală infectată cu HIV.
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului
Dovezile clinice și de laborator ale exacerbărilor hepatitei au apărut după întreruperea tratamentului la pacienții infectați cu HIV co-infectați cu VHB (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj -
Un risc crescut de reacții adverse asociate cu Eviplera și componentele sale individuale poate fi observat în caz de supradozaj.
În caz de supradozaj, este necesar să se monitorizeze pacientul pentru orice semn de toxicitate (vezi pct. 4.8) și, dacă este necesar, să se aplice terapia de susținere obișnuită, cu observarea stării clinice a pacientului, monitorizarea semnelor vitale și ECG (interval QT) .
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Eviplera. Până la 30% din doza de emtricitabină și aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se știe dacă emtricitabina poate fi eliminată prin dializă peritoneală. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteine, este puțin probabil să se realizeze îndepărtarea semnificativă a substanței active cu dializa.
Administrarea cărbunelui activat poate facilita îndepărtarea porțiunii neabsorbite de clorhidrat de rilpivirină.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE -
05.1 "Proprietăți farmacodinamice -
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații. Codul ATC: J05AR08.
Mecanismul de acțiune și efectele farmacodinamice
Emtricitabina este un analog nucleozidic sintetic al citidinei. Se transformă fumarat de tenofovir disoproxil in vivo în substanța activă tenofovir, care este un nucleozid monofosfat (nucleotid) analog al adenozinei monofosfat. Atât emtricitabina cât și tenofovirul au activitate specifică împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1 și HIV-2) și virusului imunodeficienței umane. hepatita B.
Rilpivirina este un NNRTI diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea Rilpivirinei este mediată de inhibarea necompetitivă a HIV-1 revers transcriptazei (RT).
Emtricitabina și tenofovirul sunt fosforilate de enzimele celulare pentru a forma emtricitabină trifosfat și, respectiv, tenofovir difosfat. Educaţie in vitro au arătat că atât emtricitabina, cât și tenofovirul pot fi complet fosforilate atunci când sunt combinate împreună în celule. Emtricitabina trifosfat și tenofovir difosfatul inhibă competitiv RT HIV-1, provocând întreruperea lanțului ADN.
Atât emtricitabina trifosfat, cât și tenofovir difosfatul sunt inhibitori slabi ai ADN polimerazelor la mamifere și nu au existat dovezi de toxicitate asupra mitocondriilor și nici in vitro nici in vivo. Rilpivirina nu inhibă ADN polimerazele celulare umane α și β și ADN polimeraza mitocondrială γ.
Activitatea antivirală in vitro
Activitatea antivirală sinergică în culturile celulare a fost observată cu combinația triplă de emtricitabină, rilpivirină și tenofovir.
Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva izolatelor clinice și de laborator ale HIV-1 a fost evaluată în liniile celulare limfoblastoidiene, în linia celulară MAGI-CCR5 și în celulele mononucleare din sângele periferic. Valorile concentrației efective la 50% (EC50) pentru emtricitabină au fost în intervalul 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabina a prezentat activitate antivirală în culturile celulare împotriva subtipurilor A-B, B, C, D, E, F și G (valori EC50 cuprinse între 0,007 și 0,075 μM) și a prezentat activitate specifică tulpinii împotriva HIV-2 (valori EC50 Între 0,007 și 1,5 mcM).
În studiile combinate de emtricitabină asociate cu NRTI (abacavir, didanosină, lamivudină, stavudină, tenofovir și zidovudină), NNRTI (delavirdină, efavirenz, nevirapină și rilpivirină) și PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) și cu sinergici.
Rilpivirina a demonstrat activitate împotriva tulpinilor de laborator sălbatice de HIV-1 într-o linie de celule T infectată acut, cu o EC50 mediană pentru HIV-1 / IIIB de 0,73 nM (0,27 ng / ml). Deși rilpivirina a demonstrat activitate limitată in vitro pentru HIV-2, cu valori EC50 cuprinse între 2.510 și 10.830 nM (920 până la 3.970 ng / ml), tratamentul infecției cu HIV-2 cu clorhidrat de rilpivirină nu este recomandat în absența datelor clinice.
Rilpivirina a demonstrat, de asemenea, activitate antivirală împotriva unui spectru larg de izolate HIV-1 primare din grupa M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori EC50 cuprinse între 0,07 și 1, 01 nM (între 0,03 și 0,37 ng / mL) și a izolatelor primare din grupa O cu valori EC50 între 2,88 și 8,45 nM (între 1,06 și 3,10 ng / mL).
