Ingrediente active: ciclofosfamidă
Endoxan Baxter 50 mg comprimate acoperite
Endoxan Baxter 200 mg Pulbere pentru soluție injectabilă
Endoxan Baxter 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă
Endoxan Baxter 1 g Pulbere pentru soluție injectabilă
De ce se utilizează Endoxan Baxter? Pentru ce este?
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICĂ
Antineoplazic, analogi ai muștarului de azot
INDICAȚII TERAPEUTICE
Tratamentul citostatic
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Endoxan Baxter
Endoxan Baxter nu trebuie administrat pacienților cu:
- hipersensibilitate la substanța activă, metaboliții săi sau la oricare dintre excipienți
- funcție grav afectată a măduvei osoase (în special la pacienții care au fost supuși tratamentului preliminar cu agenți citotoxici și / sau radioterapie),
- inflamație a vezicii urinare (cistită),
- obstrucția fluxului urinar,
- infecții în curs,
- în timpul sarcinii și alăptării.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Endoxan Baxter
Factorii de risc pentru toxicitatea ciclofosfamidei și consecințele acestora descriși în această secțiune și în alte secțiuni pot constitui contraindicații dacă medicamentul nu este utilizat pentru tratamentul afecțiunilor care pun viața în pericol. În aceste situații, este necesară o evaluare individuală a raportului beneficiu / risc așteptat.
AVERTIZĂRI
Toxicitate renală și urinară
- Cistita hemoragică, pielita, uretrita și hematuria au fost raportate în timpul terapiei cu ciclofosfamidă. De asemenea, se pot dezvolta ulcerații / necroze ale vezicii urinare, fibroză / contractură și tumori secundare.
- Urotoxicitatea poate necesita întreruperea tratamentului.
- În caz de fibroză, sângerare sau tumori secundare, poate fi necesară o cistectomie.
- Au fost raportate cazuri de urotoxicitate cu rezultate fatale.
- Urotoxicitatea poate apărea atât în tratamente cu ciclofosfamidă pe termen scurt, cât și pe termen lung. Cistita hemoragică a fost raportată după o singură doză de ciclofosfamidă.
- Radioterapia ulterioară sau concomitentă sau tratamentul cu busulfan pot crește riscul de cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă.
- În general, cistita este inițial sterilă, dar poate apărea colonizarea microbiană secundară.
- Înainte de a începe terapia, obstrucțiile eferente ale tractului urinar, cistita și infecțiile vor trebui eliminate sau corectate.
- Terapia adecvată cu Uromitexan (INN: mesna) sau hidratarea puternică pot reduce considerabil frecvența și severitatea toxicității vezicii urinare. Asigurați-vă că pacienții își golesc vezicele la intervale regulate.
- Dacă cistita asociată cu micro sau macrohematurie apare în timpul tratamentului cu Endoxan Baxter, întrerupeți tratamentul cu Endoxan Baxter până la normalizare. Acest lucru se întâmplă de obicei la câteva zile după oprirea medicamentului, dar și cistita poate persista.
- În cazul cistitei hemoragice severe, tratamentul cu Endoxan Baxter trebuie întrerupt în general.
- Ciclofosfamida a fost, de asemenea, asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară.
- În asociere cu administrarea de ciclofosfamidă au fost raportate hiponatremie asociată cu creșterea apei corporale totale, intoxicație acută cu apă și un sindrom asemănător SIADH (sindrom al secreției insuficiente de hormon antidiuretic). Au fost raportate și rezultate fatale.
- Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu Endoxan Baxter pentru prezența eritrocitelor și a altor semne de uro / nefrotoxicitate (consultați și „Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală” în secțiunea „Doză, metodă și timpul administrării ").
Mielosupresie, Imunosupresie, Infecții
În general, Endoxan Baxter, la fel ca toate celelalte citostatice, trebuie utilizat cu cea mai mare grijă la subiecții slabi sau vârstnici și la subiecții care au fost supuși anterior radioterapiei.
Persoanele cu sistem imunitar slăbit, cum ar fi cele cu diabet zaharat, boli cronice de ficat sau rinichi, ar trebui, de asemenea, să fie monitorizate îndeaproape.
- Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca mielosupresie și supresie semnificativă a răspunsului imun.
- Se așteaptă mielosupresie severă, în special la pacienții care au fost supuși anterior chimioterapiei și / sau radioterapiei sau la pacienții cu funcție renală afectată.
- Mielosupresia indusă de ciclofosfamidă poate provoca leucopenie, neutropenie, trombocitopenie (asociată cu un risc mai mare de sângerare) și anemie.
- Imunosupresia severă a condus la infecții severe, uneori letale. Sepsis și șoc septic au fost, de asemenea, raportate. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ atât pneumonie, cât și alte infecții de origine bacteriană, fungică, virală, protozoică și parazitară.
- Infecțiile latente pot fi reactivate. S-a raportat reactivarea pentru diferite infecții de origine bacteriană, fungică, virală, protozoică și parazitară.
- Infecțiile trebuie tratate în mod adecvat.
- La discreția medicului curant, profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în unele cazuri de neutropenie.
- În caz de febră neutropenică și / sau leucopenie, antibioticele și / sau antifungicele trebuie administrate ca profilaxie.
- Dacă este necesar, ciclofosfamida trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afectarea severă a funcției măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.
- Tratamentul cu ciclofosfamidă nu poate fi indicat sau trebuie întrerupt sau doza redusă la pacienții care au sau dezvoltă o infecție severă.
- Teoretic, scăderea numărului de celule din sângele periferic și de trombocite și timpul necesar pentru recuperare este mai mare cu cât doza este mai mare.
- Cel mai scăzut număr de leucocite și trombocite apare de obicei la una sau două săptămâni după începerea tratamentului. Măduva osoasă se recuperează relativ repede și valorile sanguine se normalizează după aproximativ 20 de zile.
- Prin urmare, este recomandabil ca, în timpul tratamentului, toți pacienții să efectueze o verificare hematologică atentă, cu hemogramele efectuate în mod regulat. o Înainte de fiecare administrare și la intervale adecvate, dacă este necesar în fiecare zi, trebuie verificate numărul de globule albe și trombocite și valorile hemoglobinei. o Verificările leucocitelor trebuie efectuate în mod regulat în timpul tratamentului, la intervale de 5-7 zile la începutul tratamentului și la fiecare 2 zile dacă numărul scade sub 3000 / mm3 (consultați și paragraful „Doza, metoda și timpul de administrare” ).
- Cu excepția cazului în care este strict necesar, Endoxan Baxter nu trebuie administrat pacienților cu un număr de globule albe sub 2.500 / µl și / sau un număr de trombocite sub 50.000 / µl.
