Ingrediente active: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg comprimate filmate
Revolade 25 mg comprimate filmate
Revolade 50 mg comprimate filmate
Revolade 75 mg comprimate filmate
De ce se folosește Revolade? Pentru ce este?
Revolade conține eltrombopag, care aparține unui grup de medicamente numite agoniști ai receptorilor trombopoietinei. Se utilizează pentru a ajuta la creșterea numărului de trombocite din sânge. Trombocitele sunt celule sanguine care servesc la reducerea sau prevenirea sângerărilor.
- Revolade este utilizat pentru a trata o „tulburare de coagulare a sângelui numită purpură trombocitopenică autoimună (idiopatică) (ITP) la pacienții (cu vârsta peste 1 an) care au luat deja alte medicamente (corticosteroizi sau imunoglobuline) care nu au fost eficiente.
ITP este cauzată de un număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie). Persoanele cu ITP prezintă un risc mai mare de sângerare. Simptomele la pacienții cu ITP pot include petechii (mici pete rotunde plate pe piele), vânătăi, epistaxis (sângerări nazale), sângerări ale gingiilor și neputând controla sângerarea din tăieturi sau răni.
- Revolade poate fi, de asemenea, utilizat pentru tratarea numărului scăzut de trombocite (trombocitopenie) la pacienții cu virusul hepatitei C (VHC), dacă au avut probleme cu reacțiile adverse în timpul utilizării interferonului. Multe persoane cu hepatită C au un număr scăzut de trombocite. rezultatul bolii în sine, dar și datorită unor medicamente antivirale care sunt utilizate pentru tratarea acesteia. Prin administrarea Revolade, poate fi mai ușor pentru dumneavoastră să completați un curs complet de medicamente antivirale (peginterferon și ribavirină).
- Revolade poate fi, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu număr scăzut de celule sanguine cauzate de anemie aplastică severă (SAA).
Contraindicații atunci când Revolade nu trebuie utilizat
Nu luați Revolade
- dacă sunteți alergic la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (Ce conține Revolade).
- Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă credeți că acest lucru este valabil pentru dumneavoastră.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Revolade
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Revolade:
- dacă aveți probleme cu ficatul. Persoanele care au un număr scăzut de trombocite, precum și boli hepatice cronice (de lungă durată) prezintă un risc mai mare de a suferi efecte secundare, inclusiv leziuni hepatice și cheaguri de sânge care pun viața în pericol. Dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile administrării Revolade depășesc riscurile, veți fi atent monitorizat în timpul tratamentului.
- dacă aveți riscul de a forma cheaguri de sânge în vene sau artere sau dacă știți că cheagurile de sânge sunt frecvente în familia dumneavoastră.
- Este posibil să aveți un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge:
- dacă aveți vârsta înaintată
- dacă a trebuit să stați mult timp în pat
- dacă aveți o tumoare
- dacă luați pilula contraceptivă sau terapia de substituție hormonală
- dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală sau ați suferit traume fizice - dacă sunteți supraponderal (obez)
- dacă ești fumător
- dacă aveți boli hepatice cronice avansate
- Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, vă rugăm să vă informați medicul înainte de a începe tratamentul. Nu trebuie să luați Revolade decât dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile așteptate depășesc riscurile de formare a cheagurilor.
- dacă suferiți de cataractă (înnorarea lentilei ochiului)
- dacă aveți o altă tulburare a sângelui, cum ar fi sindromul mielodisplazic (SMD). Medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru a verifica dacă nu aveți această tulburare de sânge înainte de a începe să luați Revolade. Dacă aveți MDS și luați Revolade, este posibil ca MDS să se înrăutățească.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă oricare dintre acestea se aplică la dumneavoastră.
Examinarea ochilor
Medicul dumneavoastră vă va recomanda să verificați dacă există cataractă. Dacă nu aveți examene oculare de rutină, medicul dumneavoastră va programa un examen regulat. De asemenea, poate fi verificat dacă există sângerări în sau în jurul retinei (stratul de celule sensibile la lumină din partea din spate a ochiului).
Va avea nevoie de examene regulate
Înainte de a începe să luați Revolade, medicul dumneavoastră vă va face analize de sânge pentru a vă verifica celulele sanguine, inclusiv trombocitele. Aceste teste se vor repeta la intervale de timp în timp ce luați medicamentul.
Analize de sânge pentru funcția ficatului
Revolada poate modifica rezultatele analizelor de sânge care pot indica leziuni hepatice - o creștere a unor enzime hepatice, în special a bilirubinei și a transaminazelor alanină / aspartat. Dacă sunteți tratat cu interferon în asociere cu Revolade pentru a trata numărul scăzut de trombocite datorat hepatitei C, unele probleme hepatice se pot agrava.
Va trebui să vi se efectueze analize de sânge pentru a vă verifica funcția ficatului înainte de a începe să luați Revolade și în timpul tratamentului. Este posibil să trebuiască să întrerupeți administrarea Revolade dacă cantitatea acestor enzime crește prea mult sau dacă apar semne fizice de afectare a ficatului.
- Citiți informațiile „Probleme hepatice” din secțiunea 4 a acestui prospect
Analize de sânge pentru numărul de trombocite
Dacă încetați să luați Revolade, numărul dumneavoastră de trombocite va scădea probabil în câteva zile. Numărul de trombocite va fi monitorizat și medicul dumneavoastră vă va informa despre măsurile de precauție adecvate.
Un număr foarte mare de trombocite poate crește riscul formării cheagurilor de sânge, totuși se pot forma cheaguri de sânge cu un număr normal sau chiar scăzut de trombocite. Medicul dumneavoastră va ajusta doza de Revolade pentru a se asigura că numărul de trombocite nu crește prea mult.
Căutați imediat asistență medicală dacă aveți oricare dintre aceste semne ale unui cheag de sânge:
- umflare, durere sau sensibilitate la un picior
- debut brusc de dificultăți de respirație, în special împreună cu dureri toracice ascuțite sau respirație rapidă
- dureri abdominale (stomac), umflarea abdomenului, sânge în scaun.
Teste pentru verificarea măduvei osoase
La persoanele care pot avea probleme cu măduva osoasă, medicamente precum Revolade ar putea agrava problemele. Semnele modificărilor măduvei osoase pot apărea ca anomalii ale rezultatelor analizelor de sânge. Medicul dumneavoastră vă poate efectua teste pentru a vă verifica măduva osoasă direct în timpul tratamentului cu Revolade.
Teste pentru sângerări digestive
Dacă sunteți tratat cu medicamente cu interferon combinate cu Revolade, veți fi verificat pentru orice semn de sângerare în stomac sau intestine după ce încetați să luați Revolade.
Verificarea inimii
Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă verifice inima în timpul tratamentului cu Revolade și să i se facă o electrocardiogramă (ECG).
Copii și adolescenți
Revolade nu este recomandat copiilor mai mici de 1 an cu ITP. De asemenea, nu este recomandat persoanelor cu vârsta sub 18 ani cu număr scăzut de trombocite din cauza hepatitei C sau a anemiei aplastice severe.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Revolade
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau ați lua orice alte medicamente.
Unele dintre medicamentele obișnuite interacționează cu Revolade - inclusiv medicamente eliberate pe bază de rețetă și fără prescripție medicală și minerale. Acestea includ:? medicamente antiacide pentru tratarea indigestiei, arsurilor la stomac sau ulcerului stomacal Când trebuie luat)
- medicamente numite statine, pentru scăderea colesterolului
- unele medicamente pentru tratarea infecției cu HIV, cum ar fi lopinavir și / sau ritonavir
- ciclosporină utilizată în transplanturi și boli imune
- minerale precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc, care pot fi găsite în suplimentele de vitamine și minerale (Când să îl luați)
- medicamente precum metotrexatul și topotecanul, pentru tratamentul cancerului
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre aceste medicamente. Unele dintre ele nu pot fi luate cu Revolade sau este posibil să fie necesară ajustarea dozei pe care o luați sau poate fi necesară modificarea timpului pe care îl luați. Medicul dumneavoastră va examina toate medicamentele pe care le luați și, dacă este necesar, vă va sugera să le înlocuiți corespunzător.
Există un risc mai mare de sângerare dacă luați și medicamente pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge. Medicul dumneavoastră vă va discuta acest lucru cu dumneavoastră.
Dacă luați corticosteroizi, danazol și / sau azatioprină, poate fi necesar să luați o doză mai mică sau să întrerupeți administrarea acestora în timp ce luați Revolade.
Revolă cu mâncare și băutură
Nu luați Revolade cu băuturi sau produse lactate și brânză, deoarece calciul din produsele lactate afectează absorbția medicamentului.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu utilizați Revolade dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă recomandă în mod special. Efectul Revolade în timpul sarcinii nu este cunoscut.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă, dacă credeți că ați putea fi sau dacă intenționați să rămâneți gravidă.
- Utilizați o metodă fiabilă de contracepție în timp ce luați Revolade pentru a preveni sarcina
- Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați Revolade, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Nu alăptați în timp ce luați Revolade. Nu se știe dacă Revolade trece în laptele matern.
- Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
- Revolade vă poate ameți și poate avea alte efecte secundare care duc la o atenție mai mică.
- Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje decât dacă sunteți sigur că nu sunteți afectat.
Doză, metodă și timp de administrare Mod de utilizare Revolade: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul. Nu vă modificați doza sau programul de Revolade decât dacă medicul sau farmacistul vă recomandă să faceți acest lucru. În timp ce luați Revolade, veți fi tratat de un medic cu experiență de specialitate în tratarea afecțiunii dumneavoastră.
Cât de mult să iei
Pentru ITP
Adulți și copii (6-17 ani) - doza inițială recomandată pentru ITP este un comprimat Revolade 50 mg pe zi. Dacă sunteți de origine din Asia de Est (chineză, japoneză, taiwaneză, thailandeză sau coreeană) poate fi necesar să începeți cu o doză mai mică de 25 mg.
Copii (1-5 ani) - doza inițială recomandată pentru ITP este un comprimat Revolade de 25 mg pe zi.
Pentru Hepatita C
Adulți - Doza inițială recomandată pentru hepatita C este de un comprimat Revolade de 25 mg pe zi. Dacă sunteți de origine din Asia de Est (chineză, japoneză, taiwaneză, thailandeză sau coreeană), veți începe cu aceeași doză de 25 mg.
Pentru SAA
Adulți - doza inițială recomandată pentru AAS este un comprimat Revolade 50 mg pe zi. Dacă sunteți de origine din Asia de Est (chineză, japoneză, taiwaneză, thailandeză sau coreeană) poate fi necesar să începeți cu o doză mai mică de 25 mg.
Revolade poate dura 1 până la 2 săptămâni până la lucru. Pe baza răspunsului dumneavoastră la Revolade, medicul dumneavoastră vă poate recomanda modificarea zilnică a dozei.
Cum să luați comprimatele
Înghițiți comprimatul întreg cu puțină apă.
Când să o iei
Asigura-te ca-
- în cele 4 ore înainte de a lua Revolade
- și în cele 2 ore după administrarea Revolade
Nu consumați niciunul dintre următoarele:
- alimente precum brânză, unt, iaurt sau înghețată
- lapte sau piureuri pe bază de lapte, băuturi care conțin lapte, iaurt sau smântână
- antiacide, un tip de medicament pentru indigestie și arsuri la stomac
- unele suplimente de vitamine și minerale, inclusiv fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc.
În caz contrar, medicamentul nu va fi absorbit în mod corespunzător în organism.
Pentru sfaturi suplimentare cu privire la alimentele și băuturile adecvate, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Dacă uitați să luați Revolade
Luați următoarea doză la ora obișnuită. Nu luați mai mult de o doză de Revolade într-o zi.
Dacă încetați să utilizați Revolade
Nu încetați să luați Revolade fără să discutați cu medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră vă recomandă să întrerupeți tratamentul, numărul de trombocite va fi verificat săptămânal timp de patru săptămâni.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Revolade
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului.Dacă este posibil, arătați-le cutia sau acest prospect. Orice semne sau simptome ale efectelor secundare vor fi verificate și vor fi tratate corespunzător imediat.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Revolade
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Simptome care necesită atenție: consultați un medic
Persoanele care iau Revolade pentru ITP sau un număr scăzut de trombocite din sânge din cauza hepatitei C ar putea dezvolta semne de reacții adverse potențial grave. Este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă prezentați aceste simptome.
Risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge
Unele persoane pot prezenta un risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge, iar medicamentele precum Revolade ar putea agrava această problemă. Blocarea bruscă a unui vas de sânge de către un cheag de sânge este un efect secundar mai puțin frecvent și poate afecta până la 1 din 100 de persoane.
Obțineți imediat asistență medicală dacă aveți semne și simptome ale unui cheag de sânge, cum ar fi:
- umflături, durere, căldură, roșeață sau sensibilitate la un picior
- debut brusc de dificultăți de respirație, în special împreună cu dureri toracice ascuțite sau respirație rapidă
- dureri abdominale (stomac), umflarea abdomenului, sânge în scaun.
Probleme hepatice
Revolada poate provoca modificări care apar în analizele de sânge și pot fi semne de afectare a ficatului. Problemele hepatice (creșterea enzimelor găsite în analizele de sânge) sunt frecvente și pot afecta până la 1 din 10 persoane. Alte probleme hepatice (bila care nu curge corect) sunt mai puțin frecvente și pot afecta până la 1 din 10 persoane.
Dacă aveți oricare dintre aceste semne de probleme hepatice:
- îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter)
- urină neobișnuit de întunecată
- Spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Sângerări sau vânătăi după întreruperea tratamentului
În termen de două săptămâni de la oprirea Revolade, numărul dumneavoastră de trombocite va scădea de obicei la ceea ce era înainte de a începe Revolade. Un număr mai mic de trombocite poate crește riscul de sângerare sau vânătăi. Medicul dumneavoastră vă va verifica numărul de trombocite timp de cel puțin 4 săptămâni după ce încetați să luați Revolade.
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți sângerări sau vânătăi după oprirea Revolade.