Activitatea antivirală a tenofovirului împotriva izolatelor clinice și de laborator ale HIV-1 a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastoidiene, monocite primare / macrofage și limfocite din sângele periferic. Valorile EC50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovirul a prezentat activitate antivirală pe culturile de celule împotriva subtipurilor A-B, B, C, D, E, F, G și O (valori EC50 între 0,5 și 2,2 mcM) și activitate specifică pentru tulpina împotriva HIV-2 (EC50 valori cuprinse între 1,6 și 5,5 mcM).
În studiile combinate de tenofovir asociat NRTI (abacavir, didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină și zidovudină), NNRTI (delavirdină, efavirenz, nevirapină și rilpivirină) și PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) au fost observate.
Rezistență
Luând în considerare toate datele disponibile in vitro și datele obținute de la pacienți netratați anterior, următoarele mutații asociate rezistenței la transcriptaza inversă HIV-1, dacă sunt prezente la momentul inițial, pot afecta activitatea Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L și combinația L100I și K103N.
Un efect negativ al mutațiilor asociate rezistenței la NNRTI, altele decât cele enumerate mai sus (de exemplu mutațiile K103N sau L100I singure) nu poate fi exclus, deoarece nu au fost studiate. in vivo la un număr suficient de pacienți.
Ca și în cazul altor medicamente antiretrovirale, analiza rezistenței și / sau istoricul rezistenței ar trebui să ghideze utilizarea Eviplera (vezi pct. 4.4).
În culturile celulare
In vitro iar rezistența la emtricitabină sau tenofovir a fost observată la unii pacienți infectați cu HIV-1 datorită dezvoltării substituției M184V sau M184I în RT cu emtricitabină sau substituției K65R în RT cu tenofovir. În plus, a fost selectată o substituție K70E în transcriptaza inversă HIV-1 cu tenofovir, rezultând o sensibilitate ușor redusă la abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină. Nu au fost identificate alte secvențe de rezistență la emtricitabină sau tenofovir. Virușii rezistenți la emtricitabină cu mutația M184V / I au fost rezistenți încrucișat la lamivudină, dar au menținut susceptibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir, zalcitabină și zidovudină. Mutația K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină și duce la o susceptibilitate redusă la acești agenți și la lamivudină, emtricitabină și tenofovir. Fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie evitat la pacienții cu HIV-1 cu mutație K65R. Mutanții HIV-1 K65R, M184V și K65R + M184V păstrează susceptibilitatea la rilpivirină.
Tulpinile rezistente la rilpivirină au fost selectate în culturi celulare din HIV-1 sălbatic de diferite origini și subtipuri, precum și HIV-1 rezistent la NNRTI. Cele mai frecvent observate mutații asociate rezistenței au inclus L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C și M & SUP2; 30I.
La pacienții infectați cu HIV-1 netratați anterior
O definiție mai largă a eșecului virologic a fost utilizată pentru analizele de rezistență decât pentru analizele primare de eficacitate.În analiza cumulativă a rezistenței în săptămâna 96 la pacienții care au luat rilpivirină în asociere cu fumarat de emtricitabină / tenofovir disoproxil, în primele 48 de săptămâni ale acestor studii , un risc crescut de eșec virologic a fost observat la pacienții din brațul rilpivirină (11,5% în brațul rilpivirină și 4,2% în brațul efavirenz), în timp ce rate scăzute de eșec virologic, similare în cele două brațe de tratament, au fost observate în săptămână Analiza 48 până la săptămâna 96 (15 pacienți sau 2,7% în brațul rilpivirină și 14 pacienți sau 2,6% în brațul efavirenz). încărcare ≤ 100.000 de copii / ml.
Într-o analiză de rezistență de 96 de săptămâni a pacienților care au luat emtricitabină / tenofovir disoproxil fumarat + clorhidrat de rilpivirină în studiile clinice de fază III C209 și C215, au fost observate 78 de pacienți cu insuficiență virologică; au fost disponibile informații despre rezistență pentru 71 dintre acești pacienți. În această analiză, mutațiile asociate rezistenței la NNRTI care s-au dezvoltat cel mai frecvent la acești pacienți au fost V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y și F227C. Cele mai frecvente mutații au fost aceleași în analize la 48 și 96 săptămâni. mutațiilor V90I și V189I la momentul inițial nu au afectat răspunsul din studii. Substituția E138K a avut loc mai frecvent în timpul tratamentului cu rilpivirină, adesea în asociere cu substituția M184I. 52% dintre pacienții cu insuficiență virologică în brațul rilpivirină au dezvoltat NNRTI și Mutații NRTI. Reacțiile asociate rezistenței la NRTI care s-au dezvoltat în timpul perioadei de tratament la 3 sau mai mulți pacienți au fost K65R, K70E, M184V / I și K219E.