- Monitorizarea regulată a sedimentului de urină este recomandată și pentru prezența eritrocitelor.
Cardiotoxicitate, utilizare la pacienții cu boli de inimă
- Miocardita și miopicardita au fost raportate în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, care poate fi însoțită de revărsat pericardic semnificativ și tamponare cardiacă și au dus la insuficiență cardiacă congestivă severă, uneori fatală.
- Examenul histopatologic a arătat în principal miocardită hemoragică.Hemopericardul a apărut ca efect secundar miocarditei hemoragice și necrozei miocardice.
- S-a observat toxicitate cardiacă acută cu o doză unică mai mică de 20 mg / kg de ciclofosfamidă.
- După expunerea la regimuri de tratament, inclusiv ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter), precum și aritmii ventriculare (inclusiv alungiri QT severe asociate cu tahiaritmie ventriculară) la pacienții cu sau fără alte simptome de cardiotoxicitate.
- S-a demonstrat că utilizarea dozelor mari de ciclofosfamidă la pacienții de vârstă avansată și la pacienții care au avut anterior radioterapie în regiunea cardiacă și / sau tratament concomitent cu antracicline și pentostatină sau alți agenți cardiotoxici (consultați secțiunea 4.5). poate intensifica efectul cardiotoxic al Endoxan Baxter. În acest context, va fi necesar să se efectueze periodic un control al electroliților și să se acorde o atenție deosebită pacienților cu „antecedente de boli de inimă”.
Toxicitate pulmonară
- Pneumonia și fibroza pulmonară au fost raportate concomitent sau ulterior tratamentului cu ciclofosfamidă. De asemenea, au fost raportate boli veno-ocluzive pulmonare și alte forme de toxicitate pulmonară. A fost raportată toxicitate pulmonară care duce la insuficiență respiratorie.
- În timp ce incidența toxicității pulmonare asociate ciclofosfamidei este scăzută, prognosticul pentru pacienții afectați este slab.
- Debutul tardiv al pneumoniei (mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonia poate apărea și la ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.
- S-a raportat toxicitate pulmonară acută după o singură doză de ciclofosfamidă.
Tumori secundare
- Ca și în cazul terapiei citostatice în general, tratamentul cu ciclofosfamidă prezintă, de asemenea, riscul apariției unor tumori secundare și a precursorilor acestora ca consecințe tardive.
- Crește riscul de a dezvolta carcinom al tractului urinar, precum și modificări mielodisplazice care progresează parțial către leucemie acută. Alte tipuri de cancer raportate după utilizarea tratamentelor cu ciclofosfamidă sau ciclofosfamidă includ limfom, cancer tiroidian și sarcoame.
- În unele cazuri, cancerul secundar s-a dezvoltat la câțiva ani după terminarea tratamentului cu ciclofosfamidă. Au fost raportate și tumori după expunerea in utero.
- Riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ prin prevenirea cistitei hemoragice.
Patologia veno-ocluzivă a ficatului
- Boala hepatică veno-ocluzivă (VOLD) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă.
- .. Tratamentul citoreductiv în pregătirea transplantului de măduvă osoasă, care constă din ciclofosfamidă în combinație cu iradiere integrală, busulfan sau alți agenți, a fost identificat ca fiind factorul de risc major pentru dezvoltarea VOLD (vezi secțiunea 4.5). După terapia citoreductivă, sindromul clinic se dezvoltă clinic la 1-2 săptămâni după transplant și se caracterizează prin creșterea rapidă în greutate, hepatomegalie dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie / icter.
- Cu toate acestea, dezvoltarea treptată a VOLD a fost raportată la pacienții tratați pe termen lung cu doze mici de ciclofosfamidă imunosupresoare.
- Ca o complicație a VOLD, se poate dezvolta sindromul hepatorenal și insuficiența multiorganică. Un rezultat fatal a fost raportat pentru VOLD asociat ciclofosfamidei.
- Factorii de risc care predispun un pacient la dezvoltarea VOLD cu terapii citoreductive cu doze mari includ: o tulburări funcționale hepatice preexistente o radioterapie a abdomenului și scor scăzut de performanță.
Genotoxicitate
- Endoxan Baxter este genotoxic și mutagen în celulele somatice și germinale ale bărbaților și femeilor. Prin urmare, femeile ar trebui să evite să rămână însărcinate, iar bărbații ar trebui să evite conceperea copiilor în timp ce iau Endoxan Baxter.
- Bărbații trebuie să evite conceperea copiilor până la 6 luni după oprirea tratamentului.
- Studiile la animale indică faptul că expunerea la ovocite în timpul dezvoltării foliculare poate duce la o rată mai mică de implantare și sarcini fără risc și un risc mai mare de malformații. Acest efect trebuie luat în considerare în cazul fertilizării sau sarcinii. Voluntar după încetarea tratamentului cu ciclofosfamidă Nu se cunoaște durata exactă a dezvoltării foliculare la om, dar poate depăși 12 luni.
- Bărbații și femeile active sexual vor trebui să utilizeze metode contraceptive eficiente în această perioadă. Consultați și secțiunea 4.6.
Efect asupra fertilității
- Ciclofosfamida interferează cu oogeneza și spermatogeneza, putând provoca infertilitate la ambele sexe.
- Dezvoltarea infertilității pare să depindă de doza de ciclofosfamidă, de durata terapiei și de starea funcției gonadale în momentul tratamentului.
- Sterilitatea indusă de ciclofosfamidă poate fi ireversibilă la unii pacienți.
Paciente de sex feminin
- Amenoreea tranzitorie sau permanentă, asociată cu scăderea secreției de estrogen și creșterea secreției de gonadotropină, se dezvoltă într-o proporție semnificativă a femeilor tratate cu ciclofosfamidă.
- În special, pentru femeile mai mature, amenoreea poate fi permanentă.
- Oligomenoreea a fost, de asemenea, raportată în asociere cu tratamentul cu ciclofosfamidă.
- Fetele tratate cu ciclofosfamidă în prepubescență dezvoltă în general caracteristici sexuale secundare în mod normal și au cicluri regulate.
- Fetele tratate cu ciclofosfamidă în prepubescență au conceput ulterior copii.
- Fetele tratate cu ciclofosfamidă care au menținut funcția ovariană după oprirea tratamentului prezintă un risc mai mare de a dezvolta menopauză prematură (întreruperea ciclului înainte de vârsta de 40 de ani).
Pacienți bărbați
- Bărbații tratați cu ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie, care sunt în mod normal asociate cu secreția crescută de gonadotropină, dar cu secreția normală de testosteron.
- Potența sexuală și libidoul nu sunt, în general, afectate la acești pacienți.