Unele persoane au sângerări în sistemul digestiv după oprirea tratamentului cu peginterferon, ribavirină și Revolade. Simptomele includ:
- scaune întunecate, schimbarea culorii scaunelor este un efect secundar mai puțin frecvent care poate afecta până la 1 din 100 de persoane)
- sânge în scaun
- aruncarea de sânge sau ceva de genul zațului de cafea
- Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste simptome.
Alte reacții adverse posibile la adulții cu ITP
Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- greaţă
- diaree
- cataractă (tulburarea lentilei ochiului)
- ochi uscat
- căderea sau subțierea neobișnuită a părului
- eczemă
- mâncărime
- dureri musculare, spasme musculare
- dureri de spate
- dureri osoase
- furnicături și amorțeală în mâini sau picioare
- ciclu menstrual greu
- ulceratii bucale.
Reacții adverse frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- enzime hepatice crescute
- creșterea bilirubinei (o substanță produsă de ficat)
- niveluri crescute ale unor proteine.
Reacții adverse mai puțin frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 100 de persoane:
- întreruperea alimentării cu sânge a unei părți a inimii
- dificultăți de respirație bruscă, mai ales atunci când sunt însoțite de dureri toracice ascuțite și / sau respirație rapidă, care pot fi semnul unui cheag de sânge în plămâni (vezi „Risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge” la începutul secțiunii 4
- pierderea funcției unei părți a plămânului cauzată de blocarea arterei pulmonare
- probleme cu ficatul, inclusiv îngălbenirea ochilor și a pielii
- ritm cardiac rapid, bătăi neregulate ale inimii, decolorare albăstruie a pielii
- tulburări ale ritmului cardiac (prelungirea intervalului QT)
- inflamația unei vene
- vânătăi
- durere în gât și disconfort la înghițire, inflamație a plămânilor, sinusurilor, amigdalelor, nasului și gâtului
- influență
- pneumonie
- pierderea poftei de mâncare
- umflarea dureroasă a articulațiilor cauzată de acid uric (gută)
- probleme de somn, depresie, pierderea interesului, schimbări de dispoziție
- senzație de somnolență, probleme de echilibru, vorbire și funcții nervoase, migrene, tremurături
- probleme oculare, inclusiv vedere încețoșată și mai puțin clară
- dureri de urechi, amețeli
- probleme cu nasul, gâtul și sinusurile, probleme de respirație în timpul somnului
- probleme cu sistemul digestiv, inclusiv: vărsături, flatulență, mișcări frecvente ale intestinului, durere și sensibilitate abdominală, intoxicații alimentare
- cancer rectal
- probleme de gură, inclusiv gură uscată sau dureroasă, sensibilitate a limbii, sângerări ale gingiilor,
- modificări ale pielii, inclusiv transpirații excesive, erupții veziculoase și mâncărime, pete roșii, modificări ale aspectului
- arsuri solare
- roșeață sau umflături în jurul unei răni
- sângerare în jurul unui cateter (dacă există)
- senzație de corp străin la locul injectării
- slabiciune musculara
- probleme cu rinichii, inclusiv: inflamație a rinichilor, urinare excesivă noaptea, insuficiență renală, infecție a tractului urinar, globule albe din urină
- stare de rău, febră, senzație de căldură, dureri în piept
- transpirație rece
- inflamația gingiilor
- infecție a pielii.
Reacții adverse mai puțin frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- reducerea numărului de globule roșii (anemie), globule albe și trombocite
- număr crescut de celule roșii din sânge
- modificări ale morfologiei sângelui
- modificări ale nivelului de acid uric, calciu și potasiu.
Alte reacții adverse posibile la copiii cu ITP
Reacții adverse foarte frecvente
Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 copii:
- durere în gât, secreție nasală, congestie nazală și strănut
- infecție a nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare, răceală obișnuită (infecție a căilor respiratorii superioare)
- diaree.
Reacții adverse frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii:
- dificultăți de somn (insomnie)
- durere abdominală
- durere de dinţi
- tuse
- durere în nas și gât
- nas mâncărime, nas curgător sau înfundat
- temperatura ridicata.
Alte reacții adverse posibile la persoanele cu hepatită C.
Reacții adverse foarte frecvente
Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:
- durere de cap
- scăderea apetitului
- insomnie
- tuse
- greață, diaree
- dureri musculare, mâncărime, lipsă de energie, temperatură ridicată, căderea neobișnuită a părului, senzație de slăbiciune, boală asemănătoare gripei, umflături la nivelul mâinilor și picioarelor, frisoane.
Reacții adverse foarte frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- scăderea numărului de globule roșii (anemie).
Reacții adverse frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- infecții ale sistemului urinar
- inflamație a căilor nazale, gâtului și gurii, simptome asemănătoare gripei, gură uscată, durere sau durere în gură, durere de dinți
- pierdere în greutate
- tulburări de somn, somnolență anormală, confuzie, depresie, anxietate, agitație
- amețeli, probleme de concentrare și memorie
- furnicături sau amorțeală în mâini sau picioare
- inflamație în creier
- probleme oculare, inclusiv cataracta (tulburarea lentilei ochiului) ochi uscat, mici depuneri galbene în retină, îngălbenirea albului ochilor
- sângerare în sau în jurul retinei (prezentă în partea din spate a ochiului)
- senzație de amețeală, palpitații, dificultăți de respirație
- tuse cu flegmă
- probleme cu sistemul digestiv, inclusiv: vărsături, dureri de stomac, indigestie, constipație, umflarea stomacului, tulburări ale gustului, inflamații ale stomacului, hemoroizi, vase de sânge umflate și sângerări în esofag (esofagită), iritație a intestinului
- probleme cu ficatul, inclusiv: cheag de sânge, îngălbenirea albului ochilor sau a pielii (icter), cancer la ficat
- modificări ale pielii, inclusiv: erupții cutanate, piele uscată, eczeme, roșeață a pielii, mâncărime, transpirație excesivă, creștere neobișnuită a pielii? dureri articulare, dureri de spate, dureri osoase, dureri la nivelul mâinilor sau picioarelor, spasme musculare
- iritabilitate, senzație generală de rău, dureri în piept și disconfort
- reacții la locul injectării
- tulburări ale ritmului cardiac (prelungirea intervalului QT).
Reacții adverse frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- creșterea zahărului din sânge (hiperglicemie)
- reducerea numărului de celule albe din sânge
- reducerea proteinelor din sânge
- descompunerea celulelor roșii din sânge (anemie hemolitică)
- creșterea bilirubinei (o substanță produsă de ficat)
- modificări ale enzimelor care controlează coagularea sângelui.
Reacții adverse mai puțin frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 100 de persoane:
- durere la trecerea urinei.
Reacții adverse mai puțin frecvente
Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
- decolorarea pielii
Următoarele reacții adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul Revolade la pacienții cu anemie aplastică severă (SAA).
Reacții adverse foarte frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- tuse
- durere de cap
- respirație șuierătoare (dispnee)
- durere în nas și gât
- nas curgator
- durere abdominală
- diaree
- greaţă
- vânătăi
- dureri articulare
- spasme musculare
- durere în brațe, picioare, mâini și picioare
- ameţeală
- senzație de oboseală
- febră
- insomnie
Reacții adverse foarte frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- enzime hepatice crescute (transaminaze). Analizele de sânge pot prezenta modificări anormale ale celulelor măduvei osoase.
Reacții adverse frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- anxietate
- depresie
- Simțiți-vă frig
- stare generală de rău
- probleme oculare care includ: vedere încețoșată și mai puțin clară, cataractă, vedere a petelor în ochi datorită transparenței imperfecte a vitrosului, a ochilor uscați, a mâncărimii ochilor, a îngălbenirii pielii sau a albului ochilor
- sângerări nazale
- sângerarea gingiilor
- vezicule în gură
- probleme cu sistemul digestiv care includ: vărsături, modificări ale poftei de mâncare (creștere sau scădere), dureri / disconfort stomacal, stomac umflat, vânt, schimbarea culorii scaunelor
- leșin
- probleme ale pielii care includ: mici pete roșii sau violete cauzate de sângerări ale pielii (petechii), erupții cutanate, mâncărime, leziuni ale pielii
- dureri de spate
- durere în mușchi
- dureri osoase
- slăbiciune
- umflarea țesuturilor, de obicei a membrelor inferioare, datorită retenției de apă
- urină anormal decolorată
- întreruperea alimentării cu sânge a splinei (infarct splenic).
Reacții adverse frecvente care pot apărea la un test de sânge:
- enzime crescute din cauza leziunilor musculare (creatin fosfokinază)
- acumularea de fier în sânge
- număr redus de celule albe din sânge (neutropenie)
- scăderea zahărului din sânge (hipoglicemie)
- creșterea bilirubinei (o substanță produsă de ficat)
Reacții adverse mai puțin frecvente
Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
- decolorarea pielii
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Aceasta include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare. Prin raportarea reacțiilor adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Revolade
Ingredientul activ din Revolade este eltrombopag.
12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg de eltrombopag.
25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg de eltrombopag.
50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg de eltrombopag.
Comprimate filmate de 75 mg
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg de eltrombopag.
Celelalte componente sunt: hipromeloză, macrogol 400, stearat de magneziu, manitol (E421), celuloză microcristalină, povidonă, amidon glicolat de sodiu, dioxid de titan (E171).
Revolade 50 mg comprimate filmate conțin, de asemenea, oxid de fier roșu (E172), oxid de fier galben (E172).
Revolade 75 mg comprimate filmate conțin, de asemenea, oxid de fier roșu (E172), oxid de fier galben (E172).
Cum arată Revolade și conținutul ambalajului
Comprimatele filmate Revolade 12,5 mg sunt rotunde, biconvexe, albe, inscripționate cu „GS MZ1” și „12,5” pe o parte.
Comprimatele filmate Revolade 25 mg sunt rotunde, biconvexe, albe, cu „GS NX3” și „25” marcate pe o parte.
Comprimatele filmate Revolade 50 mg sunt rotunde, biconvexe, maro, inscripționate cu „GS UFU” și „50” pe o parte.
Comprimatele filmate Revolade 75 mg sunt rotunde, biconvexe, roz, cu „GS FFS” și „75” marcate pe o parte.
Sunt furnizate în blistere din aluminiu într-un pachet conținând 14 sau 28 de comprimate filmate și un pachet multiplu conținând 84 (3 pachete de 28) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE DE REVOLADĂ ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Revolade 12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg de eltrombopag.
Revolade 25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg de eltrombopag.
Revolade 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg eltrombopag.
Revolade 75 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg de eltrombopag.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Revolade 12,5 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, rotund, biconvex, alb, cu un diametru de aproximativ 7,9 mm, marcat cu „GS MZ1” și „12,5” pe o parte.
Revolade 25 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, rotund, biconvex, alb, cu un diametru de aproximativ 10,3 mm, marcat cu „GS NX3” și „25” pe o parte.
Revolade 50 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, rotund, biconvex, maro (aproximativ 10,3 mm în diametru), marcat cu „GS UFU” și „50” pe o parte.
Revolade 75 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, rotund, biconvex, roz (cu diametrul de aproximativ 10,3 mm), marcat cu „GS FFS” și „75” pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Revolade este indicat la pacienții cu vârsta peste 1 an cu purpură trombocitopenică cronică autoimună (idiopatică) (ITP) care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1).
Revolade este indicat la pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitei C (Virusul hepatitei C., VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, atunci când gradul de trombocitopenie este factorul major care previne inițierea sau limitează capacitatea de a menține o terapie optimă pe bază de interferon (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (SAA), refractară la terapia imunosupresivă anterioară sau puternic pretratată și neeligibilă pentru transplantul de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și menținut sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C și a complicațiilor sale.
Dozare
Doza necesară de eltrombopag trebuie individualizată pe baza numărului de trombocite al pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu ar trebui să fie normalizarea numărului de trombocite.
Pulberea pentru suspensie orală poate duce la o expunere mai mare la eltrombopag decât formularea comprimatului (vezi pct. 5.2). La trecerea de la formularea de comprimate la formularea de pulbere pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 2 săptămâni.
Trombocitopenie cronică autoimună (idiopatică)
Cea mai mică doză de eltrombopag trebuie utilizată pentru a obține și menține un număr de trombocite ≥ 50.000 / μl. Ajustările dozei se bazează pe răspunsul numărului de trombocite.
Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În studiile clinice, numărul trombocitelor a crescut în general în 1-2 săptămâni după începerea eltrombopagului și a scăzut în decurs de 1-2 săptămâni după oprire.
Adulți și populație pediatrică cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani
Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții de origine din Asia de Est (cum ar fi chinezi, japonezi, taiwanezi, coreeni sau thailandezi), tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat la o doză redusă de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Populația pediatrică cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani
Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi.
Monitorizarea și modificarea dozelor
După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și menține un număr de trombocite ≥ 50.000 / μl necesar pentru a reduce riscul de sângerare. Doza zilnică de 75 mg nu trebuie depășită.
Chimia sângelui și parametrii funcției hepatice trebuie monitorizați în mod regulat în timpul terapiei cu eltrombopag și regimul de dozare a eltrombopagului trebuie ajustat pe baza numărului de trombocite, așa cum este raportat în Tabelul 1. În timpul tratamentului cu eltrombopag, numărul total de sânge trebuie evaluat săptămânal, inclusiv numărul de trombocite și periferic. frotiu de sânge, până la obținerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000 / μl timp de cel puțin 4 săptămâni).
Ulterior, hemogramele complete, inclusiv numărul de trombocite și frotiul de sânge periferic, trebuie efectuate lunar.
Tabelul 1 Modificări ale dozei de Eltrombopag la pacienții cu ITP
* - Pentru pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată la două zile, creșteți doza la 25 mg o dată pe zi.
? - Pentru pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare o doză de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, o doză de 25 mg o dată la două zile.
Eltrombopag poate fi administrat pe lângă alte medicamente ITP. Regimul de dozare a medicamentelor concomitente pentru tratamentul ITP trebuie modificat, după cum este adecvat clinic, pentru a evita creșterea excesivă a numărului de trombocite în timpul terapiei cu eltrombopag.