La 96 de săptămâni, mai puțini pacienți din brațul rilpivirină și încărcătura virală inițială ≤ 100.000 de copii / ml au avut substituții emergente asociate cu rezistența la rilpivirină și / sau rezistență fenotipică (7/288) decât pacienții cu sarcină virală inițială> 100.000 de copii / ml (30 / 262). Dintre pacienții care au dezvoltat rezistență la rilpivirină, 4/7 pacienți cu sarcină virală inițială ≤ 100.000 copii / ml și 28/30 pacienți cu sarcină virală inițială> 100.000 copii / ml au avut rezistență încrucișată la alte INNRT.
La pacienții infectați cu HIV-1 suprimate virologic
Studiul GS-US-264-0106: Dintre cei 469 de pacienți tratați cu Eviplera [317 pacienți au trecut la Eviplera la momentul inițial (brațul Eviplera) și 152 de pacienți au trecut la Eviplera în săptămâna 24 (brațul comutatorului întârziat)], un total de 7 pacienți au fost evaluați pentru dezvoltarea rezistenței; toate datele genotipice și fenotipice au fost disponibile la acești pacienți. La 24 de săptămâni, doi pacienți au trecut la Eviplera la momentul inițial (2 din 317 pacienți, 0,6%) și un pacient care a continuat regimul de inhibitori ai proteazei stimulat de ritonavir [brațul de continuare] (1 pacient din 159, 0,6%) au dezvoltat genotipic și / sau rezistența fenotipică la medicamentele de investigație. După săptămâna 24, HIV-1 din alți 2 pacienți din brațul Eviplera au dezvoltat rezistență până în săptămâna 48 (un total de 4 din 469 de pacienți, 0,9%).
Cele mai frecvente mutații de rezistență emergente la pacienții tratați cu Eviplera au fost M184V / I și E138K pentru transcriptaza inversă. Toți pacienții au menținut sensibilitatea la tenofovir. Dintre cei 24 de pacienți tratați cu Eviplera care au avut înlocuirea preexistentă a K103N asociată cu NNRTI în HIV-1 la momentul inițial, 17 din 18 pacienți din brațul Eviplera și 5 din 6 pacienți din brațul de continuare, după trecerea la Eviplera, au avut menținerea supresiei virologice pentru 48 de săptămâni și, respectiv, 24 de săptămâni de tratament. Un pacient cu înlocuire preexistentă a K103N la momentul inițial a prezentat eșec virologic, apărând o rezistență suplimentară până la săptămâna 48.
Studiul GS-US-264-0111: La 48 de săptămâni, nu s-a dezvoltat nicio rezistență emergentă la cei 2 pacienți cu insuficiență virologică dintre cei trecuți la Eviplera din efavirenz / emtricitabină / tenofovir disoproxil (0 din 49 de pacienți).
Rezistența încrucișată
Nu s-a demonstrat rezistență încrucișată semnificativă între variantele HIV-1 rezistente la rilpivirină și emtricitabină sau tenofovir sau între variantele rezistente la emtricitabină sau tenofovir și rilpivirină.
În culturile celulare
Emtricitabină
Virușii rezistenți la emtricitabină cu substituție M184V / I au fost rezistenți la lamivudină, dar au rămas sensibili la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină.
Virușii cu substituții care conferă susceptibilitate redusă la stavudină și zidovudină (mutații analoge timidinei, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) sau didanozină (L74V) au rămas susceptibili la emtricitabină. HIV-1 care conține substituția K103N sau alte substituții asociate rezistenței la rilpivirină și alte NNRTI au fost sensibile la emtricitabină.
Clorhidrat de Rilpivirină
Într-un grup de 67 de tulpini recombinate de HIV-1 de laborator cu o mutație asociată rezistenței în pozițiile RT asociate cu rezistența la NNRTI, inclusiv cele mai frecvente K103N și Y181C, rilpivirina a prezentat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) dintre aceste tulpini. -mutațiile unice asociate legate de pierderea susceptibilității la rilpivirină au fost: K101P și Y181V / I. Substituția K103N nu a dus la o sensibilitate redusă la rilpivirină, dar asocierea K103N și L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilității la rilpivirină. Într-un alt studiu, substituția Y188L a avut ca rezultat o reducere de 9 ori a susceptibilității la rilpivirină pentru izolatele clinice și de 6 ori pentru mutanții direcționați către situs.
Fumarat de tenofovir disoproxil
Substituția K65R și, de asemenea, substituția K70E au ca rezultat o susceptibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar mențin susceptibilitatea la zidovudină.