- Băieții tratați cu ciclofosfamidă de prepubescență pot dezvolta caracteristici sexuale secundare în mod normal, dar pot avea oligospermie sau azoospermie.
- Atrofia testiculară poate apărea în grade diferite.
- Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienți, deși reversibilitatea nu poate apărea timp de câțiva ani după întreruperea tratamentului.
- Bărbații sterilizați temporar de ciclofosfamidă au conceput ulterior copii.
- Deoarece tratamentul cu Endoxan Baxter poate crește riscul de infertilitate permanentă la bărbați, bărbații trebuie informați despre depozitarea spermei înainte de tratament.
Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți
- Au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cele cu rezultate fatale, în asociere cu ciclofosfamidă.
- A fost raportată o posibilă sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți.
Alterarea procesului de vindecare a rănilor
- Ciclofosfamida poate interfera cu procesul normal de vindecare a rănilor.
PRECAUȚII
Alopecia
- Alopecia a fost raportată și poate apărea mai frecvent odată cu creșterea dozei.
- Alopecia poate evolua spre chelie.
- Părul trebuie să crească din nou după tratamentul cu medicamentul sau chiar în timpul tratamentului, deși poate diferi ca textură și culoare.
Greață și vărsături
- Administrarea ciclofosfamidei poate provoca greață și vărsături.
- Ar trebui luate în considerare orientările actuale. privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea greaței și vărsăturilor.
- Alcoolul poate crește efectele emetice și greața induse de ciclofosfamidă; din aceste motive, consumul de alcool trebuie evitat la pacienții tratați cu ciclofosfamidă.
Stomatita
- Administrarea ciclofosfamidei poate provoca stomatită (mucozită orală)
- Ar trebui luate în considerare orientările actuale pentru prevenirea și ameliorarea stomatitei.
- Acordați o atenție deosebită igienei orale pentru a reduce incidența stomatitei
Administrare paravenous
- Deoarece efectul citostatic al Endoxan Baxter apare după activarea acestuia, care are loc în principal în ficat, există doar un risc minim de afectare a țesuturilor în caz de administrare accidentală paravenă.
Notă:
În caz de administrare accidentală prin injecție paravenă, opriți imediat perfuzia, aspirați lichidul transferat cu canula aplicată și luați alte măsuri adecvate, de exemplu irigați zona cu soluție salină și imobilizați extremitatea. Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală, în special dacă este severă, eliminarea renală scăzută poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al ciclofosfamidei și al metaboliților săi. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare la stabilirea dozei pentru acest tip de pacient. Consultați și secțiunea 4.2.
Utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu scăderea activării ciclofosfamidei. Acest lucru poate modifica eficacitatea terapiei cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare la determinarea dozei și la interpretarea răspunsului la doza aleasă. Abuzul de alcool poate crește riscul de a dezvolta disfuncții hepatice.
Utilizare la pacienții suprarenalectomizați
Pacienții cu insuficiență suprarenală pot necesita o doză crescută de înlocuire a corticoizilor dacă sunt expuși stresului rezultat din toxicitatea citostaticelor, inclusiv ciclofosfamida.
Investigații diagnostice
Nivelul zahărului din sânge trebuie verificat în mod regulat la pacienții cu diabet zaharat pentru a putea adapta prompt terapia antidiabetică (consultați și paragraful „Interacțiuni”)
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Endoxan Baxter
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă ați luat recent orice alte medicamente, chiar și cele fără prescripție medicală.
Administrarea concomitentă sau ulterioară planificată a altor substanțe sau tratamente care ar putea crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (prin interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice) necesită o atenție individuală atentă a beneficiilor și riscurilor așteptate. Pacienții care primesc astfel de combinații trebuie monitorizați cu atenție pentru simptome de toxicitate și, astfel, să permită intervenția promptă. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă și agenții care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru o reducere potențială a eficacității terapeutice și necesitatea ajustării dozelor.
Interacțiuni care afectează farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi intensificat, precum și acțiunea mielosupresivă, atunci când se administrează simultan alopurinol sau hidroclorotiazidă.
Activarea redusă a ciclofosfamidei poate modifica eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă. Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ:
- Openspitant
- Bupropion
- Busulfan: Administrarea de doze mari de Endoxan Baxter în 24 de ore de la tratamentul cu doze mari de busulfan poate duce la scăderea clearance-ului și la „prelungirea timpului de înjumătățire prin eliminare” al ciclofosfamidei.
- Ciprofloxacină: Administrarea de antibiotice pe bază de fluorochinolonă (cum ar fi ciprofloxacina) înainte de începerea tratamentului cu Endoxan Baxter (în special în cazul condiționării înainte de un transplant de măduvă osoasă) poate reduce eficacitatea Endoxan Baxter și, prin urmare, poate duce la o agravare a patologia primară.
- Cloramfenicol: Administrarea concomitentă de cloramfenicol duce la înjumătățirea prelungită a ciclofosfamidei și la întârzierea metabolismului.
- Fluconazol, Itraconazol: antifungicele azolice (fluconazolul, itraconazolul) inhibă activitatea metabolizatoare a citocromului P450 a ciclofosfamidei. La pacienții tratați cu itraconazol s-a observat o expunere crescută la metaboliții toxici ai Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- Sulfonamide
- Thiotepa: Inhibiția puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către tiotepa a fost observată în regimurile de chimioterapie cu doze mari atunci când a fost administrată cu o "oră înainte de Endoxan Baxter. Secvența și momentul administrării acestor doi agenți pot fi factori critici. Importanță.
O creștere a concentrației de metaboliți citotoxici poate apărea cu:
- Alopurinol
- Hidrat de clor
- Cimetidină
- Disulfiram
- Gliceraldehidă
- Inductori ai enzimelor microsomale hepatice și extrahepatice umane (de exemplu, enzimele citocromului P450): Inducția potențială a enzimelor microsomale hepatice și extrahepatice trebuie luată în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu substanțe despre care se știe că induc o activitate crescută a unor enzime precum rifampicina , fenobarbital, carbamazepină, benzodiazepine, fentoină, sunătoare și corticosteroizi.
- Inhibitori de protează: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește concentrația metaboliților citotoxici.La pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă, doxorubicină și etopozidă (CDE), utilizarea tratamentelor cu inhibitori de protează s-a asociat cu o incidență mai mare a infecțiilor și neutropeniei decât cu utilizarea unui tratament bazat pe NNRTI.
- Ondansetron: Au fost detectate interacțiuni farmacocinetice între ondansetron și Endoxan Baxter (la doze mari), ducând la scăderea ASC (zona de sub curbă) pentru ciclofosfamidă.
Deoarece grapefruitul conține un compus capabil să inhibe activarea ciclofosfamidei și, prin urmare, eficacitatea acesteia, pacientul nu trebuie să consume grepfrut sau suc de grepfrut.
Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanisme necunoscute care afectează utilizarea ciclofosfamidei
Combinarea sau utilizarea ulterioară a ciclofosfamidei și a altor agenți cu toxicități similare poate provoca efecte toxice combinate (majore).
O creștere a hematotoxicității și / sau imunosupresiei poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Inhibitori ai ECA: inhibitorii ECA pot provoca leucopenie.
- Natalizumab
- Paclitaxel: S-a raportat o creștere a hematotoxicității la administrarea ciclofosfamidei în urma perfuziei cu paclitaxel.
- Diuretice pe bază de tiazidă sau Zidovudină
Cardiotoxicitatea crescută poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Antracicline
- Pentostatin
- Citarabina - Administrarea de doze mari de Endoxan Baxter și citarabină în aceeași zi, prin urmare într-un interval de timp foarte limitat, poate duce la o îmbunătățire a efectului cardiotoxic, ținând cont de faptul că fiecare substanță este deja cardiotoxică în sine.
- Radioterapia în regiunea inimii.
- Trastuzumab
O creștere a toxicității pulmonare poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Amiodaronă
- G-CSF sau GM-CSF (factor de stimulare a coloniei de macrofage granulocitare și factor de stimulare a coloniei de granulocite): Rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate pulmonară (pneumonie, fibroză alveolară) la pacienții care primesc chimioterapie cu citotoxici, care includ Endoxan Baxter și G-CSF sau GM-CSF.
O creștere a nefrotoxicității poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Amfotericina B
- Indometacină: Administrarea simultană de indometacină trebuie efectuată cu cea mai mare atenție, întrucât intoxicația acută cu apă a fost detectată într-un singur caz.
Creșterea altor toxicități:
- Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică) Busulfan: incidență crescută a bolilor veno-ocluzive și a mucozitei.
- Inhibitori de protează: incidență crescută a mucozitei
Alte interacțiuni:
- Alcool: Activitatea antitumorală redusă a fost observată la animalele cu cancer atunci când etanolul (alcoolul) a fost luat concomitent cu doze orale mici de ciclofosfamidă. La unii pacienți, alcoolul poate crește efectele emetice și greața induse de ciclofosfamidă.
- Etanercept: La pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard cu ciclofosfamidă a fost asociată cu o incidență mai mare a tumorilor solide non-cutanate.
- Metronidazol: s-a observat encefalopatie acută la un pacient tratat cu ciclofosfamidă și metronidazol. Asocierea cauzală este neclară.Într-un studiu pe animale, combinația de ciclofosfamidă și metronidazol a fost asociată cu o toxicitate crescută a ciclofosfamidei.
- Tamoxifen: utilizarea simultană de tamoxifen și chimioterapie poate crește riscul de complicații tromboembolice.
Interacțiuni care afectează farmacocinetica și / sau acțiunea altor medicamente
- Bupropion: Metabolizarea ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolismul bupropionului.
- Cumarine: Atât efectul crescut cât și cel scăzut al warfarinei au fost raportate la pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă.
- Ciclosporine: La pacienții tratați cu o combinație de Endoxan Baxter și ciclosporină, s-a constatat o concentrație serică mai mică de ciclosporină decât la pacienții cărora li s-a administrat ciclosporină singură. Interacțiunea ar putea duce la o incidență crescută a reacțiilor de respingere.
- Relaxante musculare depolarizante: Dacă relaxante musculare depolarizante (de exemplu halogenuri de succinilcolină) sunt aplicate simultan, poate rezulta „apnee prelungită cauzată de„ inhibarea semnificativă și persistentă a activității colinesterazei. Dacă pacientul a fost tratat cu ciclofosfamidă în decurs de 10 zile de la o „anestezie generală, anestezist ar trebui să fie sfătuit. "
- Digoxină, β-acetildigoxină: S-a raportat că tratamentul citostatic afectează absorbția intestinală a digoxinei și comprimatelor de β-acetildigoxină.
- Vaccinuri: Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresoare, pacientul poate prezenta un răspuns redus la vaccinările concomitente; vaccinarea cu vaccinuri active poate fi asociată cu infecția indusă de vaccin.
- Verapamil: Sa raportat că tratamentul citostatic afectează absorbția intestinală a verapamilului administrat oral
Avertismente Este important să știm că:
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament
- Trebuie luată în considerare o posibilă trecere a Endoxan Baxter peste placenta maternă. Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca anomalii ale genotipului la bărbați și femei.
- Dacă există riscuri pentru viața pacientului în primul trimestru de sarcină, va fi absolut necesar să consultați un medic pentru a întrerupe sarcina.
- Au fost raportate malformații la copiii născuți de mame tratate cu ciclofosfamidă în primul trimestru de sarcină. Cu toate acestea, au fost raportați și copii fără malformații născuți de femei expuse în primul trimestru.
- După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi întârziată și pacientul dorește să continue sarcina, chimioterapia poate fi utilizată după informarea pacientului cu privire la riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.
- Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate determina întreruperea sarcinii, întârzierea creșterii fetale și efecte fetotoxice care apar la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie severă a măduvei osoase și gastroenterită.
- În timpul tratamentului cu Endoxan Baxter și până la 6 luni după încheierea tratamentului, femeile ar trebui să evite să rămână însărcinate, iar bărbații să evite să conceapă copii.
- Rezultatele studiilor la animale sugerează că un risc crescut de întrerupere a sarcinii și malformații poate persista după întreruperea ciclofosfamidei, atâta timp cât există ovocite / foliculi care au fost expuși la ciclofosfamidă în oricare dintre etapele de maturare.
- Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament sau după oprirea tratamentului, pacientul trebuie informat cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
- Deoarece ciclofosfamida trece în laptele matern, mamele nu vor trebui să alăpteze în timpul tratamentului. Neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina scăzută și diareea au fost raportate la sugarii care alăptează la femeile care primesc ciclofosfamidă.
- Bărbații care vor fi tratați cu Endoxan Baxter vor trebui informați despre depozitarea spermei înainte de tratament.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Datorită posibilității de reacții adverse rezultate din administrarea de ciclofosfamidă, de exemplu greață, vărsături, amețeli, vedere încețoșată și tulburări de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, medicul va trebui să ia o decizie individuală cu privire la capacitatea pacientul să conducă vehicule sau să opereze utilaje
Informații importante despre unele dintre ingrediente
Comprimatele conțin lactoză și zaharoză, prin urmare, în caz de intoleranță constatată la zaharuri, contactați medicul înainte de a lua medicamentul.
Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează Endoxan Baxter: Doze
- Endoxan Baxter trebuie administrat numai de personal medical cu experiență în oncologie.