Este necesar să așteptați cel puțin 2 săptămâni pentru a vedea efectul oricăror modificări ale dozei asupra răspunsului plachetar al pacientului înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Modificarea dozei standard de eltrombopag, fie în jos, fie în sus, trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi.
Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește la un nivel suficient pentru a evita sângerările importante din punct de vedere clinic după patru săptămâni de tratament cu eltrombopag de 75 mg o dată pe zi.
Pacienții trebuie să fie supuși unei evaluări clinice periodice, iar continuarea tratamentului trebuie decisă de către medic în mod individual. La pacienții care nu sunt splenectomizați, aceasta ar trebui să includă o evaluare a splenectomiei. Repetarea trombocitopeniei este posibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie asociată cu hepatita cronică VHC
Atunci când eltrombopag se administrează în asociere cu antivirale, trebuie prezentat rezumatul caracteristicilor produsului respectivelor medicamente administrate concomitent pentru detalii complete despre informațiile de siguranță relevante și contraindicațiile.
În studiile clinice, numărul de trombocite a început, în general, să crească în decurs de o săptămână de la începerea eltrombopagului. Scopul tratamentului cu eltrombopag ar trebui să fie atingerea numărului minim de trombocite necesar inițierii terapiei antivirale, în conformitate cu recomandările din practica clinică. În timpul terapiei antivirale, scopul tratamentului ar trebui să fie menținerea numărului de trombocite la un nivel care să prevină riscul apariției complicațiilor hemoragice, de obicei în jur de 50.000 - 75.000 / μl. Trebuie evitată numărul de trombocite> 75.000 / μl. .Modificările dozei se bazează pe răspunsul numărului de trombocite.
Regimul inițial de dozare
Eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară modificarea dozei la pacienții cu hepatită cronică VHC de origine din Asia de Est sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2).
Monitorizarea și modificarea dozelor
Doza de eltrombopag trebuie modificată în trepte de 25 mg la fiecare 2 săptămâni pentru a atinge numărul țintă de trombocite necesar inițierii terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie verificat săptămânal înainte de a începe terapia antivirală. Numărul de trombocite poate scădea la inițierea terapiei antivirale, prin urmare trebuie evitate modificările imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2).
În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag trebuie modificată după cum este necesar pentru a evita reducerea dozei de peginterferon datorită reducerii numărului de trombocite care ar putea expune pacientul la riscul de sângerare (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până la obținerea unui număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50.000-75.000 / μl. Numărul complet de sânge, inclusiv numărul de trombocite și frotiul de sânge periferic, trebuie efectuat lunar. Reducerea dozei de 25 mg din doza zilnică trebuie luată în considerare dacă numărul de trombocite depășește ținta necesară. Este recomandabil să așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei modificări și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozei.
Nu trebuie depășită o doză de 100 mg eltrombopag o dată pe zi.
Tabelul 2 Modificări ale dozei de Eltrombopag la pacienții cu hepatită cronică VHC în timpul terapiei antivirale
* - La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, trebuie luată în considerare reluarea tratamentului cu 25 mg o dată la două zile.
? - Numărul de trombocite poate scădea la inițierea terapiei antivirale, prin urmare trebuie evitată reducerea imediată a dozei de eltrombopag.
Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite necesar pentru inițierea terapiei antivirale nu a fost atins după 2 săptămâni de tratament de 100 mg.
Dacă nu se justifică altfel, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt atunci când tratamentul antiviral este întrerupt. Răspunsurile excesive ale numărului de trombocite sau anomalii majore în testele funcției hepatice necesită, de asemenea, întreruperea tratamentului.
Anemie aplastică severă
Regimul inițial de dozare
Tratamentul cu eltrombopag trebuie să înceapă cu o doză de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții de origine din Asia de Est, tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat la o doză redusă de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Tratamentul nu trebuie inițiat atunci când pacienții prezintă anomalii citogenetice pre-existente ale cromozomului 7.
Monitorizarea și modificarea dozelor
Răspunsul hematologic necesită titrarea dozei, de obicei până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie modificată în trepte de 50 mg. numărarea ≥ 50.000 / μl. Pentru pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută la 50 mg pe zi înainte de trepte ulterioare de 50 mg. Nu trebuie depășită. o doză de 150 mg pe zi Ar trebui monitorizate testele clinice hematologice și hepatice. în timpul terapiei cu eltrombopag și regimul de dozare modificat al eltrombopag pe baza numărului de trombocite, așa cum este indicat în tabelul 3.
Tabelul 3 Modificări ale dozei de Eltrombopag la pacienții cu anemie aplastică severă
Reducerea la pacienții cu răspuns triliniar (globule albe, globule roșii și trombocite)
Pentru pacienții care obțin un răspuns triliniar, inclusiv independența transfuziei, care durează cel puțin 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%.
Dacă numărul de sânge rămâne stabil după 8 săptămâni la doza redusă, eltrombopag trebuie întrerupt și numărul de sânge trebuie monitorizat. Dacă numărul trombocitelor ar scădea de la un nivel de hemoglobină la un nivel de neutrofile la un nivel
Întrerupere
Dacă nu a apărut niciun răspuns hematologic după 16 săptămâni de tratament cu eltrombopag, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care sunt detectate noi anomalii citogenetice, trebuie luat în considerare dacă tratamentul continuu cu eltrombopag este adecvat (vezi pct. 4.4 și 4.8). Răspunsul excesiv la numărul de trombocite (așa cum este indicat în Tabelul 3) sau anomalii majore ale testelor hepatice necesită, de asemenea, întreruperea eltrombopagului (vezi pct. 4.8).
Populații speciale
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub supraveghere atentă, de exemplu prin verificarea creatininei serice și / sau a analizei urinei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu ITP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5), cu excepția cazului în care beneficiul scontat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.4).
Dacă utilizarea eltrombopagului este considerată necesară la pacienții cu ITP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După începerea administrării dozei de eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică, un interval de 3 săptămâni înainte de creșterea dozei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții trombocitopenici cu hepatită cronică VHC și insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh ≤ 6). Pacienții cu hepatită cronică VHC și anemie aplastică severă cu insuficiență hepatică trebuie să înceapă eltrombopag în doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică, trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creșterea dozei.
Există un risc crescut de evenimente adverse, inclusiv decompensare hepatică și evenimente tromboembolice, la pacienții trombocitopenici cu boală hepatică cronică avansată tratați cu eltrombopag fie în pregătirea pentru proceduri invazive, fie la pacienții cu hepatită cronică VHC care sunt tratați cu terapie antivirală (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Persoane în vârstă
Există date limitate cu privire la utilizarea eltrombopag la pacienții cu ITP cu vârsta peste 65 de ani și nu există experiență clinică la pacienții cu ITP cu vârsta peste 85 de ani. subiecți cu vârsta de cel puțin 65 de ani și subiecți mai tineri. Alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe în răspunsurile dintre pacienții vârstnici și cei mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a unor subiecți mai în vârstă (vezi pct. 5.2).
Există date limitate cu privire la utilizarea eltrombopagului la pacienții cu hepatită cronică indusă de VHC și AAS peste vârsta de 75 de ani. La acești pacienți se recomandă prudență (vezi pct. 4.4).
Pacienții din Asia de Est
La pacienții de origine din Asia de Est (cum ar fi chinezi, japonezi, taiwanezi, coreeni sau thailandezi), inclusiv cei cu insuficiență hepatică, eltrombopagul trebuie inițiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Numărul de trombocite al pacientului trebuie monitorizat în continuare și trebuie urmate criteriile standard pentru modificări ulterioare ale dozei.
Populația pediatrică
Revolade nu este recomandat la copii cu vârsta sub 1 an cu ITP cronică din cauza datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea. Siguranța și eficacitatea eltrombopagului la copii și adolescenți (
Mod de administrare
Utilizare orală.
Comprimatele trebuie luate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produs, cum ar fi antiacide, produse lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimente minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu, fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc ) (vezi secțiunile 4.5 și 5.2).
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Există un risc crescut de reacții adverse, incluzând decompensare hepatică care pune viața în pericol și evenimente tromboembolice, la pacienții cu hepatită trombocitopenică indusă de VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită de albumină scăzută ≤ 35 g / l sau de un model de scor. Boala hepatică (MELD) ≥ 10, atunci când este tratată cu eltrombopag în asociere cu terapia pe bază de interferon. Mai mult, beneficiile tratamentului în ceea ce privește proporția pacienților care au obținut un răspuns virologic susținut (SVR) comparativ cu placebo au fost modeste la acești pacienți (în special cei cu albumina inițială ≤ 35g / l) comparativ cu grupul general.Tratamentul cu eltrombopag la acești pacienți trebuie inițiat numai de medici cu experiență în tratamentul hepatitei cronice VHC avansate și numai atunci când riscurile de trombocitopenie sau întreruperea tratamentului antiviral necesită intervenție. Dacă tratamentul este considerat indicat clinic, este necesară o monitorizare atentă a acestor pacienți.
Combinație cu agenți antivirali cu acțiune directă
Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite în asociere cu agenți antivirali cu acțiune directă aprobați pentru tratamentul hepatitei cronice VHC.
Risc de hepatotoxicitate
Administrarea de eltrombopag poate provoca funcții hepatice anormale și hepatotoxicitate severă, care poate pune viața în pericol. În studiile clinice controlate cu eltrombopag în ITP cronică, au fost observate creșteri ale alaninei aminotransferazei serice (ALT), aspartatului aminotransferazei (AST) și bilirubinei (vezi pct. 4.8).
Aceste modificări au fost în mare parte ușoare (gradul 1-2), reversibile și nu au fost însoțite de simptome semnificative clinic care ar fi indicat „afectarea funcției hepatice.” În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu ITP cronică, 1 pacient din grupul placebo și 1 pacient din grupul cu eltrombopag au avut o „anomalie de gradul 4 în parametrii funcției hepatice. În două studii placebo-controlate la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu ITP cronică, o valoare ALT ≥ 3 ori limita superioară a normalului ( x ULN) a fost observată la 4,7% și 0% din grupurile eltrombopag și respectiv placebo.
În 2 studii clinice controlate la pacienți cu hepatită cronică VHC, ALT sau AST ≥ 3 ori limita superioară a normalului (LSN) au fost raportate la 34% și, respectiv, 38% din grupurile cu eltrombopag și respectiv placebo. Majoritatea pacienților care au primit eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirină vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. În general, bilirubina totală ≥ 1,5 ori LSN a fost raportată la 76% și, respectiv, 50% din grupurile cu eltrombopag și, respectiv, cu placebo.
ALT seric, AST și bilirubina serică trebuie măsurate înainte de începerea eltrombopagului, la fiecare 2 săptămâni în timpul fazei de ajustare a dozei și lunar după atingerea unei doze stabile.
Eltrombopag inhibă UDP glucorozil transferaza (UGT) 1A1 și polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, care poate duce la hiperbilirubinemie indirectă. Fracționarea trebuie efectuată dacă bilirubina este crescută. zile Dacă se confirmă anomalii, testele serice ale funcției hepatice trebuie monitorizate până când anomaliile se rezolvă, se stabilizează sau revin la valoarea inițială.
Administrarea eltrombopagului trebuie întreruptă dacă nivelurile de ALT cresc (≥ 3 ori LSN la pacienții cu funcție hepatică normală sau ≥ 3 ori inițială sau> 5 ori LSN, oricare dintre acestea este mai scăzută, la pacienții cu pretratament crește în transaminaze) și sunt:
- progresiv sau
- persistă ≥ 4 săptămâni sau
- sunt însoțite de o creștere a bilirubinei directe sau
- sunt însoțite de simptome clinice de afectare hepatică sau dovezi ale decompensării hepatice.
Este necesară precauție atunci când se administrează eltrombopag la pacienții cu boală hepatică. La pacienții cu ITP și SAA trebuie utilizată o doză inițială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă atunci când se administrează pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică (utilizare cu interferon)
Insuficiență hepatică la pacienții cu hepatită cronică VHC: monitorizarea este necesară la pacienții cu niveluri scăzute de albumină (≤ 35 g / L) sau cu scor MELD inițial ≥ 10.
Pacienții cu hepatită cronică VHC și ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când primesc terapie cu interferon alfa. În 2 studii clinice controlate la pacienți trombocitopenici cu hepatită cronică VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul eltrombopag (11%) decât în brațul placebo (6%). La pacienții cu niveluri scăzute de albumină (≤ 35 g / L) sau scor MELD ≥ 10 la momentul inițial, a existat un risc crescut de trei ori de decompensare hepatică și un risc crescut de evenimente adverse fatale comparativ cu cei cu boală hepatică mai puțin avansată. Mai mult, beneficiile tratamentului în ceea ce privește rata de realizare a SVR comparativ cu placebo au fost modeste la acești pacienți (în special la cei cu albumină inițială ≤ 35g / l) comparativ cu grupul general. Eltrombopag trebuie administrat acestor pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate față de riscuri. Pacienții cu aceste caracteristici trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere, trebuie să se facă referire la rezumatul caracteristicilor produsului cu interferon. Eltrombopag trebuie întrerupt dacă tratamentul antiviral este întrerupt din cauza decompensării hepatice.
Complicații trombotice / tromboembolice
În studiile clinice controlate la pacienții trombocitopenici cu hepatită cronică VHC care au primit terapie pe bază de interferon (n = 1439), 38 din 955 (4%) subiecți tratați cu eltrombopag și 6 din 484 (1%) subiecți din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (TEE). Rapoartele de complicații trombotice / tromboembolice au inclus evenimente venoase și arteriale. Majoritatea TEE nu au fost serioase și au fost rezolvate până la sfârșitul studiului. Tromboza venei porte a fost cea mai frecventă TEE în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag comparativ cu semnele și simptomele TEE.
Riscul TEE a fost crescut la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice (boli hepatice cronice, CLD) tratat cu 75 mg eltrombopag o dată pe zi timp de două săptămâni în pregătirea pentru proceduri invazive.