Pacienții cu HIV-1 care au 3 sau mai multe TAM care includ fie substituții M41L, fie L210W ale revers transcriptazei au demonstrat un răspuns redus la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Răspunsul virologic la fumarat de tenofovir disoproxil nu a fost redus la pacienții infectați cu HIV-1 care exprimă substituția M184V asociată cu rezistența la abacavir / emtricitabină / lamivudină.
Tulpinile HIV-1 care conțin substituții asociate cu K103N, Y181C sau rilpivirină cu rezistență la NNRTI au fost sensibile la tenofovir.
La pacienții tratați până acum
Rezultatele rezistenței, inclusiv rezistența încrucișată la alte NNRTI, la pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină în asociere cu fumarat de emisricitabină / tenofovir disoproxil în studiile de fază III (date combinate din studiile C209 și C215) și care au prezentat eșec virologic sunt raportate în tabelul 3.
Tabelul 3: Rezistența fenotipică și rezultatele rezistenței încrucișate derivate din studiile C209 și C215 (date combinate) pentru pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină în asociere cu emtricitabină / fumarat de tenofovir disoproxil în săptămâna 96 (pe baza analizei rezistenței)
1 BLVL = Încărcătura virală de bază (sarcina virală de bază).
2 Rezistența fenotipică la rilpivirină (> 3,7 ori schimbare față de control).
3 Rezistența fenotipică (antivirogramă).
La pacienții infectați cu HIV-1 suprimate virologic
În studiul GS-US-264-0106, la 4 din 469 de pacienți care au trecut la Eviplera dintr-un regim de inhibitori ai proteazei stimulat de ritonavir, HIV-1 a avut susceptibilitate redusă la cel puțin o componentă a Eviplera la 48 de săptămâni. de novo la emtricitabină / lamivudină a fost observată în 4 cazuri și la rilpivirină în 2 cazuri, rezultând rezistență încrucișată la efavirenz (2/2), nevirapină (2/2) și etravirină (1/2).
Efecte asupra electrocardiogramei
Efectul clorhidratului de rilpivirină la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi pe intervalul QTcF a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu substanță activă (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi), la 60 de adulți. Sănătos, cu 13 măsurători peste 24 ore la starea de echilibru. Clorhidratul de rilpivirină, la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, nu este asociat cu efecte relevante clinic asupra QTc.
Când au fost studiate doze supra-terapeutice de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi de clorhidrat de rilpivirină la adulți sănătoși, diferențele medii maxime potrivite în timp (limita superioară de încredere de 95%) a intervalului QTcF comparativ cu placebo după corecția inițială au fost de 10,7 și respectiv 23,3 msec. Administrarea la starea de echilibru a clorhidratului de rilpivirină 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi a dus la Cmax mediu 2,6 și respectiv 6,7 ori, aproximativ mai mare decât media Cmax la starea de echilibru observată cu doza recomandată de 25 mg / zi de clorhidrat de rilpivirină.
Experiență clinică
Pacienți infectați cu HIV-1 tratați anterior
Eficacitatea Eviplera se bazează pe analize ale datelor de 96 de săptămâni din cele două studii randomizate, dublu-orb, controlate C209 și C215. Au fost înrolați pacienți infectați cu HIV-1 care nu fuseseră tratați anterior cu antivirale (n = 1.368) care au avut un ARN plasmatic HIV ≥ 5.000 de copii / ml și testat pentru sensibilitate la N (t) RTI și pentru absența mutațiilor specifice asociate rezistenței la NNRTI. Studiile au un design identic, cu excepția regimului de bază (regim de fond, BR). Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi clorhidrat de rilpivirină 25 mg (n = 686) o dată pe zi sau efavirenz 600 mg (n = 682) o dată pe zi, în plus față de un BR. În studiul C209 (n = 690), BR a fost emtricitabină / fumarat de tenofovir disoproxil. În studiul C215 (n = 678) BR a constat în 2 N (t) RTI aleși de investigator: fumarat emtricitabină / tenofovir disoproxil (60%, n = 406) sau lamivudină / zidovudină (30%, n = 204) sau abacavir plus lamivudină (10%, n = 68).
În analiza combinată a datelor C209 și C215 privind pacienții care au primit tratament de fond cu fumarat de emtricitabină / tenofovir disoproxil, datele demografice și caracteristicile inițiale au fost echilibrate între brațul rilpivirină și efavirenz. Tabelul 4 prezintă caracteristicile demografice și inițiale ale bolii. ARN-ul HIV-1 a fost de 5,0 și 5,0 log 10 copii / ml, respectiv, și numărul mediu de CD4 a fost de 247 x 106 celule / L și respectiv 261 x 106 celule / L, la pacienții randomizați pentru a lua rilpivirină și efavirenz.