- Tratamentul începe de obicei cu injecții intravenoase. Dacă acestea din urmă nu sunt posibile, Endoxan Baxter poate fi injectat intramuscular. În cazuri particulare este posibilă o aplicare intrapleurală, intraperitoneală sau in situ. Pentru tratamentul prelungit sau pentru terapia cu doze de întreținere, după regresia simptomelor, se recomandă administrarea orală.
- Activarea ciclofosfamidei necesită metabolizare hepatică, prin urmare administrarea trebuie făcută de preferință pe cale orală sau intravenoasă.
Utilizare parenterală
- Produsele medicamentoase care trebuie utilizate parenteral trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru prezența particulelor și decolorarea soluției, atunci când soluția și recipientul permit acest lucru.
- Administrarea intravenoasă trebuie de preferat administrată sub formă de perfuzie.
- Pentru a reduce probabilitatea reacțiilor adverse care par a fi legate de rata de administrare (de exemplu, umflarea feței, cefalee, congestie nazală, inflamația scalpului), medicamentul trebuie injectat sau perfuzat foarte lent. În plus, durata perfuziei trebuie să fie adecvată pentru volumul și tipul soluției de transport care urmează să fie perfuzate.
- Dacă se injectează direct, soluția Endoxan Baxter trebuie reconstituită cu soluție salină fiziologică (0,9% clorură de sodiu). Pentru a pregăti soluția injectabilă, urmați instrucțiunile din secțiunea 6.6
- Înainte de administrarea parenterală, medicamentul trebuie dizolvat complet.
Dozajul trebuie adaptat nevoilor fiecărui pacient, luând în considerare reacțiile generale și imaginea sângelui. Dacă nu se prescrie altfel, se recomandă următoarele doze:
a) tratament continuu: 3-6 mg / kg greutate corporală (echivalent cu 120 - 240 mg / m2 suprafață corporală) i.v.;
b) terapie la intervale de 2-5 zile: 10-15 mg / kg greutate corporală (echivalent cu 400 - 600 mg / m2 suprafață corporală) i.v. ;
c) terapie cu intervale de 10-20 zile: 20 până la 40 mg / kg de greutate corporală (echivalent cu 800 - 1600 mg / m2 de suprafață corporală) i.v.
Durata terapiei și intervalele dintre o administrare și cealaltă vor depinde de indicații, de medicamentele oncologice posibil asociate cu ciclofosfamida, de starea generală a pacientului, de parametrii de laborator, în special de hemogramă.
Pentru terapia de întreținere se administrează 50-200 mg pe zi (1-4 comprimate acoperite), dacă este necesar, se pot administra doze mai mari.
Cantități suficiente de lichide pentru stimularea diurezei trebuie ingerate sau perfuzate în timpul sau imediat după ingestie pentru a reduce riscul de toxicitate urinară. Prin urmare, medicamentul trebuie administrat de preferință dimineața. Este important să vă asigurați că pacientul este furnizat cu apă. golirea vezicii urinare la intervale regulate.
Pozițiile indicate mai sus se referă în principal la tratamente în care substanța activă ciclofosfamidă este utilizată ca mono-terapie. Dacă Endoxan Baxter este combinat cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o prelungire a perioadelor de timp.
Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de stimulare a eritropoiezei) poate fi de așteptat să reducă riscul de complicații mielosupresive și / sau să faciliteze administrarea programată.
Recomandări pentru reducerea dozei la pacienții cu mielosupresie
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală
- Insuficiența hepatică sau renală severă necesită o reducere a dozei.
- Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu scăderea activării ciclofosfamidei. Acest lucru poate modifica eficacitatea terapiei cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare la determinarea dozei și la interpretarea răspunsului la doza aleasă.
- La pacienții cu insuficiență renală, în special dacă este severă, eliminarea renală scăzută poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al ciclofosfamidei și al metaboliților săi. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare la stabilirea dozei pentru acest tip de pacient.
- Se recomandă o reducere de 25% pentru valorile serice ale bilirubinei între 3,1 și 5 mg / 100 ml și o reducere de 50% pentru o rată de filtrare glomerulară mai mică de 10 ml / minut.
- Ciclofosfamida și metaboliții săi sunt dializabili, deși pot exista diferențe de clearance în funcție de tipul de tehnică de dializă utilizată. La pacienții care necesită dializă, trebuie menținut un interval semnificativ între administrarea ciclofosfamidei și ședința de dializă.
Persoane în vârstă
- La vârstnici, monitorizarea toxicității și necesitatea ajustării dozelor trebuie să reflecte frecvența mai mare a anomaliilor hepatice, renale, cardiace sau a altor organe și prezența concomitentă a altor boli sau a terapiei cu alte medicamente.
Manipularea
- Manipularea și prepararea ciclofosfamidei trebuie efectuate întotdeauna în conformitate cu liniile directoare actuale pentru manipularea în condiții de siguranță a agenților citotoxici.
- Acoperirea tabletelor previne contactul direct cu ingredientul activ pentru persoanele care le manipulează. Pentru a preveni expunerea accidentală a terților la substanța activă, comprimatele nu trebuie divizate sau zdrobite.
Pregătirea soluției injectabile:
Endoxan Baxter pentru uz intravenos este preparat în sticle de sticlă de tip III. Pentru a prepara soluția injectabilă, următoarea cantitate de soluție fiziologică (clorură de sodiu 0,9%) trebuie adăugată pulberii uscate:
Înainte de administrarea parenterală, substanța trebuie dizolvată complet
Substanța se dizolvă ușor dacă sticlele, după adăugarea solventului (soluție fiziologică), se agită energic timp de jumătate sau un minut.
Dacă substanța nu se dizolvă imediat fără a lăsa reziduuri, este recomandabil să lăsați soluția să stea câteva minute până când devine limpede. Injectarea solventului în sticlă produce o suprapresiune care poate fi evitată prin introducerea unui al doilea ac steril în dopul de cauciuc, astfel încât aerul să scape din sticlă.
Ciclofosfamida reconstituită în apă este hipotonă și nu trebuie injectată direct.
Când se administrează prin perfuzie, ciclofosfamida poate fi reconstituită prin adăugarea de apă sterilă și perfuzată în soluțiile intravenoase recomandate.
Medicamentul este compatibil cu următoarele soluții perfuzabile: soluție de clorură de sodiu, soluție de glucoză, soluție de clorură de sodiu și glucoză, soluție de clorură de sodiu și clorură de potasiu, clorură de potasiu și soluție de glucoză.
Soluția trebuie injectată cât mai curând posibil după preparare. Perioada de valabilitate a soluției: de la 2 la 3 ore.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Endoxan Baxter
- Consecințele grave ale supradozajului includ manifestări de toxicitate dependentă de doză, cum ar fi mielosupresie, urotoxicitate, cardiotoxicitate (inclusiv insuficiență cardiacă), boală veno-ocluzivă hepatică și stomatită. Consultați secțiunea 4.4.