Șase din 143 (4%) pacienți adulți cu CLD care au primit TEE cu eltrombopag (toți implicați sistemul venos portal) și doi din 145 subiecți (1%) din grupul placebo au prezentat TEE (unul care implică sistemul venos portal și un infarct miocardic) . Cinci din cei 6 pacienți tratați cu eltrombopag au prezentat complicații trombotice cu un număr de trombocite> 200.000 / microlitru și în termen de 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. .
În studiile clinice cu eltrombopag în ITP, au fost observate evenimente tromboembolice cu număr scăzut și normal de trombocite. Se recomandă prudență la administrarea eltrombopagului la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism, incluzând dar fără a se limita la factori de risc moșteniți (de exemplu, factorul V Leiden) sau dobândiți (de exemplu, deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârstă mai înaintată, pacienți cu perioade prelungite de imobilizare. , tumori maligne, contraceptive sau terapie de substituție hormonală, intervenții chirurgicale / traume, obezitate și fumat. Numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea eltrombopagului în cazul în care numărul de trombocite depășește nivelurile necesare (vezi pct. 4.2).
Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu ITP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5), cu excepția cazului în care beneficiul scontat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală. Când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudență la administrarea eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Sângerări după întreruperea tratamentului cu eltrombopag
Este posibil ca trombocitopenia să reapară la întreruperea tratamentului cu eltrombopag. După întreruperea tratamentului cu eltrombopag, numărul de trombocite revine la valoarea inițială în decurs de 2 săptămâni la majoritatea pacienților, ceea ce crește riscul de sângerare și, în unele cazuri, poate duce la sângerare. se recomandă reluarea tratamentului ITP conform ghidurilor actuale dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt. În plus, managementul medical poate include încetarea tratamentului anticoagulant și / sau anti-coagulare. numărul trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după oprirea eltrombopagului.
În studiile clinice cu hepatită cronică VHC, s-a raportat o incidență mai mare a sângerărilor gastrice, inclusiv cazuri severe și fatale, după întreruperea tratamentului cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag.
După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de sângerare gastrică.
Formarea reticulinei măduvei osoase și riscul apariției fibrozei măduvei osoase Eltrombopag poate crește riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor reticulinei în măduva osoasă.
Înainte de a începe eltrombopag, frotiul de sânge periferic trebuie examinat cu atenție pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze stabile de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă completă cu un număr diferit de globule albe. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiul de sânge periferic trebuie examinat pentru noi anomalii morfologice (de exemplu, globule roșii cu lacrimă) (dacriocite) și celule albe din sânge nucleate, imature) sau agravare sau citopenie.Dacă pacientul dezvoltă anomalii morfologice sau citopenie noi sau agravante, tratamentul cu eltrombopag trebuie oprit și administrat.
Progresia sindromului mielodisplazic existent (MDS)
Agoniștii TPO-R sunt factori de creștere care induc proliferarea și diferențierea celulelor progenitoare trombopoietice și producerea de trombocite. TPO-R este exprimat predominant pe suprafața celulelor descendente mieloide. Pentru agoniștii TPO-R există riscul ca aceștia să stimuleze progresia hemopatiilor neoplazice preexistente, cum ar fi sindromul mielodisplazic.
În studiile clinice cu un agonist TPO-R la pacienții cu SMD, au fost observate cazuri de creșteri tranzitorii ale numărului de celule blastice și au fost raportate cazuri de progresie a bolii de la SMD la leucemie mieloidă acută (LMA).
Diagnosticul ITP sau SAA la pacienții adulți și vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii care prezintă trombocitopenie, în special diagnosticul SMD trebuie exclus. Aspirarea măduvei osoase și biopsia trebuie luate în considerare în cursul bolii și al tratamentului, în special la pacienții cu vârsta peste 60 de ani cu simptome sistemice sau semne anormale, cum ar fi o creștere a celulelor periferice.
Eficacitatea și siguranța eltrombopagului nu au fost stabilite pentru utilizare în alte condiții trombocitopenice, inclusiv trombocitopenia indusă de chimioterapie sau MDS.
Eltrombopag nu trebuie utilizat în afara studiilor clinice pentru tratamentul trombocitopeniei datorate SMD sau a oricărei alte cauze de trombocitopenie, în afară de indicațiile autorizate.
Anomalii citogenetice și progresia MDS / LMA la pacienții cu SAA
Se știe că anomaliile citogenetice se dezvoltă la pacienții cu SAA. Nu se știe dacă eltrombopag crește riscul de anomalii citogenetice la pacienții cu SAA. În studiul clinic de fază II în care eltrombopag a fost utilizat în AAS, incidența noilor anomalii citogenetice a fost observată la 19% dintre pacienți [8/43 (dintre care 5 aveau anomalii ale cromozomului 7)]. Timpul mediu în timpul studiului pentru apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni.
În studiile clinice cu eltrombopag în ASA, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul mediu până la diagnosticul de la inițierea tratamentului cu eltrombopag a fost de trei luni.
Pentru pacienții cu SAA refractară sau puternic pretratată și supuși terapiei imunosupresoare anterioare, se recomandă examinarea aspiratului de măduvă osoasă pentru citogenetică înainte de începerea eltrombopagului, la 3 luni de tratament și la fiecare 6 luni după aceea. În caz de detectare a unor noi. să se ia în considerare dacă este oportun să se continue eltrombopag.
Alterări oculare
Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile clinice controlate la pacienți trombocitopenici cu hepatită cronică VHC care au primit terapie cu interferon (n = 1439), progresia unei cataracte de bază preexistente sau apariția unei noi cataracte a fost raportată la 8% din grup. Eltrombopag și la 5% din hemoragii retiniene, în principal de gradul 1 sau 2, au fost raportate la pacienții cu hepatită cronică VHC care au primit interferon, ribavirină și eltrombopag (2% în grupul eltrombopag și 2% în grupul placebo). retină (preretinală), sub retină (subretiniană) sau în țesutul retinian. Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.
Extensie QT / QTc
Un studiu QTc la voluntari sănătoși la o doză de 150 mg eltrombopag pe zi nu a arătat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice cu pacienți cu ITP și pacienți trombocitopenici cu hepatită cronică VHC. Semnificația clinică a acestor cazuri de prelungire a QTc este necunoscută.
Pierderea răspunsului la eltrombopag
Pierderea răspunsului sau eșecul de a menține răspunsul plachetelor la tratamentul cu eltrombopag în intervalul terapeutic recomandat ar trebui să declanșeze căutarea factorilor cauzali, inclusiv o creștere a reticulinei măduvei osoase.
Populația pediatrică
Avertismentele și precauțiile ITP menționate mai sus se aplică și populației pediatrice.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectele eltrombopagului asupra altor medicamente
Inhibitori ai HMG CoA reductazei
Educaţie in vitro a demonstrat că eltrombopagul nu este un substrat al polipeptidei transportoare organice anionice OATP1B1, ci este un inhibitor al acestui transportor. Educaţie in vitro au arătat, de asemenea, că eltrombopag este un substrat și un inhibitor al proteinelor de rezistență la cancerul de sân (BCRP). Administrarea la 39 de subiecți adulți sănătoși de eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de 10 mg de rosuvastatină, un substrat al OATP1B1 și BCRP, a crescut C plasmatic al rosuvastatinei cu 103% (90% interval de încredere [IC]: 82 %, 126%) și AUC0-? 55% (IÎ 90%: 42%, 69%). Se așteaptă, de asemenea, interacțiuni cu alți inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină și simvastatină. Atunci când este administrat concomitent cu eltrombopag, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de statine și trebuie efectuată o monitorizare atentă a reacțiilor adverse la statine (vezi pct. 5.2).
Substraturi OATP1B1 și BCRP
Administrarea concomitentă de eltrombopag și substraturi de OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) și BCRP (de exemplu, topotecan și metotrexat) trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 5.2).
Substraturi citocrom P450
În studiile care au utilizat microzomi hepatici umani, eltrombopag (până la 100 mcM) nu a arătat nicio inhibare. in vitro a enzimelor CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 și 4A9 / 11 și a fost un inhibitor al CYP2C8 și CYP2C9 măsurat utilizând paclitaxel și diclofenac ca substraturi de sondă. Administrarea de eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 de subiecți bărbați sănătoși nu a inhibat sau indus metabolismul substraturilor sondei pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) la „om. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic atunci când eltrombopagul și substraturile CYP450 sunt administrate concomitent (vezi pct. 5.2).
Inhibitori de protează HCV
Nu este necesară modificarea dozei atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu telaprevir sau boceprevir.
Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir.
Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la fiecare 8 ore nu a modificat ASC plasmatică (0-?) A boceprevirului, ci a crescut C cu 20% și a scăzut C cu 32%. scăderea Cmin nu a fost stabilită: se recomandă monitorizarea clinică și de laborator mai atentă pentru suprimarea VHC.
Efectele altor medicamente asupra eltrombopagului
Ciclosporină
Studiile in vitro au arătat că eltrombopag este un substrat și inhibitor al BCRP. O reducere a expunerii la eltrombopag a fost observată cu administrarea concomitentă de 200 mg și 600 mg ciclosporină (inhibitor BCRP) (vezi pct. 5.2).Modificarea dozei de eltrombopag în timpul tratamentului este permisă pe baza numărului de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin săptămânal timp de 2 până la 3 săptămâni când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporină. Este posibil să fie necesară creșterea dozei de eltrombopag pe baza rezultatelor numărului de trombocite.
Cationi polivalenți (chelație)
Eltrombopag chelează cationi polivalenți precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc. Administrarea unei singure doze de 75 mg de eltrombopag cu un antiacid care conține un cation polivalent (1524 mg hidroxid de aluminiu și 1425 mg carbonat de magneziu) reduce ASC0-? eltrombopag plasmatic până la 70% (IÎ 90%: 64%, 76%) și Cmax până la 70% (IÎ 90%: 62%, 76%).
Eltrombopag trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 4 ore după orice produs de tip antiacid, produs lactat sau supliment mineral care conține cationi polivalenți pentru a evita o reducere semnificativă a absorbției eltrombopagului din cauza chelării (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Interacțiunea cu mâncarea
Administrarea de comprimate sau pulbere de eltrombopag pentru suspensie orală cu o masă bogată în calciu (de exemplu, o masă care conțin produse lactate) a redus semnificativ ASC0-? și Cmax plasmatic al eltrombopagului. În schimb, administrarea de eltrombopag cu 2 ore înainte sau cu 4 ore după o masă bogată în calciu sau cu o cantitate mică de calciu [
Lopinavir / ritonavir
Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir / ritonavir poate determina o reducere a concentrației de eltrombopag. Un studiu efectuat pe 40 de voluntari sănătoși a demonstrat că administrarea concomitentă a unei singure doze de 100 mg de eltrombopag cu o doză repetată de 400/100 mg lopinavir / ritonavir de două ori pe zi a dus la o reducere a ASC (0-?) A eltrombopagului cu 17% (90 % CI: 6,6%; 26,6%). Prin urmare, trebuie administrată precauție atunci când se administrează eltrombopag concomitent cu lopinavir / ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape pentru a asigura o administrare adecvată a dozei clinice de eltrombopag atunci când se inițiază sau se întrerupe terapia cu lopinavir / ritonavir.
Inhibitori și inductori CYP1A2 și CYP2C8
Eltrombopag este metabolizat pe căi multiple, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopagului; în timp ce medicamentele care inhibă sau induc mai multe enzime au potențialul de a crește (de exemplu, fluvoxamină) sau de a scădea (de exemplu, rifampicină) concentrațiile de eltrombopag.
Inhibitori de protează HCV
Rezultatele unui studiu farmacocinetic de interacțiune medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la fiecare 8 ore sau telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag. niveluri semnificative clinic.
Medicamente pentru tratamentul ITP
Medicamentele utilizate în studiile clinice în tratamentul ITP în asociere cu eltrombopag au inclus corticosteroizi, danazol și / sau azatioprină, imunoglobulină intravenoasă (IVIG) și imunoglobulină anti-D. Numărul de trombocite trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este administrat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul ITP, pentru a evita ca numărul de trombocite să fie în afara intervalului recomandat (vezi pct. 4.2).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea eltrombopagului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.
Revolade nu este recomandat în timpul sarcinii.
Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei
Revolade nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contraceptive.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă eltrombopag / metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Studiile la animale au arătat că eltrombopagul este probabil excretat în lapte (vezi pct. 5.3); prin urmare, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul care alăptează. Trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau continuarea / abținerea tratamentului cu Revolade, evaluând beneficiul alăptării pentru bebeluș și a beneficiului terapiei pentru femeie.
Fertilitate
Fertilitatea nu a fost afectată la șobolanii masculi și femele la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, un risc pentru oameni nu poate fi exclus (vezi secțiunea 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Eltrombopag are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului și profilul de reacție adversă al eltrombopagului, inclusiv amețeli și lipsa de vigilență, trebuie ținut cont atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită judecată, abilități motorii și cognitive.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
În 4 studii clinice controlate și 2 necontrolate, 530 pacienți adulți cu ITP cronică au fost tratați cu eltrombopag%. Durata medie a expunerii la eltrombopag a fost de 260 de zile. Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitatea și evenimentele trombotice / tromboembolice. Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% dintre pacienți au inclus: cefalee, anemie, scăderea poftei de mâncare, insomnie, tuse, greață, diaree, alopecie, prurit, mialgie, febră, oboseală, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edem periferic.
În 2 studii clinice controlate, 171 de copii și adolescenți cu ITP cronică au fost tratați cu eltrombopag. Durata mediană a expunerii a fost de 171 zile. Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți cu unele reacții adverse suplimentare, marcate? În tabelul următor.
Cele mai frecvente reacții adverse la copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste cu ITP (≥ 3% și mai mare decât placebo) au fost infecții majore ale tractului respirator, nazofaringită, tuse, diaree, pirexie, rinită, dureri abdominale, dureri orofaringiene, dureri de dinți, erupții cutanate, AST crescută și rinoree.