Tabelul 4: Caracteristici demografice și inițiale ale pacienților adulți infectați cu HIV-1 fără antiretrovirali în studiile C209 și C215 (date combinate pentru pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină sau efavirenz în asociere cu fumarat emtricitabină / tenofovir disoproxil) în săptămâna 96.
O „analiză de subgrup a răspunsului virologic (
Tabelul 5. Rezultatele virologice ale tratamentului randomizat din studiile C209 și C215 (date combinate pentru pacienții cărora li sa administrat clorhidrat de rilpivirină sau efavirenz în asociere cu emtricitabină / fumarat de tenofovir disoproxil) în săptămâna 48 (primară) și săptămâna 96.
n = numărul total de pacienți pe grup de tratament.
a ITT TLOVR = timpul până la pierderea răspunsului virologic în populație intentia de a trata.
b Diferența în rata de răspuns este de 1% (interval de încredere de 95% -3% până la 6%) folosind aproximarea normală.
c Au existat 17 eșecuri virologice noi între analiza primară în săptămâna 48 și săptămâna 96 (6 pacienți cu sarcină virală inițială ≤ 100.000 copii / ml și 11 pacienți cu sarcină virală inițială> 100.000 copii / ml). Au existat și reclasificări în primar analiza în săptămâna 48, dintre care cea mai frecventă a fost de la eșecul virologic la întreruperea din motive care nu au legătură cu AE.
d Au existat 10 eșecuri virologice noi între analiza primară în săptămâna 48 și săptămâna 96 (3 pacienți cu sarcină virală inițială ≤ 100.000 copii / ml și 7 pacienți cu sarcină virală inițială> 100.000 copii / ml). Au existat, de asemenea, reclasificări în primar analiza în săptămâna 48, dintre care cea mai frecventă a fost de la eșecul virologic la întreruperea din motive care nu au legătură cu AE.
și de ex. pierdut în timpul urmăririi, nerespectării, retragerii consimțământului.
S-a demonstrat că fumaratul de emtricitabină / tenofovir disoproxil + clorhidrat de rilpivirină nu este inferior în obținerea a mai puțin de 50 de copii / ml ARN HIV-1 comparativ cu fumaratul de emtricitabină / tenofovir disoproxil + efavirenz.
Modificările medii ale numărului de CD4 de la momentul inițial până la săptămâna 96 au fost +226 x106 celule / L și +222 x106 celule / L în brațele rilpivirină și, respectiv, efavirenz, ale pacienților cărora li s-a administrat regimul de fumarat emtricitabină / tenofovir disoproxil.
Nu s-au observat noi modele de rezistență încrucișată în săptămâna 96 comparativ cu săptămâna 48. Rezultatele rezistenței la pacienții cu eșec virologic și rezistență fenotipică, definite conform protocolului în săptămâna 96, sunt prezentate în Tabelul 6:
Tabelul 6: Rezultate ale rezistenței fenotipice din studiile C209 și C215 în săptămâna 96 (pe baza analizei rezistenței) (date combinate pentru pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină sau efavirenz în asociere cu fumarat de emtricitabină / tenofovir disoproxil)
Rezistența încrucișată la alte INNRT aprobate (etravirină, efavirenz, nevirapină) a fost în general observată la pacienții care nu au răspuns la Eviplera și au dezvoltat rezistență la Eviplera.
Pacienți infectați cu HIV-1 suprimate virologic
Studiul GS-US-264-0106
Eficacitatea și siguranța trecerii de la un inhibitor al proteazei stimulat de ritonavir în combinație cu două INRT la regimul cu comprimat unic de Eviplera au fost determinate într-un studiu randomizat, deschis, la adulți infectați cu HIV-1, suprimați virologic. Pacienții urmau să fie primul sau al doilea regim antiretroviral fără eșec virologic anterior, fără rezistență curentă sau anterioară la oricare dintre cele trei componente ale Eviplera și cu supresie stabilă (ARN HIV-1
Rezultatele tratamentului pentru 24 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 7.