- Deoarece nu se cunoaște un antidot specific pentru ciclofosfamidă, este recomandabil să procedați cu mare prudență ori de câte ori este utilizat.
- Ciclofosfamida poate fi dializată. Prin urmare, în caz de supradozaj sau intoxicație accidentală sau în scopul sinuciderii, este indicată hemodializa rapidă. Un clearance al dializei de 78 ml / min a fost calculat pe concentrația de ciclofosfamidă nemetabolizată din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml / min). Un al doilea grup de lucru a raportat o valoare de 194 ml / min. După 6 ore de dializă, 72% din doza administrată de ciclofosfamidă a fost găsită în dializat.
- Un supradozaj poate duce la mielosupresie, predominant leucocitopenie, printre alte reacții. Severitatea și durata mielosupresiei depind de amploarea supradozajului. Sunt necesare verificări frecvente ale hemogramei și monitorizarea pacientului. În caz de neutropenie, preveniți infecția și tratați cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, asigurați înlocuirea trombocitelor după cum este necesar.
- Este esențial ca profilaxia cistitei să fie întreprinsă cu Uromitexan (mesna), deoarece poate ajuta la prevenirea sau limitarea efectelor urotoxice ale unui supradozaj de ciclofosfamidă.
În caz de ingestie / administrare accidentală a unui supradozaj de ENDOXAN BAXTER, anunțați imediat medicul dumneavoastră sau mergeți la cel mai apropiat spital.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Endoxan Baxter
Ca toate medicamentele, ENDOXAN BAXTER poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.
Reacții adverse din studiile clinice
Lista reacțiilor adverse legate de ciclofosfamidă se bazează pe datele de după punerea pe piață (vezi mai jos).
Reacții adverse după punerea pe piață
Frecvența se bazează pe următoarea scală: foarte frecventă (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100-
* inclusiv rezultate fatale
1 Următoarele manifestări au fost asociate cu mielosupresie și imunosupresie datorată ciclofosfamidei: risc crescut și severitate a pneumoniei (inclusiv rezultate fatale), alte infecții bacteriene, fungice, virale, protozoice și parazitare; reactivarea infecțiilor latente, inclusiv hepatită virală, tuberculoză, virus JC cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (inclusiv rezultate fatale), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Leucemie mieloidă acută, leucemie promielocitară acută
3 Limfom non-Hodgkin
4 Mielosupresia se manifestă ca insuficiență a măduvei osoase
5 complicat prin sângerare
6 cu microangiopatie trombotică
7 Alte patologii cardiace sunt: insuficiență cardiacă congestivă, disfuncție ventriculară stângă, miocardită, cardită. Revărsatul pericardic poate evolua către tamponare cardiacă.
8 Alte patologii vasculare: înroșirea feței
9 Alte boli ale rinichilor: Sindromul hemolitic uremic (HUS)
Respectarea instrucțiunilor din prospect reduce riscul de efecte nedorite.
Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă sau dacă observați orice reacție adversă nemenționată în acest prospect, vă rugăm să informați medicul sau farmacistul.
Expirare și reținere
Expirare: vezi data de expirare tipărită pe ambalaj.
Data de expirare se referă la produsul ambalat intact, depozitat corect. AVERTISMENT: nu utilizați medicamentul după data de expirare indicată pe ambalaj.
Păstrați medicamentul la o temperatură care nu depășește + 25 ° C.
Sticlele nu trebuie depozitate la o temperatură mai mare decât cea indicată, deoarece în acest caz ar putea exista o degradare a ingredientului activ identificabil prin culoarea gălbuie a conținutului sticlei, care poate avea aspectul unei substanțe topite.
Medicul dumneavoastră sau personalul medical nu trebuie să utilizeze flacoane al căror conținut are aspectul descris mai sus.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei uzate sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
PĂSTRAȚI PRODUSUL MEDICAL ÎN CARE NU SUNT LA ÎNDEMÂNA ȘI VEDERII COPIILOR
COMPOZIŢIE
Endoxan Baxter 50 mg comprimate acoperite
Un comprimat acoperit conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 53,5 mg corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 50 mg;
Excipienți: 85% glicerol, gelatină, stearat de magneziu, talc, fosfat dibazic de calciu, lactoză, amidon de porumb;
Alte componente (acoperire): Ester etilen glicolic al acidului montanic, Polisorbat 20, Carmeloză sodică, Povidonă, Silice coloidală, Macrogol 35000, Carbonat de calciu, Talc, Zaharoză, Dioxid de titan.
Endoxan Baxter 200 mg Pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 213,8 mg corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 200 mg;
Excipient: nici unul.
Endoxan Baxter 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 534,5 mg corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 500 mg;
Excipient: nici unul.
Endoxan Baxter 1 g Pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 1,069 g corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 1 g; Excipient: nici unul.
FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL
Comprimate acoperite și pulbere pentru soluție injectabilă.
Endoxan Baxter 50 mg Comprimate acoperite: 50 comprimate incluse în 5 blistere a câte 10 comprimate
Endoxan Baxter 200 mg Pulbere pentru soluție injectabilă: 10 flacoane de sticlă tip III
Endoxan Baxter 500 mg Pulbere pentru soluție injectabilă: 1 sticlă de sticlă tip III
Endoxan Baxter 1 g Pulbere pentru soluție injectabilă: 1 sticlă de sticlă tip III
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016.Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ENDOXAN BAXTER
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Endoxan Baxter 50 mg comprimate acoperite
Un comprimat acoperit conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 53,5 mg, corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 50 mg.
Excipienți: lactoză, zaharoză
Endoxan Baxter 200 mg Pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 213,8 mg, corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 534,5 mg, corespunzătoare ciclofosfamidei anhidre 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Pulbere pentru soluție injectabilă
O sticlă de sticlă de tip III conține:
Ingredient activ: ciclofosfamidă monohidrat 1,069 g, corespunzător ciclofosfamidei anhidre 1 g.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă.
Comprimat acoperit.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Tratamentul citostatic.
04.2 Doze și mod de administrare
• Endoxan Baxter trebuie administrat numai de personal medical cu experiență în oncologie.
• Tratamentul începe de obicei cu injecții intravenoase. Dacă acestea din urmă nu sunt posibile, Endoxan Baxter poate fi injectat intramuscular. În cazuri particulare este posibilă o aplicare intrapleurală, intraperitoneală sau in situ. Pentru tratamentul prelungit sau pentru terapia cu doze de întreținere, după regresia simptomelor, se recomandă administrarea orală.