În 2 studii clinice controlate, 955 pacienți trombocitopenici cu infecție cu VHC au fost tratați cu eltrombopag. Durata mediană a expunerii a fost de 183 de zile. Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitatea și evenimentele trombotice / tromboembolice. , greață, diaree, alopecie, mâncărime, mialgie, febră, oboseală, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edem periferic.
Siguranța eltrombopagului în anemia aplastică severă a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț (N = 43), în care 12 pacienți (28%) au fost tratați pentru> 6 luni și 9 pacienți (21%) au fost tratați pentru > 1 an. Cele mai importante reacții adverse grave au fost neutropenia febrilă și sepsis / infecții. Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut (la cel puțin 10% dintre pacienți) au inclus: cefalee, amețeli, insomnie, tuse, respirație, dureri orofaringiene, rinoree , greață, diaree, dureri abdominale, creșterea transaminazelor, vânătăi, artralgii, spasme musculare, dureri la nivelul membrelor, oboseală, neutropenie febrilă și febră.
Lista reacțiilor adverse
Reacțiile adverse din studiile ITP la adulți (N = 550), studiile ITP pediatrice (N = 107) și studiile infectate cu VHC (N = 955), studiile AOS (N = 43) și rapoartele de după punerea pe piață sunt enumerate mai jos, în funcție de clasa de sisteme MedDRA, organe și frecvență. .
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 până la
Mai puțin frecvente (≥ 1 / 1.000 până la
Rare (≥ 1 / 10.000 până la
Foarte rar (
Necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile)
Populația studiului clinic în ITP
Infecții și infestări
Foarte comun
Nasofaringita?, infecții ale căilor respiratorii superioare?
uzual
Rinita?
Mai puțin frecvente
Faringită, infecții ale tractului urinar, gripă, herpes oral, pneumonie, sinuzită, amigdalită, infecții ale căilor respiratorii, gingivită, infecție a pielii
Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
Mai puțin frecvente
Tumora tractului rectosigmoid
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Mai puțin frecvente
Anemie, anizocitoză, eozinofilie, anemie hemolitică, leucocitoză, mielocitoză, trombocitopenie, creșterea hemoglobinei, creșterea numărului de neutrofile în bandă, scăderea hemoglobinei, prezența mielocitelor, creșterea numărului de trombocite, scăderea numărului de celule albe din sânge.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente
Hipersensibilitate
Tulburări de metabolism și nutriție
Mai puțin frecvente
Anorexie, hipokaliemie, scăderea apetitului, gută, hipocalcemie, creșterea acidului uric din sânge
Tulburari psihiatrice
Mai puțin frecvente
Tulburări de somn, depresie, apatie, schimbări de dispoziție, plâns ușor
Tulburări ale sistemului nervos
uzual
Parestezii
Mai puțin frecvente
Hipoestezie, somnolență, migrenă, tremurături, tulburări de echilibru, disestezie, hemipareză, migrenă cu aură, neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, tulburări de vorbire, neuropatie toxică, cefalee vasculară
Tulburări oculare
uzual
Ochi uscat
Mai puțin frecvente
Vedere încețoșată, opacitate lenticulară, astigmatism, cataractă corticală, dureri oculare, lacrimare crescută, hemoragie retiniană, epiteliopatie pigmentară retiniană, scăderea acuității vizuale, insuficiență vizuală, anomalii ale testului de acuitate vizuală, blefarită și keratoconjunctivită sicca
Tulburări ale urechii și labirintului
Mai puțin frecvente
Dureri de urechi, amețeli
Patologii cardiace
Mai puțin frecvente
Tahicardie, infarct miocardic acut, tulburări cardiovasculare, cianoză, tahicardie sinusală, prelungirea QT a electrocardiogramei
Patologii vasculare
Mai puțin frecvente
Tromboză venoasă profundă, embolie, înroșire, tromboflebită superficială, roșeață, hematom
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
uzual
Tuse?, Durere orofaringiană?, Rinoree?
Mai puțin frecvente
Embolie pulmonară, infarct pulmonar, disconfort nasal, vezicule orofaringiene, durere orofaringiană, tulburări sinusale, sindrom de apnee în somn
Tulburări gastrointestinale
uzual
Greață, diaree *, ulcerații la nivelul gurii, durere de dinți?
* Foarte frecvente la pacienții pediatrici cu ITP
Mai puțin frecvente
Uscăciunea gurii, vărsături, dureri abdominale, glododinie, sângerări în gură, tensiune abdominală, scaune decolorate, flatulență, intoxicații alimentare, mișcări abdominale frecvente, hematemeză, disconfort bucal
Tulburări hepatobiliare
uzual
Alanină aminotransferază * crescută, aspartat aminotransferază * crescută, hiperbilirubinemie, anomalii ale funcției hepatice
Mai puțin frecvente
Colestază, leziuni hepatice, hepatită, leziuni hepatice induse de medicamente
* Creșterea alaninei aminotransferazei și a aspartatului aminotransferazei poate apărea simultan, deși la o frecvență mai mică.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
uzual
Erupție cutanată, alopecie
Mai puțin frecvente Hiperhidroză, mâncărime generalizată, urticarie, dermatoză, petechii, transpirații reci, eritem, melanoză, tulburări de pigmentare, decolorare a pielii, descuamare a pielii
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
uzual
Mialgie, spasme musculare, dureri musculo-scheletice, dureri osoase, dureri de spate
Mai puțin frecvente
Slabiciune musculara
Tulburări renale și urinare
Mai puțin frecvente
Insuficiență renală, leucociturie, nefrită lupoidă, nocturie, proteinurie, uree din sânge crescută, creatinină din sânge crescută, raport proteine / creatinină crescut
Boli ale sistemului reproductiv și ale sânului
uzual
Menoragie
Tulburări generale și condiții la locul administrării
uzual
Pirexia?
Mai puțin frecvente
Durere toracică, senzație de fierbinte, sângerare la locul injectării parenterale, astenie, senzație de nervozitate, inflamație a rănilor, stare generală de rău, febră, senzație de corp străin
Testele de diagnostic
Mai puțin frecvente
Creșterea albuminei din sânge, creșterea fosfatazei alcaline din sânge, creșterea proteinelor totale, scăderea albuminei din sânge, creșterea pH-ului urinar
Leziuni, otrăviri și complicații procedurale
Mai puțin frecvente
Arsuri solare
? Reacții adverse suplimentare observate în studiile la copii și adolescenți (1 până la 17 ani)
Populația din studiile clinice infectate cu VHC (în combinație cu terapie antivirală cu interferon și ribavirină)
Infecții și infestări
uzual
Infecții ale tractului urinar, infecții ale căilor respiratorii superioare, bronșită, nazofaringită, gripă, herpes oral, gastroenterită, faringită.
Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
uzual
Tumora hepatică malignă
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Foarte comun
Anemie
uzual limfocitopenie, anemie hemolitică
Tulburări de metabolism și nutriție
Foarte comun
Scăderea apetitului
uzual
Hiperglicemie, scădere anormală în greutate
Tulburari psihiatrice
Foarte comun
Insomnie
uzual
Depresie, anxietate, tulburări de somn, confuzie, agitație
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte comun
Durere de cap
uzual
Amețeli, tulburări de atenție, disgeuzie, encefalopatie hepatică, letargie, tulburări de memorie, parestezie
Tulburări oculare
uzual
Cataractă, exsudate de retină, ochi uscat, icter scleral, hemoragie retiniană
Tulburări ale urechii și labirintului
uzual
Ameţeală
Patologii cardiace
uzual
Palpitatii
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte comun
Tuse
uzual
Dispnee, dureri orofaringiene, dispnee la efort, tuse productivă
Tulburări gastrointestinale
Foarte comun
Greață, diaree
uzual
Vărsături, ascită, dureri abdominale, dureri abdominale superioare, dispepsie, gură uscată, constipație, distensie abdominală, durere de dinți, stomatită, boală de reflux esofagian, hemoroizi, disconfort abdominal, gastrită, varice esofagiene, stomatită aftoasă, varice esofagiene
Tulburări hepatobiliare
uzual
Hiperbilirubinemie, icter, tromboză venoasă portală, insuficiență hepatică, leziuni hepatice induse de medicamente
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte comun
Mâncărime, alopecie
uzual
Erupții cutanate, piele uscată, eczeme, erupții cutanate pruriginoase, eritem, hiperhidroză, mâncărime generalizată, transpirații nocturne, leziuni ale pielii
Mai puțin frecvente
Decolorarea pielii, hiperpigmentarea pielii
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte comun
Mialgie
uzual
Artralgii, spasme musculare, dureri de spate, dureri la nivelul extremităților, dureri musculo-scheletice, dureri osoase
Tulburări renale și urinare
Mai puțin frecvente
Disurie
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Foarte comun
Pirexie, oboseală, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane, edem periferic
uzual
Iritabilitate, durere, stare de rău, reacții la locul injectării, durere toracică non-cardiacă, edem, erupție cutanată la locul injectării, disconfort toracic, prurit la locul injectării
Testele de diagnostic
uzual
Bilirubina din sânge a crescut, greutatea a scăzut, numărul de globule albe a scăzut, hemoglobina a scăzut, numărul de neutrofile a scăzut, raportul internațional normalizat (INR) a crescut, timpul de tromboplastină parțial activat a fost prelungit, glicemia a crescut, reducerea albuminei din sânge, prelungirea intervalului QT în electrocardiogramă
Populația studiului clinic în SAA
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
uzual
Neutropenie, infarct splenic
Tulburări de metabolism și nutriție
uzual
Suprasolicitare cu fier, pierderea poftei de mâncare, hipoglicemie, creșterea poftei de mâncare
Tulburari psihiatrice
Foarte comun
Insomnie
uzual
Anxietate, depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte comun
Cefalee, amețeli
uzual
Sincopă
Tulburări oculare
uzual
Ochi uscat, mâncărime a ochilor, cataractă, icter ocular, vedere încețoșată, tulburări de vedere, flotări
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte comun
Tuse, dispnee, durere orofaringiană, rinoree
uzual
Epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Foarte comun
Dureri abdominale, diaree, greață
uzual
Sângerări gingivale, vezicule mucoase orale, dureri orale, vărsături, disconfort abdominal, dureri abdominale, constipație, distensie abdominală, disfagie, scaune decolorate, limbă umflată, tulburări de motilitate intestinală, flatulență
Tulburări hepatobiliare
Foarte comun
Creșterea transaminazelor
uzual
Creșterea bilirubinei din sânge (hiperbilirubinemie), icter
Necunoscut
Leziuni hepatice induse de droguri *
* Au fost raportate cazuri de leziuni hepatice induse de medicamente la pacienții cu ITP și VHC
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte comun
Vânătaie
uzual
Petechii, erupție cutanată, mâncărime, urticarie, leziuni cutanate, erupție maculară
Mai puțin frecvente
Decolorarea pielii, hiperpigmentarea pielii
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte comun
Artralgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităților
uzual
Dureri de spate, mialgie, dureri osoase
Tulburări renale și urinare
uzual
Cromaturie
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Foarte comun
Oboseală, neutropenie febrilă, febră
uzual
Astenie, edem periferic, frisoane, stare de rău
Testele de diagnostic
uzual
Creșterea creatininei fosfokinazei din sânge
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Evenimente trombotice / tromboembolice (TEE)
În 3 studii clinice controlate și 2 necontrolate, la pacienții adulți cu ITP cronică care au primit eltrombopag (n = 446), 17 subiecți au prezentat un total de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea frecvenței descrescătoare) tromboza venoasă profundă (n = 6) , embolie pulmonară (n = 6), infarct miocardic acut (n = 2), infarct cerebral (n = 2), embolie (n = 1) (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu controlat cu placebo (n = 288, populație sigură), după 2 săptămâni de tratament în pregătirea pentru proceduri invazive, 6 din 143 (4%) pacienți adulți cu boală hepatică cronică care au primit eltrombopag au prezentat 7 TEE ale sistemului venos portal. și 2 din 145 subiecți (1%) din grupul placebo au avut 3 TEE. Cinci din cei 6 pacienți tratați cu eltrombopag au avut TEE cu un număr de trombocite> 200.000 / μl.
Nu au fost identificați factori de risc specifici la acei subiecți care au prezentat TEE, cu excepția numărului de trombocite ≥ 200.000 / microlitru (vezi pct. 4.4).
În studiile controlate la pacienții infectați cu VHC trombocitopenic (n = 1439), 38 din 955 (4%) subiecți tratați cu eltrombopag au avut TEE și 6 din 484 subiecți (1%) din grupul placebo au avut TEE. Tromboza venei porte a fost cea mai frecventă TEE în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag impotriva
Insuficiență hepatică (utilizare cu interferon)
Pacienții cu hepatită cronică VHC cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când primesc terapie cu interferon alfa. În 2 studii clinice controlate la pacienți trombocitopenici cu infecție cu VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul eltrombopag (11%) decât în brațul placebo (6%). La pacienții cu niveluri scăzute de albumină (≤ 35 g / L) sau scor MELD ≥ 10 la momentul inițial, a existat un risc de trei ori mai mare de decompensare hepatică și un risc crescut de evenimente adverse fatale comparativ cu cei cu boală hepatică mai mică. Eltrombopag trebuie administrat acestor pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor scontate în raport cu riscurile. Pacienții cu aceste caracteristici trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie după întreruperea tratamentului
În cele 3 studii clinice controlate de ITP, scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la nivelurile inițiale după întreruperea tratamentului au fost observate la 8% din grupul cu eltrombopag și respectiv 8% din grupul placebo (vezi pct. 4.4).
Creșterea reticulinei în măduva osoasă
În cadrul programului, niciun pacient nu a prezentat dovezi de anomalii ale măduvei osoase relevante clinic sau semne clinice care indică disfuncție a măduvei osoase. La un număr mic de pacienți cu ITP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei măduvei.