Tabelul 7: Rezultatele tratamentului randomizat în studiul GS-US-264-0106 în săptămâna 24
o fereastră a Săptămânii 24 între zilele 127 și 210 (inclusiv).
b Analiza instantaneu.
c Include pacienții cu ARN HIV-1 ≥ 50 copii / ml în fereastra săptămânii 24, pacienții care și-au întrerupt administrarea devreme din cauza lipsei de eficacitate sau a pierderii eficacității, pacienții care și-au întrerupt administrarea din alte motive decât un eveniment advers sau deces și care au avut o sarcină virală ≥ 50 de copii / ml în momentul întreruperii tratamentului.
d Include pacienții care au întrerupt din cauza evenimentelor adverse sau a decesului în orice moment din fereastra din ziua 1 până în săptămâna 24 și pentru care, prin urmare, nu sunt disponibile date virologice privind tratamentul în fereastra specificată.
e Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât evenimentele adverse, decesul sau lipsa eficacității sau pierderea eficacității, adică retragerea consimțământului, pierdut în timpul urmăririi etc.
Trecerea la Eviplera nu a fost inferioară în menținerea ARN-ului HIV-1
Dintre pacienții din brațul de continuare care au menținut acest regim timp de 24 de săptămâni și apoi au trecut la Eviplera, 92% (140/152) au avut ARN HIV-1
În săptămâna 48, 89% (283/317) dintre pacienții randomizați pentru a trece la Eviplera la momentul inițial (Eviplera) aveau ARN HIV-1
Au existat 7/317 pacienți (2%) în brațul Eviplera și 6/152 pacienți (4%) în brațul comutator întârziat care au întrerupt definitiv medicamentul din studiu din cauza evenimentelor adverse emergente ale tratamentului (EAET). Niciun pacient nu a întrerupt studiul din cauza la un EAET în brațul de continuare al regimului bazal.
Studiul GS-US-264-0111
Eficacitatea, siguranța și proprietățile farmacocinetice ale trecerii de la schema cu un singur comprimat de efavirenz / emtricitabină / tenofovir disoproxil la schema cu un singur comprimat de Eviplera au fost evaluate într-un studiu deschis la adulți infectați cu HIV-1, suprimați virologic. să fi primit anterior doar efavirenz / emtricitabină / tenofovir disoproxil
antiretrovirale timp de cel puțin trei luni și doresc să schimbe regimul din cauza intoleranței la efavirenz. Pacienții au fost obligați să aibă o supresie virologică stabilă timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de includerea studiului, fără rezistență curentă sau anterioară la oricare dintre cele trei componente ale Eviplera și cu ARN HIV-1
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Eviplera într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice tratate pentru HIV-1 (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice -
Absorbţie
Bioechivalența unui comprimat filmat Eviplera cu o capsulă dură de 200 mg emtricitabină, o rilpivirină (sub formă de clorhidrat) 25 mg comprimat filmat și un tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg comprimat filmat a fost evaluată după administrarea unei doze unice la subiecți sănătoși în stare hrănită. După administrarea orală de Eviplera cu alimente, emtricitabina este absorbită rapid și extensiv, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 2,5 ore de la administrare. După administrarea orală de fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții infectați cu HIV, fumaratul de tenofovir disoproxil este rapid absorbit și transformat în tenofovir. Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei 200 mg capsule a fost estimată la 93%. pacienții la post au fost de aproximativ 25%. Biodisponibilitatea absolută a rilpivirinei este necunoscută. Administrarea Eviplera la subiecți adulți sănătoși cu o masă ușoară (390 kcal) sau cu o masă standard (540 kcal) a dus la o creștere expunerea la rilpivirină și tenofovir comparativ cu administrarea în starea de post. Cmax și ASC ale Rilpivirinei au crescut cu 34% și 9% cu o masă ușoară, respectiv cu 26% și 16% cu o masă standard, respectiv Cmax și ASUC ale Tenofovir au crescut cu 12% și, respectiv, 28%. și 38% cu o masă standard. Expunerea la emtricitabină nu a fost afectată de alimente Eviplera trebuie administrat împreună cu alimente pentru a asigura absorbția optimă (vezi pct. 4.2).
Distribuție
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție a componentelor individuale emtricitabină și tenofovir a fost estimat la aproximativ 1.400 ml / kg și, respectiv, 800 ml / kg. După administrarea orală a componentelor individuale emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil, emtricitabina și tenofovirul sunt larg distribuite pe tot corpul. In vitro legarea emtricitabinei la proteinele plasmatice umane a fost de aproximativ 99,7% in vitro și este în principal albumină. in vitro proteina plasmatică sau tenofovirul seric a fost mai mică de 0,7% și respectiv 7,2%.
Biotransformare
Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol pentru a forma diastereomeri de 3 "-sulfoxid (aproximativ 9% din doză) și conjugarea cu acid glucuronic pentru a forma 2" -O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Experimente in vitro indică faptul că clorhidratul de rilpivirină suferă în principal metabolism oxidativ mediat de sistemul 3A al citocromului P450 (CYP). Studii in vitro a stabilit că nici fumarat de tenofovir disoproxil și nici tenofovir nu sunt substraturi pentru enzimele CYP450. Nici emtricitabina, nici tenofovirul nu inhibă in vitro metabolismul medicamentului mediat de una dintre cele mai importante izoforme umane CYP450 implicate în biotransformarea medicamentului. Mai mult, emtricitabina nu inhibă uridina-5 "-difosfoglucuroniltransferază, enzima responsabilă de glucuronidare.