• Activarea ciclofosfamidei necesită metabolizare hepatică, prin urmare administrarea trebuie făcută de preferință pe cale orală sau intravenoasă.
Utilizare parenterală
• Produsele medicamentoase care trebuie utilizate parenteral trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru prezența particulelor și decolorarea soluției, atunci când soluția și recipientul permit acest lucru.
• Administrarea intravenoasă trebuie administrată de preferință sub formă de perfuzie.
Pentru a reduce probabilitatea reacțiilor adverse care par a fi legate de rata de administrare (de exemplu, umflarea feței, cefalee, congestie nazală, inflamația scalpului), medicamentul trebuie injectat sau perfuzat foarte lent. În plus, durata perfuziei trebuie să fie adecvată pentru volumul și tipul soluției de transport care urmează să fie perfuzate.
• Dacă se injectează direct, soluția Endoxan Baxter trebuie reconstituită cu soluție salină fiziologică (0,9% clorură de sodiu). Pentru a pregăti soluția injectabilă, urmați instrucțiunile din secțiunea 6.6
• Înainte de administrarea parenterală, medicamentul trebuie dizolvat complet.
Dozajul trebuie adaptat nevoilor fiecărui pacient, luând în considerare reacțiile generale și imaginea sângelui.
Dacă nu se prescrie altfel, se recomandă următoarele doze.
Pentru tratament, pot fi luate în considerare următoarele:
a) tratament continuu: 3-6 mg / kg greutate corporală (echivalent cu 120 - 240 mg / m2 suprafață corporală) i.v.
b) terapie la intervale de 2-5 zile: 10-15 mg / kg greutate corporală (echivalent cu 400 - 600 mg / m2 suprafață corporală) i.v.
c) terapie cu intervale de 10-20 zile: 20 până la 40 mg / kg de greutate corporală (echivalent cu 800 - 1600 mg / m2 de suprafață corporală) i.v.
Durata terapiei și intervalele dintre o administrare și cealaltă vor depinde de indicații, de medicamentele oncologice posibil asociate cu ciclofosfamida, de starea generală a pacientului, de parametrii de laborator, în special de hemogramă.
Pentru terapia de întreținere se administrează 50-200 mg pe zi (1-4 comprimate acoperite), dacă este necesar, se pot administra doze mai mari.
Cantitățile suficiente de lichide ar trebui să fie ingerate sau perfuzate pentru a stimula diureza în timpul sau imediat după administrare, pentru a reduce riscul de toxicitate a tractului urinar, prin urmare, medicamentul trebuie administrat de preferință dimineața. (vezi secțiunea 4.4). Este important să vă asigurați că pacientul își golește vezica la intervale regulate. Pozițiile indicate mai sus se referă în principal la tratamente în care substanța activă ciclofosfamidă este utilizată ca mono-terapie.
Dacă Endoxan Baxter este combinat cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o prelungire a perioadelor de timp.
Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de stimulare a eritropoiezei) poate fi de așteptat să reducă riscul de complicații mielosupresive și / sau să faciliteze administrarea programată.
Recomandări pentru reducerea dozei la pacienții cu mielosupresie
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală
• Insuficiența hepatică sau renală severă necesită o reducere a dozei.
• Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu scăderea activării ciclofosfamidei. Acest lucru poate modifica eficacitatea terapiei cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare la determinarea dozei și la interpretarea răspunsului la doza aleasă.
• La pacienții cu insuficiență renală, în special dacă este severă, eliminarea renală scăzută poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al ciclofosfamidei și al metaboliților săi. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare la stabilirea dozei pentru acest tip de pacient.
• Se recomandă o reducere de 25% pentru valorile serice ale bilirubinei între 3,1 și 5 mg / 100 ml și o reducere de 50% pentru o rată de filtrare glomerulară mai mică de 10 ml / minut.
• Ciclofosfamida și metaboliții săi sunt dializabili, deși pot exista diferențe de clearance în funcție de tipul de tehnică de dializă utilizată. La pacienții care necesită dializă, trebuie menținut un interval semnificativ între administrarea ciclofosfamidei și ședința de dializă.
Persoane în vârstă
La vârstnici, monitorizarea toxicității și necesitatea ajustării dozelor trebuie să reflecte frecvența mai mare a anomaliilor hepatice, renale, cardiace sau a altor organe și prezența concomitentă a altor boli sau a terapiei cu alte medicamente.
04.3 Contraindicații
Endoxan Baxter nu trebuie administrat pacienților cu:
- hipersensibilitate la substanța activă, metaboliții săi sau la oricare dintre excipienți
- funcție grav afectată a măduvei osoase (în special la pacienții care au fost supuși tratamentului preliminar cu agenți citotoxici și / sau radioterapie),
- inflamație a vezicii urinare (cistită),
- obstrucția fluxului urinar,
- infecții în curs,
- în timpul sarcinii și alăptării (vezi 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Factorii de risc pentru toxicitatea ciclofosfamidei și consecințele acestora descriși în această secțiune și în alte secțiuni pot constitui contraindicații dacă medicamentul nu este utilizat pentru tratamentul afecțiunilor care pun viața în pericol. În aceste situații, este necesară o evaluare individuală a raportului beneficiu / risc așteptat.
AVERTIZĂRI
Toxicitate renală și urinară
• Cistita hemoragică, pielita, uretrita și hematuria au fost raportate în timpul terapiei cu ciclofosfamidă. De asemenea, se pot dezvolta ulcerații / necroze ale vezicii urinare, fibroză / contractură și tumori secundare.
• Urotoxicitatea poate necesita întreruperea tratamentului.
• O cistectomie poate fi necesară pentru fibroză, sângerare sau tumori secundare.
• Au fost raportate cazuri de urotoxicitate cu rezultate fatale.
• Urotoxicitatea poate apărea atât în tratamente cu ciclofosfamidă pe termen scurt, cât și pe termen lung. Cistita hemoragică a fost raportată după o singură doză de ciclofosfamidă.
• Radioterapia ulterioară sau concomitentă sau tratamentul cu busulfan pot crește riscul de cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă.
• În general, cistita este inițial sterilă, dar poate apărea colonizarea microbiană secundară.
• Înainte de a începe tratamentul, obstrucțiile, cistitele și infecțiile urinare eferente trebuie eliminate sau corectate.
• Terapia adecvată cu Uromitexan (INN: mesna) sau hidratarea puternică pot reduce considerabil frecvența și severitatea toxicității vezicii urinare. Asigurați-vă că pacienții își golesc vezica la intervale regulate.
• Dacă cistita asociată cu micro sau macrohematurie apare în timpul tratamentului cu Endoxan Baxter, întrerupeți tratamentul cu Endoxan Baxter până la normalizare.