Anomalii citogenetice
În cadrul studiului clinic cu un singur braț, deschis, în AAS, pacienții au suferit aspirații de măduvă osoasă pentru evaluarea anomaliilor citogenetice. O nouă anomalie citogenetică a fost raportată la opt (19%) pacienți, inclusiv 5 pacienți la care s-a constatat o modificare a cromozomului 7. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), s-au constatat anomalii citogenetice la 4/28 (14%) și 4/62 (6%) subiecți, respectiv.
Neoplasme hematologice
La trei (7%) pacienți din studiul clinic AAS cu un singur braț, deschis, MDS a fost diagnosticat după tratamentul cu eltrombopag, în cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), MDS sau LMA au fost diagnosticate în 1/28 (4 %) și 1/62 (2%) subiecți în fiecare studiu.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, numărul de trombocite poate crește excesiv și poate duce la complicații trombotice / tromboembolice. În caz de supradozaj, trebuie luată în considerare administrarea orală a unui preparat care conține un cation metalic, cum ar fi preparatele de calciu, aluminiu sau magneziu, pentru a chela eltrombopagul și astfel să-i limiteze absorbția. Numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape. trebuie reluat în conformitate cu recomandările de dozare și administrare (vezi pct. 4.2).
În studiile clinice a existat un raport de supradozaj în care subiectul a ingerat 5000 mg de eltrombopag. Reacțiile adverse raportate au inclus erupții cutanate ușoare, bradicardie tranzitorie, creșterea ALT și AST și oboseală. Enzimele hepatice măsurate între Ziua 2 și 18 după ingestie au avut un vârf în AST de 1,6 ori l "ULN și ALT de 3,9 ori l" ULN și bilirubina totală de 2,4 ori l "ULN. Numărul de trombocite a fost de 672.000 / μl în ziua 18 după ingestie, iar numărul maxim de trombocite a fost de 929.000 / μl. Toate evenimentele s-au rezolvat fără sechele după tratament.
Deoarece eltrombopagul nu este excretat în mod semnificativ renal și este puternic legat de proteinele plasmatice, hemodializa nu este de așteptat să fie o metodă eficientă de creștere a eliminării eltrombopagului.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, alte hemostate sistemice.
Codul ATC: B02BX 05.
Mecanism de acțiune
Trombopoietina (TPO) este citokina majoră implicată în reglarea megacariopiezei și producerea de trombocite și este ligantul endogen pentru receptorul TPO (TPO-R). Eltrombopag interacționează cu domeniul transmembranar al TPO-R uman și inițiază cascada semnalului similară, dar nu identică cu cea a TPO endogen, inducând proliferarea și diferențierea de celulele progenitoare ale măduvei osoase.
Eficacitate și siguranță clinică
Studii în trombocitopenia cronică autoimună (idiopatică) (ITP)
Două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, RAISE (TRA102537) și TRA100773B și două studii deschise, REPEAT (TRA108057) și EXTEND (TRA105325) au evaluat siguranța și eficacitatea eltrombopagului la pacienții adulți tratați anterior ITP cronică.
În general, eltrombopag a fost administrat la 277 pacienți cu ITP timp de cel puțin 6 luni și la 202 pacienți timp de cel puțin 1 an.
Studii dublu-orb controlate cu placebo
RIDICARE: 197 de pacienți cu ITP au fost randomizați într-un raport 2: 1 la eltrombopag (n = 135) și placebo (n = 62), iar randomizarea a fost stratificată prin splenectomie, utilizarea inițială pentru TPI și numărul de trombocite inițial. ajustat în timpul perioadei de tratament de 6 luni pe baza numărului individual de trombocite. Toți pacienții au început tratamentul cu eltrombopag 50 mg. Ziua 29 până la sfârșitul tratamentului, din ziua 15, 28% dintre pacienții tratați cu eltrombopag au fost menținuți la ≤ 25 mg și 29 până la 53% a primit 75 mg.
În plus, pacienții ar putea reduce progresiv medicamentele ITP concomitente și pot primi tratamente de salvare, conform instrucțiunilor din ghidurile locale de tratament. Mai mult de jumătate dintre pacienții din fiecare grup de tratament au avut ≥ 3 terapii ITP anterioare și 36% au avut splenectomie anterioară.
Numărul median de trombocite de bază a fost de 16.000 / μl pentru ambele grupuri de tratament, iar în grupul cu eltrombopag a rămas peste 50.000 / μl la toate vizitele din timpul terapiei, începând cu Ziua 15; cu toate acestea, numărul median de trombocite din grupul placebo a rămas
Răspunsul numărului de trombocite între 50.000-400.000 / μl în absența tratamentului de recuperare a fost atins de un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul cu eltrombopag în perioada de tratament de 6 luni, p
Tabelul 4: Rezultate secundare de eficacitate din studiul RAISE
un model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare randomizate
b 21 din 63 (33%) pacienți tratați cu eltrombopag care luau un medicament de bază ITP au întrerupt definitiv toate medicamentele ITP de bază.
La momentul inițial, mai mult de 70% dintre pacienții cu ITP din fiecare grup de tratament au raportat sângerări de orice tip (OMS grad 1-4) și mai mult de 20% au raportat sângerări semnificative clinic (OMS grad 2-4), respectiv. Proporția pacienților tratați cu eltrombopag cu sângerări de orice tip (clasele 1-4) și sângerări semnificative clinic (clasele 2-4) a scăzut de la momentul inițial cu aproximativ 50% din ziua 15 până la sfârșitul tratamentului pe parcursul perioadei de 6 luni de tratament .
TRA100773B: L "punctul final eficacitatea primară a fost proporția de respondenți, definite ca pacienți cu ITP care au avut o creștere a numărului de trombocite la ≥ 50.000 / μl în ziua 43 de la o valoare inițială de 200.000 / μl au fost luate în considerare respondenți, au fost luați în considerare cei care au întrerupt din orice alt motiv care nu răspund indiferent de numărul de trombocite. Un total de 114 pacienți cu ITP cronică tratată anterior au fost randomizați 2: 1 la eltrombopag (n = 76) și placebo (n = 38).
Tabelul 5: Rezultate de eficacitate din studiul TRA100773B
a - Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare randomizate
Atât în RAISE, cât și în TRA100773B, răspunsul la eltrombopag în comparație cu placebo a fost similar indiferent de medicamentul ITP utilizat, splenectomie și numărul de trombocite de bază (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) la randomizare.
În studiile RAISE și TRA100773B în subgrupul de pacienți cu ITP cu numărul inițial de trombocite ≤ 15.000 / μl, nivelul necesar (> 50.000 / μl) al numărului median de trombocite nu a fost atins, deși în ambele studii 43% dintre acești pacienți tratați cu eltrombopag au a răspuns la sfârșitul perioadei de tratament de 6 săptămâni. În plus, în studiul RAISE, 42% dintre pacienții cu număr inițial de trombocite ≤ 15.000 / μl tratați cu eltrombopag au răspuns la sfârșitul perioadei de tratament de 6 luni. Patruzeci și doi până la 60% dintre pacienții tratați cu eltrombopag din studiul RAISE au primit 75 mg din ziua 29 până la sfârșitul tratamentului.
Un studiu deschis, cu doze repetate (3 cure de 6 săptămâni de tratament, intercalate cu 4 săptămâni fără tratament) a arătat că utilizarea episodică cu mai multe cure de eltrombopag nu a dus la o reducere a răspunsului.
Eltrombopag a fost administrat la 302 de pacienți cu ITP în cadrul studiului continuu open-label EXTEND (TRA105325), 218 completat 1 an, 180 completat 2 ani, 107 completat 3 ani, 75 completat 4 ani, 34 completat 5 ani și 18 completat 6 ani. Numărul mediu de trombocite la momentul inițial a fost de 19.000 / μl înainte de administrarea eltrombopag. Numărul mediu de trombocite la 1, 2, 3, 4, 5, 6 și 7 ani de studiu a fost de 85.000 / microlitru, 85.000 / microlitru, 105.000 / microlitru, 64.000 / microlitru, 75.000 / microlitru, 119.000 / microlitru și 76.000 / microlitru microlitru, respectiv.
Nu s-au efectuat studii clinice care să compare eltrombopagul cu alte opțiuni terapeutice (de exemplu splenectomie). Siguranța pe termen lung a eltrombopagului trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului.
Populație pediatrică (cu vârsta cuprinsă între 1-17 ani)
Siguranța și eficacitatea eltrombopagului la copii și adolescenți au fost evaluate în două studii. TRA115450 (PETIT2): Obiectivul primar a fost răspunsul susținut, definit ca proporția subiecților tratați cu eltrombopag, comparativ cu placebo, care au atins un număr de trombocite ≥50.000 / mcl timp de cel puțin 6 din 8 săptămâni (în absența terapiei de recuperare), între săptămânile 5 și 12 în timpul perioadei randomizate dublu-orb. Subiecții care au fost diagnosticați cu ITP cronică de cel puțin 1 an și care au fost refractari sau au recidivat la cel puțin o terapie ITP anterioară sau nu au putut continua alte tratamente ITP dintr-un motiv și au avut un număr de trombocite
În general, un procent semnificativ mai mare de subiecți din grupul cu eltrombopag (40%) a atins obiectivul primar (Odds Ratio: 18,0 [IC 95%: 2,3, 140,9] p
Tabelul 6: Ratele susținute de răspuns plachetar după vârsta cohortei la subiecții pediatrici cu ITP cronică
Statistic mai puțini subiecți tratați cu eltrombopag au necesitat tratament de salvare în perioada randomizată decât subiecții tratați cu placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
La momentul inițial, 71% dintre subiecții din grupul cu eltrombopag și 69% din grupul placebo au raportat sângerări (clasele 1-4 ale OMS). În săptămâna 12, proporția subiecților tratați cu eltrombopag care au raportat sângerări a fost redusă la jumătate față de valoarea inițială (36%). În comparație, în săptămâna 12, 55% dintre subiecții tratați cu placebo nu au raportat sângerări.
Subiecților li s-a permis să reducă sau să întrerupă terapia ITP de fond doar în timpul fazei deschise a studiului, iar 53% (8/15) dintre subiecți au fost capabili să reducă (n = 1) sau să întrerupă (n = 7) terapia de bază pentru ITP, în principal corticosteroizi, fără a fi nevoie de terapie de salvare.
TRA108062 (PETIT): Obiectivul primar a fost procentul de subiecți care au atins un număr de trombocite ≥50.000 / mcl cel puțin o dată între săptămânile 1 și 6. din perioada randomizată. Subiecții au fost refractari sau au recidivat la cel puțin un tratament ITP anterior și cu o trombocită
În general, un procent semnificativ mai mare de subiecți din grupul cu eltrombopag (62%) a atins obiectivul primar (Odds Ratio: 4,3 [IC 95%: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Răspunsul susținut a fost observat la 50% dintre respondenții inițiali la 20 din 24 săptămâni în studiul PETIT 2 și 15 din 24 săptămâni în studiul PETIT.
Studii asupra trombocitopeniei asociate cu hepatita cronică VHC
Eficacitatea și siguranța eltrombopagului pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienții infectați cu VHC au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. 2b plus ribavirină. Pacienții nu au primit agenți antivirali cu acțiune directă. În ambele studii, au fost înrolați pacienți cu număr de trombocite screening (
Caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare în ambele studii și au fost în concordanță cu populația de pacienți infectați cu VHC cu ciroză compensată. Majoritatea pacienților aveau VHC genotipul 1 (64%) și aveau fibroză / ciroză de punte. Treizeci și unu la sută dintre pacienți au fost tratați anterior cu terapii pentru infecția cu VHC, în principal interferon pegilat plus ribavirină. Numărul mediu de trombocite la momentul inițial a fost de 59.500 / μl în ambele grupuri de tratament: 0,8%, 28% și 72% dintre pacienții recrutați aveau trombocite contează
Studiile au cuprins două faze - o fază antivirală de pre-tratament și o fază de tratament antiviral. În faza de pre-tratament antiviral, subiecții au primit eltrombopag deschis pentru a crește numărul de trombocite la ≥ 90.000 / mcl pentru ENABLE 1 și ≥ 100.000 / mcl pentru ENABLE 2. Timpul mediu pentru a atinge obiectivul numărului de trombocite de ≥ 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) sau ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) a fost de 2 săptămâni.
L "punctul final eficacitatea primară pentru ambele studii a fost un răspuns virologic susținut (sustinut răspuns virologic, SVR), definit ca procentul de pacienți cu infecție cu VHC cu ARN VHC nedetectabil la 24 de săptămâni după finalizarea perioadei de tratament planificate.
În ambele studii infectate cu VHC, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu eltrombopag (n = 201, 21%) au obținut RVS comparativ cu cei tratați cu placebo (n = 65, 13%) (vezi Tabelul 7). Îmbunătățirea proporției pacienților care au obținut SVR a fost consecventă în toate subgrupurile din straturile de randomizare (numărul inițial al trombocitelor (față de> 50.000), încărcătura virală (față de ≥ 800.000 UI / ml) și genotipul (2/3 vs.. 1/4/6).
Tabelul 7: Răspunsul virologic al pacienților cu infecție cu VHC în ENABLE 1 și ENABLE 2
a Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2a (180 μg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; timp de 24 de săptămâni pentru genotipurile 2/3) plus ribavirină (de la 800
la 1200 mg pe zi în 2 doze divizate pe cale orală)
b Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b (1,5 mcg / kg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipul 1/4/6; timp de 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (800 până la 1400 mg pe cale orală în 2 doze divizate)
c Numărul de trombocite țintă a fost ≥ 90.000 / mcl pentru ENABLE 1 și ≥ 100.000 / mcl pentru ENABLE 2. Pentru ENABLE 1, 682 de pacienți au fost randomizați la faza de tratament antiviral; cu toate acestea, 2 subiecți și-au retras consimțământul înainte de a primi terapie antivirală.
valoarea d p versus placebo
iar 64% dintre subiecții care au participat la studiul ENABLE 1 și ENABLE 2 au avut genotipul 1
f Post-hoc analize
Alte observații secundare din studii au inclus următoarele: semnificativ mai puțini pacienți tratați cu eltrombopag au întrerupt prematur terapia antivirală comparativ cu cei tratați cu placebo (45% vs.. 60%, p = versus 27%). Tratamentul cu eltrombopag a întârziat și a scăzut numărul de reduceri ale dozei de peginterferon.