Eliminare
Emtricitabina este excretată în principal prin rinichi, cu recuperarea completă a dozei obținute în urină (aproximativ 86%) și fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină este recuperată în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei este în medie de 307 ml / min. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei doze unice de 14C-rilpivirină, o medie de 85% și 6,1% din radioactivitate au fost recuperate în fecale și, respectiv, în urină. a reprezentat aproximativ 25% din doza administrată. În urină s-au găsit doar urme de rilpivirină neschimbată (
Tenofovirul este eliminat în principal prin rinichi atât prin filtrare, cât și printr-un sistem de transport tubular activ (transportor de anioni organici umani 1 [hOAT1]) cu aproximativ 70-80% din doza excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost aproximativ 307 ml / min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml / min, care este mai mare decât rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreția tubulară activă este un element important al „eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a tenofovirului a fost de aproximativ 12-18 ore.
Persoane în vârstă
Analizele farmacocinetice populaționale ale pacienților infectați cu HIV au demonstrat că farmacocinetica rilpivirinei nu a variat în intervalul de vârstă considerat (18 până la 78 de ani), cu doar 2 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste.
Sex
Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovirului este similară la bărbați și femei. Nu au existat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica rilpivirinei între bărbați și femei.
Etnie
Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice semnificative clinic legate de etnie.
Populația pediatrică
În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 luni și 18 ani) este similară cu cea observată la adulți. din cauza datelor insuficiente (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
Datele limitate din studiile clinice susțin administrarea o dată pe zi a Eviplera la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml / min). Cu toate acestea, datele de siguranță pe termen lung privind componentele fumaratului de emtricitabină și tenofovir disoproxil din Eviplera nu au fost evaluate la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, Eviplera trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Eviplera nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei
Parametrii farmacocinetici au fost determinați în primul rând după administrarea unei doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienții neinfectați cu HIV cu grade diferite de insuficiență renală. Gradul de insuficiență renală a fost definit de clearance-ul creatininei (CrCL) (funcție renală normală când CrCL> 80 mL / min; insuficiență ușoară cu CrCL = 50-79 mL / min; insuficiență moderată cu CrCL = 30-49 mL / min și severă afectare cu CrCL = 10-29 ml / min).
Expunerea medie (% CV) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) mcg • h / mL la pacienții cu funcție renală normală la 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL și 34 ( 6%) mcg • h / ml, respectiv, la pacienții cu insuficiență ușoară, moderată și renală.
Expunerea medie (% CV) la tenofovir a crescut de la 2.185 (12%) ng • h / ml la pacienții cu funcție renală normală la 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 (42%) ng • h / ml și 15.985 ( 45%) ng • h / ml la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și respectiv severă.
La pacienții cu boală renală în stadiu terminal (boala renală în stadiul final, ESRD) care necesită hemodializă, expunerea la medicamente între dialize crește substanțial la 53 mcg • h / ml (19%) timp de 72 de ore pentru emtricitabină și 42 857 ng • h / ml (29%) pentru tenofovir timp de 48 de ore.
A fost efectuat un mic studiu clinic pentru a evalua siguranța, activitatea antivirală și farmacocinetica fumaratului de tenofovir disoproxil în combinație cu emtricitabină la pacienții infectați cu HIV cu insuficiență renală. Un subgrup de pacienți cu clearance-ul creatininei la momentul inițial între 50 și 60 ml / min, administrat o dată doza zilnică, a arătat o expunere la tenofovir de 2 până la 4 ori mai mare și agravarea funcției renale.
Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Eliminarea renală a rilpivirinei este neglijabilă. La pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD, concentrațiile plasmatice pot fi mai mari datorită absorbției, distribuției și / sau metabolismului modificate rezultate din disfuncția renală. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.9).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară modificarea dozei de Eviplera, dar se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Eviplera nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (CPT grad C). Prin urmare, Eviplera nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienții cu grade diferite de insuficiență hepatică.
Clorhidratul de rilpivirină este metabolizat în principal și eliminat de ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (CPT grad A) cu 8 martori asortați și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa CPT B) cu 8 martori asortați, expunerea la doze multiple de rilpivirină a fost cu 47% mai mare la pacienții cu insuficiență ușoară insuficiență hepatică și cu 5% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Rilpivirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (CPT grad C) (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu poate fi studiată. excludeți posibilitatea expunerii la rilpivirina activă din punct de vedere farmacologic este crescută semnificativ în cazul insuficienței moderate.
O doză unică de 245 mg de tenofovir disoproxil a fost administrată subiecților neinfectați cu HIV cu grade diferite de insuficiență hepatică, așa cum este definit de clasificarea CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanțial la subiecții cu insuficiență hepatică, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei la acești subiecți. Valorile medii (% CV) ale tenofovirului Cmax și AUC0-∞ au fost 223 (34,8%) ng / ml și 2.050 (50,8%) ng • h / ml la subiecții normali, respectiv, comparativ cu 289 (46,0%) ng / ml și 2.310 (43,5%) ng • h / ml la subiecții cu insuficiență hepatică moderată și 305 (24,8%) ng / ml și 2.740 (44,0%) ng • h / ml la subiecții cu insuficiență hepatică severă.
Co-infecție cu virusul hepatitei B și / sau hepatitei C.
În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienții infectați cu VHB a fost similară cu cea a subiecților sănătoși și a pacienților infectați cu HIV.
Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că co-infecția cu virusul hepatitei B și / sau C nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii la rilpivirină.
Trecerea de la un regim pe bază de efavirenz
Datele de eficacitate din studiul GS-US-264-0111 (vezi pct. 5.1) indică faptul că perioada scurtă de expunere mai mică la rilpivirină nu modifică eficacitatea antivirală a Eviplera. După scăderea nivelurilor plasmatice de efavirenz, efectul inductiv a scăzut și rilpivirina concentrațiile au început să se normalizeze. În perioada post-regim, când nivelurile plasmatice de efavirenz au scăzut și nivelurile plasmatice de rilpivirină au crescut, niciunul dintre pacienți nu a avut concomitent niveluri de efavirenz sau rilpivirină sub nivelurile IC90 respective. Nu este necesară ajustarea dozei după trecerea de la un regim care conține efavirenz.
05.3 Date preclinice de siguranță -
Datele non-clinice privind emtricitabina nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate asupra reproducerii și dezvoltării.
Datele non-clinice referitoare la clorhidratul de rilpivirină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de farmacologie de siguranță, eliminarea medicamentelor, genotoxicitatea, potențialul cancerigen și toxicitatea pentru reproducere și dezvoltare. La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducerea enzimei hepatice. La câini s-au observat efecte similare colestazei.
Studiile de carcinogenitate ale rilpivirinei la șoareci și șobolani au relevat un potențial cancerigen specific pentru aceste specii, dar considerat că nu are relevanță pentru oameni.
Studiile la animale au arătat trecerea limitată a rilpivirinei în placentă. Nu se știe dacă transferul rilpivirinei în placentă are loc la femeile gravide. Nu a existat teratogenitate cu rilpivirină la șobolani și iepuri.
Datele non-clinice privind fumaratul de tenofovir disoproxil nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate asupra reproducerii și dezvoltării. Rezultatele studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate la șobolani, câini și maimuțe la niveluri similare sau peste cele ale expunerii clinice și cu posibilă relevanță clinică includ modificări renale și osoase și o scădere a concentrației serice de fosfat. Osul a fost diagnosticat ca osteomalacie (la maimuțe ) și DMO redusă (densitatea minerală osoasă) (la șobolani și câini).
În studiile de genotoxicitate și studii de toxicitate după doze repetate cu o durată de până la o lună a combinației de emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil, nu s-a observat nicio exacerbare a efectelor toxicologice comparativ cu studiile efectuate cu componentele individuale.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE -
06.1 Excipienți -
Miezul tabletei
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Polisorbat 20
Povidonă
Amidon de porumb pregelatinizat
Film de acoperire
Hipromeloză
Lac de aluminiu carmin indigo
Lactoză monohidrat
Polietilen glicol
Oxid de fier roșu
Lac de aluminiu galben portocaliu (E110)
Dioxid de titan
Triacetin
06.2 Incompatibilitate "-
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate "-
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare -
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umezeală.Păstrați flaconul bine închis.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului -
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu o închidere din polipropilenă rezistentă la copii care conține 30 de comprimate filmate și cu silicagel ca desicant.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj: cutie exterioară conținând 1 sticlă de 30 de comprimate filmate și cutie exterioară conținând 90 (3 sticle de 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare -
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL „AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ” -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ -
EU / 1/11/737/001
EU / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI -
Data primei autorizații: 28 noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri: {ZA luna AAAA}
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI -
D.CCE 22/7/2016