Anemie aplastică severă
Eltrombopag a fost studiat într-un studiu clinic cu un singur braț, monocentric, deschis la 43 de pacienți cu anemie aplastică severă cu trombocitopenie refractară după cel puțin o terapie imunosupresivă anterioară (ITS) și cu un număr de trombocite ≤ 30.000 / μl.
Majoritatea subiecților, 33 (77%), au fost considerați a avea o „boală refractară primară”, definită ca „absența unui prim răspuns adecvat la terapia imunosupresivă în orice linie. Restul de 10 subiecți au avut un răspuns plachetar. Insuficient pe terapii anterioare. Toți cei 10 tratați au fost supuși a cel puțin 2 regimuri anterioare de terapie imunosupresoare și 50% au primit cel puțin 3 regimuri anterioare de terapie imunosupresivă. Pacienți diagnosticați cu anemie
Fanconi, infecție care nu răspunde la terapia adecvată, o clonă PNH în neutrofile de dimensiuni ≥ 50%, au fost excluse din studiu.
La momentul inițial, numărul median de trombocite a fost de 20.000 / μl, hemoglobina a fost de 8,4 g / dl, numărul absolut de neutrofile a fost de 0,58 x 109 / l, iar numărul absolut de reticulocite a fost de 24,3 x109 / 1. Optzeci și șase la sută dintre pacienți au fost dependenți de eritrocite transfuzii, iar 91% au fost dependente de transfuziile de trombocite. Majoritatea pacienților (84%) au primit cel puțin 2 terapii imunosupresoare anterioare. Trei pacienți au avut anomalii citogenetice la momentul inițial.
Obiectivul primar a fost răspunsul hematologic evaluat după 12 săptămâni de tratament cu eltrombopag. Răspunsul hematologic a fost definit ca realizarea unuia sau mai multora dintre următoarele criterii: 1) creșterea numărului de trombocite la 20.000 / μl peste valoarea inițială sau a numărului de trombocite stabil cu independență de transfuzie pentru un minim de 8 săptămâni; 2) o creștere a hemoglobinei> 1,5 g / dl sau o reducere a transfuziilor de ≥ 4 unități de globule roșii (RBC) timp de 8 săptămâni consecutive; 3) creșterea numărului absolut de neutrofile (ANC) cu 100% sau creșterea ANC> 0,5 x 109 / L.
Rata răspunsului hematologic a fost de 40% (17/43 pacienți; IC 95% 25, 56), iar majoritatea răspunsurilor au fost limitate la o singură linie (13 / 17,76%), în timp ce s-au înregistrat 3 răspunsuri. -răspuns liniar în săptămâna 12. Eltrombopag a fost întrerupt după 16 săptămâni dacă nu s-a observat niciun răspuns hematologic sau independență transfuzională. Respondenții au continuat terapia într-o fază de extensie a studiului. Un total de 14 pacienți au luat parte la faza de extindere a studiului. Nouă dintre acești pacienți au obținut un răspuns multi-liniar, 4 din 9 au continuat tratamentul și 5 au scăzut treptat cu tratamentul cu eltrombopag și cu menținerea răspunsului (urmărire). Mediană: 20,6 luni, interval: 5,7 până la 22,5 luni) Restul de 5 pacienți au întrerupt tratamentul, trei din cauza unei recidive observate la a treia lună de vizită a fazei de extindere.
În timpul tratamentului cu eltrombopag, 59% (23/39) au devenit independenți de transfuzia de trombocite (28 de zile fără transfuzie de trombocite) și 27% (10/37) au devenit independenți de transfuzia RBC (56 zile fără transfuzia RBC). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii de trombocite pentru cei care nu au răspuns a fost de 27 de zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii de trombocite pentru respondenți a fost de 29 de zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii de eritrocite pentru respondenți a fost de 266 zile (mediană).
Peste 50% dintre respondenții care au fost dependenți de transfuzie la momentul inițial au avut o reducere> 80% a nevoilor atât pentru transfuziile de trombocite, cât și pentru cele de eritrocite de la momentul inițial.
Rezultatele preliminare dintr-un studiu de susținere (Studiul ELT116826), un studiu continuu, ne-randomizat, de fază II, cu un singur braț, deschis, la subiecți refractari cu AAS, au arătat rezultate consistente. Datele sunt limitate la 21 din cei 60 de pacienți preziși, iar un răspuns hematologic a fost observat la 52% dintre pacienți la 6 luni. Răspunsurile multi-liniare au fost raportate la 45% dintre pacienți.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica
Datele privind concentrația plasmatică a Eltrombopag - timpul colectat la 88 de pacienți cu ITP în TRA100773A și TRA100773B au fost combinate cu date de la 111 subiecți adulți sănătoși într-o analiză farmacocinetică a populației. Sunt prezentate estimările valorilor ASC (0-?) Și Cmax plasmatice ale eltrombopagului la pacienții cu ITP (Tabelul 8).
Tabelul 8: Media geometrică (interval de încredere de 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici eltrombopag la starea de echilibru la adulții cu ITP
a - Estimări ale ASC (0-?) și Cmax pe baza valorilor farmacocinetice ale populației post-hoc.
Datele privind concentrațiile plasmatice în timp ale eltrombopagului colectate la 590 subiecți infectați cu VHC înscriși în studiile de fază III TPL103922 / ENABLE 1 și TPL108390 / ENABLE 2 au fost combinate cu date de la pacienții infectați cu VHC înscriși în studiul de fază II TPL102357 și subiecți adulți sănătoși analiza farmacocinetică a populației. Estimările Cmax și ASC plasmatice ale eltrombopagului (0-?) la pacienții infectați cu VHC înscriși în studiile de fază 3 sunt enumerate pentru fiecare doză în Tabelul 9.
Tabelul 9 Media geometrică (IC 95%) alo stare echilibrată parametrii farmacocinetici plasmatici eltrombopag la pacienții cu infecție cronică cu VHC
Date prezentate ca medie geometrică (IC 95%).
ASC (0-?) Și Cmax pe baza estimărilor post-hoc farmacocinetica populației la cea mai mare doză din fiecare pacient.
Absorbție și biodisponibilitate
Eltrombopag este absorbit cu o concentrație maximă care apare la 2 până la 6 ore după administrarea orală. Administrarea eltrombopag concomitent cu antiacide și alte produse care conțin cationi polivalenți, cum ar fi produse lactate și suplimente minerale, reduce semnificativ expunerea la eltrombopag (vezi pct. 4.2).. Într-un studiu relativ de biodisponibilitate la adulți, pulberea de eltrombopag pentru suspensie orală a atins o ASC plasmatică (0-?) Cu 22% mai mare în comparație cu formularea tabletelor. Biodisponibilitatea orală absolută a eltrombopagului după administrarea umană nu a fost stabilită. Pe baza excreției urinare și a metaboliților excretați în fecale, absorbția orală a substanțelor medicamentoase după administrarea unei doze unice de soluție din 75 mg eltrombopag a fost estimată la cel puțin 52%.
Distribuție
Eltrombopag este puternic legat de proteinele plasmatice umane (> 99,9%), predominant albumină. Eltrombopag este un substrat BCRP, dar nu este un glicoprotein P sau substrat OATP1B1.
Biotransformare
Eltrombopag este metabolizat în principal prin scindare, oxidare și conjugare cu acid glucuronic, glutation sau cisteină. Într-un studiu uman marcat radio, eltrombopagul reprezintă aproximativ 64% din ASC0-? concentrația plasmatică a cărbunelui radiomarcat. De asemenea, s-au găsit metaboliți minori din cauza glucuronidării și oxidării. Educaţie in vitro sugerează că CYP1A2 și CYP2C8 sunt responsabile de metabolismul oxidativ al eltrombopagului. Uridina difosfoglucuronil transferazele UGT1A1 și UGT1A3 sunt responsabile de glucuronidare, iar bacteriile din tractul gastrointestinal inferior pot fi responsabile pentru scindare.
Eliminare
Odată absorbit, eltrombopag este metabolizat pe scară largă. Calea predominantă de excreție a eltrombopagului este prin fecale (59%), cu 31% din doza găsită în urină ca metaboliți. Compusul nemodificat (eltrombopag) nu este detectat în urină. Eltrombopagul nemodificat excretat în fecale reprezintă aproximativ 20% din doză. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a eltrombopagului este de aproximativ 21-32 ore.
Interacțiuni farmacocinetice
Pe baza unui studiu efectuat pe oameni cu eltrombopag radiomarcat, glucuronoconjugarea joacă un rol minor în metabolismul eltrombopagului. Studiile efectuate pe microsomul hepatic uman au identificat UGT1A1 și UGT1A3 ca enzime responsabile de glucuronidarea eltrombopagului. Eltrombopag este un inhibitor al mai multor enzime UGT. in vitro. Nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase semnificative clinic care implică glucuronoconjugare din cauza contribuției limitate a enzimelor UGT individuale în glucuronoconjugarea eltrombopagului și a potențialelor medicamente administrate concomitent.
Aproximativ 21% dintr-o doză de eltrombopag ar putea suferi metabolism oxidativ. Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au identificat CYP1A2 și CYP2C8 ca enzime responsabile de oxidarea eltrombopagului. Eltrombopag nu inhibă sau induce enzimele CYP pe baza datelor in vitro și in vivo (vezi secțiunea 4.5)
Educaţie in vitro a demonstrat că eltrombopag este un inhibitor al transportorului OATP1B1 și este un inhibitor al transportorului BCRP și eltrombopagului într-un studiu de interacțiune clinică crește expunerea la OATP1B1 și BCRP a substratului de rosuvastatină (vezi pct. 4.5) .În studiile clinice cu eltrombopag, Administrarea concomitentă de 200 mg ciclosporină (inhibitor BCRP) a redus Cmax și AUCinf de eltrombopag cu 25% și, respectiv, 18%. Administrarea concomitentă de 600 mg ciclosporină a redus Cmax și AUCinf de eltrombopag cu 39% și 24%, respectiv.
Eltrombopag chelează cationi polivalenți precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Administrarea unei doze unice de 50 mg de eltrombopag în tablete cu o masă standard bogată în calorii, un mic dejun bogat în grăsimi care conțin produse lactate, a redus media ASC0-a plasmatică a eltrombopagului cu 59% și media Cmax de 65%.
Administrarea unei doze unice de 25 mg eltrombopag pulbere pentru suspensie orală cu o masă bogată în calciu, grăsimi moderate și calorii a redus ASC0-a plasmatică medie a eltrombopagului cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată atunci când o doză unică de 25 mg de pulbere de eltrombopag pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă bogată în calciu (ASC0-? medie scăzută cu 20% și Cmax medie de 14%).
Alimentele cu conținut scăzut de calciu (fructe, șuncă slabă, carne de vită și suc de fructe fără adaos de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaos și grâu nu au un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice a eltrombopagului, indiferent de conținutul de calorii și grăsimi (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Populații speciale de pacienți
Insuficiență renală
Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la subiecți adulți cu insuficiență renală. După administrarea unei doze unice de 50 mg, ASC0- a eltrombopag a fost cu 32% până la 36% mai mică la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și cu 60% mai mică la subiecții cu insuficiență renală severă. Comparativ cu voluntarii sănătoși. variabilitatea și suprapunerea semnificativă a expunerilor între pacienții cu insuficiență renală și voluntarii sănătoși. Concentrațiile libere (active) de eltrombopag pentru acest medicament puternic legat de proteine nu au fost măsurate. efectuarea creatininei serice și / sau a analizei de urină (vezi pct. 4.2) .Eficacitatea și siguranța eltrombopagului nu au fost stabilite.la subiecții cu insuficiență renală moderată până la severă și insuficiență hepatică.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la subiecți adulți cu insuficiență hepatică. După administrarea unei doze unice de 50 mg, ASC0-a eltrombopag a fost cu 41% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și cu 80% până la 93% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată până la moderată severă, comparativ cu voluntarii sănătoși. A existat o variabilitate substanțială și o suprapunere semnificativă a expunerilor între pacienții cu insuficiență hepatică și voluntarii sănătoși. Concentrațiile libere (active) de eltrombopag pentru acest medicament puternic legat de proteine nu au fost măsurate.
Influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii eltrombopagului după administrarea repetată a fost evaluată utilizând o analiză farmacocinetică populațională la 28 de adulți sănătoși și 714 pacienți cu insuficiență hepatică (673 pacienți cu infecție cu VHC și 41 pacienți cu afecțiuni hepatice cronice de altă etiologie). Dintre acești 714 pacienți, 642 au avut insuficiență hepatică ușoară, 67 au avut insuficiență hepatică moderată și 2 au avut insuficiență hepatică severă. În comparație cu voluntarii sănătoși, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară au avut ASC eltrombopag plasmatic (0-?) Valori mai mari de aproximativ 111% (IÎ 95%: 45% până la 283%), iar pacienții cu insuficiență hepatică moderată au avut valori plasmatice ASC eltrombopag ( 0-?) Mai mare de aproximativ 183% (IC 95%: 90% până la 459%).
Prin urmare, eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu ITP cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 5), cu excepția cazului în care beneficiul scontat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.2 și 4.4). Pentru pacienții infectați cu VHC, începe eltrombopag la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).
Rasă
Influența etniei est-asiatice în farmacocinetica eltrombopag a fost evaluată utilizând analiza farmacocinetică a populației la 111 adulți sănătoși (31 est-asiatici) și 88 de pacienți cu ITP (18 est-asiatici). Pe baza estimărilor. ca japoneză, chineză, taiwaneză și coreeană) au avut valori ale ASC (0-?) ale eltrombopagului plasmatic cu aproximativ 49% mai mari comparativ cu pacienții din Asia de Est, care erau predominant caucazieni (vezi pct. 4.2).
Influența etniei est-asiatice (cum ar fi chinezii, japonezii, taiwanezii, coreenii și thailandezii) asupra farmacocineticii eltrombopagului a fost evaluată utilizând o analiză farmacocinetică a populației la 635 pacienți infectați cu VHC (145 asiatici de est și 69 asiatici de sud-est) pe baza estimărilor populației din analiza farmacocinetică, pacienții de etnie din Asia de Est au avut cu 55% valori ale ASC (0-?) plasmatice ale eltrombopagului plasmatic comparativ cu pacienții din alte rase, care erau predominant caucazieni (vezi pct. 4.2).
Sex
Influența sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată utilizând analiza farmacocinetică a populației la 111 adulți sănătoși (14 femei) la 88 de pacienți cu ITP (57 femei).Pe baza estimărilor din analizele farmacocinetice ale populației, femeile cu ITP au avut valorile ASC (0-?) Plasmatice ale eltrombopagului cu aproximativ 23% mai mari comparativ cu pacienții de sex masculin, fără ajustări pentru diferențele de greutate.
Influența sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată utilizând analiza farmacocinetică a populației la 635 de pacienți infectați cu VHC (260 de femei). Pe baza estimărilor modelului, pacienții de sex feminin cu infecție cu VHC au avut valori cu ASC (0-?) Plasmatice ale eltrombopagului cu aproximativ 41% mai mari comparativ cu pacienții de sex masculin.
Vârstă
Influența vârstei asupra farmacocineticii eltrombopagului a fost evaluată utilizând analiza farmacocinetică a populației la 28 de subiecți sănătoși, 673 de pacienți cu infecție cu VHC și 41 de pacienți cu boală hepatică cronică de altă etiologie cu un interval de vârstă de 19 ani. 74 de ani. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pe utilizarea eltrombopagului la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani. Pe baza estimărilor modelului, pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) au avut valorile ASC (0-?) Plasmatice ale eltrombopagului cu aproximativ 41% mai mari comparativ cu pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2).
Populație pediatrică (cu vârsta cuprinsă între 1-17 ani)
Farmacocinetica eltrombopagului a fost evaluată la 168 subiecți copii cu ITP în două studii o dată pe zi, TRA108062 / PETIT și TRA115450 / PETIT-2. Clearance-ul aparent plasmatic al eltrombopagului după administrarea orală (CL / F) a crescut odată cu creșterea greutății corporale.
Efectele rasei și genului asupra estimărilor plasmatice ale eltrombopagului CL / F au fost consistente între pacienții copii și adulți. Pacienții ITP pediatrici din Asia de Est au avut cu 43% ASC plasmatică mai mare cu eltrombopag (0-?) Decât pacienții non-Asia Asiatică. .
Parametrii farmacocinetici ai eltrombopagului la copii și adolescenți cu ITP sunt prezentați în Tabelul 10.
Tabelul 10. Media geometrică (IC 95%) a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru a concentrației plasmatice de eltrombopag la subiecți copii cu ITP (50 mg o dată pe zi regim de dozare)
Date prezentate ca medie geometrică (IC 95%). ASC (0-?) Și Cmax se bazează pe estimări farmacocinetice ale populației post hoc.
05.3 Date preclinice de siguranță
Eltrombopag nu stimulează producția de trombocite la șoareci, șobolani sau câini datorită specificității receptorului unic TPO. Prin urmare, datele derivate de la aceste animale nu reprezintă un model complet pentru evaluarea efectelor adverse potențiale ale eltrombopagului legate de farmacologie la om. studii reproductive și cancerigene.
Cataracta legată de tratament a fost detectată la rozătoare și a fost dependentă de doză și de timp. La expuneri mai mari de 6 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți cu ITP la o doză de 75 mg / zi și la expuneri de 3 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți infectați cu VHC la 100 mg / zi, expunerile pe baza ASC, cataracta au fost observat la șoareci după 6 săptămâni și la șobolani după 28 de săptămâni de tratament. La expuneri mai mari sau egale cu 4 ori expunerea clinică umană la pacienții cu ITP la 75 mg / zi și expuneri de 2 ori mai mari decât expunerea clinică umană la pacienții infectați cu VHC la doza de 100 mg / zi, expunerile pe baza ASC, cataracta au fost observate la șoareci după 13 săptămâni și la șobolani după 39 de săptămâni de tratament. La doze netolerate la șobolani pre-înțărcare juvenili administrate din ziua 4 până la 32 (aproximativ 2 ani umani la sfârșitul perioadei de dozare), s-au observat opacități oculare (histologia neefectuată) la doze egale de 75 mg / zi. De 9 ori expunerea clinică maximă la om la pacienții pediatrici cu ITP, pe baza ASC. Cu toate acestea, nu s-a observat nici o cataractă la șobolani juvenili cărora li s-au administrat doze tolerate de 5 ori mai mari decât expunerea clinică umană la pacienții pediatrici cu ITP, pe baza ASC. Nici o cataractă nu a fost observată la câinii adulți după 52 de săptămâni. sau pacienți copii și adolescenți cu ITP în doză de 75 mg / zi și echivalent cu expunerea clinică la om la pacienții cu infecție cu VHC în doză de 100 mg / zi, pe baza ASC).
În studiile efectuate la șoareci și șobolani cu o durată de până la 14 zile, s-a observat toxicitate tubulară renală la expuneri care au fost în general asociate cu morbiditate și mortalitate. Toxicitatea tubulară a fost, de asemenea, observată într-un studiu de carcinogenitate orală de 2 ani la șoareci la doze de 25, 75 și 150 mg / kg / zi. Efectele au fost mai puțin severe la doze mai mici și au fost caracterizate printr-o serie de modificări regenerative. Expunerea la cea mai mică doză a fost de 1,2 sau 0,8 ori expunerea clinică la om pe baza ASC la pacienții adulți sau copii ITP la 75 mg / zi și de 0,6 ori L. expunerea clinică la om la pacienții cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC.Efectele renale nu au fost observate la șobolan după 28 de săptămâni sau la câine după 52 de săptămâni la expuneri de 4 și 2 ori mai mari decât expunerea clinică. cu ITP la o doză de 75 mg / zi și la expuneri de 2 ori și echivalent cu expunerea clinică la om la pacienții cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC.
Degenerescența și / sau necroza hepatocitelor, adesea însoțită de enzime hepatice crescute serice, a fost observată la șoareci, șobolani și câini la doze care au fost asociate cu morbiditate și mortalitate sau au fost slab tolerate. Nu s-au observat efecte hepatice după tratamentul cronic la șobolani (28 săptămâni) și câini (52 săptămâni) la expuneri de 4 sau 2 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți cu ITP și expuneri de 3 sau 2 ori expunerea clinică. la o doză de 75 mg / zi și de 2 ori sau echivalent cu expunerea clinică umană la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC.
În studiile pe termen scurt, la doze slab tolerate la șobolani și câini (expunere mai mare de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienții adulți sau copii cu ITP la o doză de 75 mg / zi și expunere mai mare de 4 ori l "clinică umană au fost observate expunerea la pacienții infectați cu VHC în doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC), scăderea numărului de reticulocite și hiperplazie eritroidă regenerativă a măduvei osoase (numai șobolan). până la 28 de săptămâni la șobolani, 52 de săptămâni la câini și 2 ani la șoareci sau șobolani la doze maxim tolerate, care au corespuns expunerilor de 2 până la 4 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți sau copii cu ITP la o doză de 75 mg / zi și la expuneri mai mici de 2 ori expunerea clinică la om la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expunere ioni pe baza ASC.
Hiperostoză endostală a fost observată într-un studiu de toxicitate de 28 de săptămâni la șobolani la o doză intolerabilă de 60 mg / kg / zi (de 6 ori sau de 4 ori expunerea clinică la om la pacienții adulți sau copii cu ITP la o doză de 75 mg / zi și 3 de două ori mai mare decât expunerea clinică umană la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri bazate pe ASC). la pacienții adulți sau copii cu ITP la o doză de 75 mg / zi și de 2 ori expunerea clinică la om la pacienții cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC.
Eltrombopag nu a fost cancerigen la șoareci la doze de până la 75 mg / kg / zi sau la șobolani la doze de până la 40 mg / kg / zi (expuneri de până la 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică umană la pacienții adulți sau copii cu ITP la doza de 75 mg / zi și de 2 ori expunerea clinică la om la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC). in vivo la șobolan (micronucleu și sinteză ADN neprogramată, de 10 ori sau de 8 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți sau copii cu ITP în doză de 75 mg / zi și de 7 ori expunerea clinică umană la pacienții cu infecție cu VHC în doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza Cmax). În test in vitro la limfomul de șoarece, eltrombopag a fost marginal pozitiv (mutații crescute). Aceste observații in vitro Și in vivo sugerează că eltrombopagul nu prezintă un risc genotoxic pentru oameni.
Eltrombopag nu afectează fertilitatea feminină, dezvoltarea timpurie a embrionilor sau dezvoltarea embrion-fetală la șobolani la doze de până la 20 mg / kg / zi (de 2 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți sau adolescenți (12 până la 17 ani) cu ITP în doză de 75 mg / zi și echivalent cu expunerea clinică la om la pacienții cu infecție cu VHC în doză de 100 mg / zi, expuneri pe baza ASC). De asemenea, nu a existat niciun efect asupra dezvoltării embriofoetale la iepuri la doze de până la 150 mg / kg / zi, cea mai mare doză testată (de 0,3 până la 0,5 ori expunerea clinică umană la pacienții cu ITP în doza de 75 mg / zi și la cei infectați cu VHC expunerea clinică umană la pacienții cu ITP în doză de 75 mg / zi și de 3 ori expunerea clinică umană la pacienții cu infecție cu VHC la o doză de 100 mg / zi zi, expuneri bazate pe ASC), tratamentul cu eltrombopag a fost asociat cu letalitatea embrionară (creșterea pierderii pre și postimplantare), scăderea greutății corpului fetal și a greutății uterului gravid în studiul fertilității feminine și o incidență scăzută a coastelor cervicale și scăderea fetală greutatea corporală în studiul fertilității feminine. Studiul dezvoltării embrion-fetale Eltrombopag trebuie utilizat numai în timpul sarcinii dacă beneficiul scontat justifică riscul potențial pentru făt (vezi secțiunea 4.6). Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi la doze de până la 40 mg / kg / zi, cea mai mare doză testată (de 3 ori expunerea clinică umană la pacienții cu ITP la 75 mg / zi și de 2 ori expunerea clinică la om la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri bazate pe ASC). În studiul de dezvoltare pre și postnatal la șobolani, nu au existat efecte adverse asupra sarcinii, nașterii sau alăptării șobolanilor F0 femele la doze non-toxice materne (10 și 20 mg / kg / zi) și niciun efect asupra creșterii, dezvoltării, comportamentului neurologic sau funcției de reproducere a descendenților (F1).
Eltrombopag a fost detectat în plasma tuturor descendenților de șobolani F1 pe parcursul întregii perioade de eșantionare de 22 de ore după administrarea medicamentului la mamele F0, sugerând că expunerea șobolanilor neonatali la eltrombopag a fost probabil prin alăptare.
Educaţie in vitro cu eltrombopag sugerează un risc potențial de fototoxicitate; cu toate acestea, la rozătoare nu au existat dovezi de fototoxicitate cutanată (de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienții adulți sau copii cu ITP la o doză de 75 mg / zi și de 5 ori expunerea clinică la om la pacienții cu infecție cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri bazate pe ASC) sau fototoxicitate oculară (expuneri mai mari de 4 ori expunerea clinică umană la pacienții adulți sau copii cu ITP la 75 mg / zi și de 3 ori expunerea clinică umană la pacienții infectați cu VHC la o doză de 100 mg / zi, expuneri bazate pe ASC). Mai mult, un studiu clinic de farmacologie la 36 de subiecți nu a arătat dovezi că fotosensibilitatea a crescut după administrarea a 75 mg de eltrombopag. Acest lucru a fost măsurat prin indicele fototoxic întârziat, însă nu poate fi exclus un risc potențial de fotoalergie, deoarece nu pot fi efectuate studii preclinice specifice.
Nu există rezultate la șobolani juvenili care să sugereze un risc mai mare de toxicitate la tratamentul cu eltrombopag la copii și adolescenți decât la adulții cu ITP.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Revolade 12,5 mg comprimate filmate
Miezul tabletei
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Povidonă (K30)
Glicolat de amidon de sodiu
Acoperirea tabletei
Hipromeloză
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E171)
Revolade 25 mg comprimate filmate
Miezul tabletei
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Povidonă
Glicolat de amidon de sodiu
Acoperirea tabletei
Hipromeloză
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E171)
Revolade 50 mg comprimate filmate
Miezul tabletei
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Povidonă
Glicolat de amidon de sodiu
Acoperirea tabletei
Hipromeloză
Oxid de fier roșu (E172)
Oxid de fier galben (E172)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
Revolade 75 mg comprimate filmate
Miezul tabletei
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Povidonă
Glicolat de amidon de sodiu
Acoperirea tabletei
Hipromeloză
Oxid de fier roșu (E172)
Oxid de fier negru (E172)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Comprimate filmate
Blistere din aluminiu (PA / Alu / PVC / Alu) într-un pachet conținând 14 sau 28 de comprimate filmate și într-un pachet multiplu conținând 84 (3 pachete de 28) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Parcul de afaceri Frimley
Camberley GU16 7SR
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Revolade 12,5 mg comprimate filmate
EU / 1/10/612/010
039827100
EU / 1/10/612/011
039827112
EU / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg comprimate filmate
EU / 1/10/612/001
039827011
EU / 1/10/612/002
039827023
EU / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg comprimate filmate
EU / 1/10/612/004
039827047
EU / 1/10/612/005
039827050
EU / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg comprimate filmate
EU / 1/10/612/007
039827074
EU / 1/10/612/008
039827086
EU / 1/10/612/009
039827098
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 11 martie 2010
Data celei mai recente reînnoiri: 15 ianuarie 2015
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016