Acest lucru se întâmplă de obicei la câteva zile după oprirea medicamentului, dar și cistita poate persista.
• În cazul cistitei hemoragice severe, tratamentul cu Endoxan Baxter trebuie, în general, întrerupt.
• Ciclofosfamida a fost, de asemenea, asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară.
• A fost raportată hiponatremie asociată cu creșterea apei totale din corp, intoxicație acută cu apă și un sindrom asemănător SIADH (sindrom al secreției insuficiente de hormon antidiuretic) în asociere cu administrarea de ciclofosfamidă. Au fost raportate și rezultate fatale.
• Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului cu Endoxan Baxter pentru prezența eritrocitelor și a altor semne de uro / nefrotoxicitate (consultați și „Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală” pct. 4.2 „Doze și mod de administrare”).
Mielosupresie, Imunosupresie, Infecții
În general, Endoxan Baxter, la fel ca toate celelalte citostatice, trebuie utilizat cu cea mai mare grijă la subiecții slabi sau vârstnici și la subiecții care au fost supuși anterior radioterapiei.
Persoanele cu sistem imunitar slăbit, cum ar fi cele cu diabet zaharat, boli cronice de ficat sau rinichi, ar trebui, de asemenea, să fie monitorizate îndeaproape.
• Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca mielosupresie și supresie semnificativă a răspunsului imun.
• Se așteaptă mielosupresie severă, în special la pacienții care au fost supuși anterior chimioterapiei și / sau radioterapiei sau la pacienții cu insuficiență renală.
• Mielosupresia indusă de ciclofosfamidă poate provoca leucopenie, neutropenie, trombocitopenie (asociată cu un risc mai mare de sângerare) și anemie.
• Imunosupresia severă a condus la infecții severe, uneori letale. Sepsis și șoc septic au fost, de asemenea, raportate. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ atât pneumonie, cât și alte infecții de origine bacteriană, fungică, virală, protozoică și parazitară.
• Infecțiile latente pot fi reactivate. S-a raportat reactivarea pentru diferite infecții de origine bacteriană, fungică, virală, protozoică și parazitară.
• Infecțiile trebuie tratate în mod adecvat.
• La discreția medicului curant, profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în unele cazuri de neutropenie.
• În caz de febră neutropenică și / sau leucopenie, antibioticele și / sau antifungicele trebuie administrate ca profilaxie.
• Dacă este necesar, ciclofosfamida trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afectarea severă a funcției măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.
• Tratamentul cu ciclofosfamidă nu poate fi indicat sau trebuie oprit sau doza redusă la pacienții care au sau dezvoltă o infecție severă.
• Teoretic, scăderea numărului de celule din sângele periferic și de trombocite și timpul necesar pentru recuperare este mai mare cu cât doza este mai mare.
• Numărul cel mai scăzut de leucocite și trombocite apare de obicei una până la două săptămâni după începerea tratamentului Măduva osoasă se recuperează relativ rapid, iar valorile sanguine se normalizează în mod normal după aproximativ 20 de zile.
• Prin urmare, este recomandabil ca, în timpul tratamentului, toți pacienții să fie supuși unui control hematologic atent, cu hemogramă efectuată în mod regulat.
- Numărul de globule albe și trombocite și valorile hemoglobinei trebuie verificate înainte de fiecare administrare și la intervale adecvate, dacă este necesar în fiecare zi.
- Verificările leucocitelor trebuie efectuate în mod regulat în timpul tratamentului, la intervale de 5-7 zile la începutul tratamentului și la fiecare 2 zile dacă numărul scade sub 3000 / mm3 (consultați și secțiunea 4.2 „Doze și mod de administrare”).
• Dacă nu este strict necesar, Endoxan Baxter nu trebuie administrat pacienților cu un număr de globule albe sub 2.500 / mcl și / sau un număr de trombocite sub 50.000 / mcl.
• Se recomandă monitorizarea regulată a sedimentelor de urină pentru prezența eritrocitelor.
Cardiotoxicitate, utilizare la pacienții cu boli de inimă
• Miocardita și miopicardita au fost raportate în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă care poate fi însoțită de revărsat pericardic semnificativ și tamponare cardiacă și au dus la insuficiență cardiacă congestivă severă, uneori fatală.
• Examenul histopatologic a arătat în principal miocardită hemoragică, ca efect secundar al miocarditei hemoragice și necrozei miocardice, a apărut hemopericard.
• S-a observat toxicitate cardiacă acută cu o doză unică mai mică de 20 mg / kg de ciclofosfamidă.
• După expunerea la regimuri de tratament, inclusiv ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter), precum și aritmii ventriculare (inclusiv alungiri QT severe asociate cu tahiaritmie ventriculară) la pacienții cu sau fără alte simptome de cardiotoxicitate.
• S-a demonstrat că utilizarea dozelor mari de ciclofosfamidă la pacienții cu vârstă avansată și la pacienții care au avut anterior radioterapie în regiunea cardiacă și / sau tratament concomitent cu antracicline și pentostatină sau alți agenți cardiotoxici (vezi par. 4.5) poate intensifica efectul cardiotoxic al Endoxan Baxter. În acest context, va fi necesar să se efectueze periodic un control al electroliților și să se acorde o atenție deosebită pacienților cu „antecedente de boli de inimă”.
Toxicitate pulmonară
• Pneumonia și fibroza pulmonară au fost raportate împreună sau ulterior tratamentului cu ciclofosfamidă. De asemenea, au fost raportate boli veno-ocluzive pulmonare și alte forme de toxicitate pulmonară. A fost raportată toxicitate pulmonară care duce la insuficiență respiratorie.
• În timp ce incidența toxicității pulmonare asociată cu ciclofosfamida este scăzută, prognosticul pentru pacienții afectați este slab.
• Debutul tardiv al pneumoniei (mai mult de 6 luni după începerea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonia poate apărea și la ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.
• Toxicitate pulmonară acută a fost raportată după o singură doză de ciclofosfamidă.
Tumori secundare
• La fel ca în cazul terapiei citostatice în general, tratamentul cu ciclofosfamidă prezintă, de asemenea, riscul apariției cancerelor secundare și a precursorilor acestora ca consecințe tardive.
• Crește riscul de a dezvolta carcinom al tractului urinar, precum și modificări mielodisplazice care progresează parțial către leucemie acută. Alte tipuri de cancer raportate după utilizarea tratamentelor cu ciclofosfamidă sau ciclofosfamidă includ limfom, cancer tiroidian și sarcoame.
• În unele cazuri, cancerul secundar s-a dezvoltat la câțiva ani după terminarea tratamentului cu ciclofosfamidă. Au fost raportate și tumori după expunerea in utero.
• Riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ prin prevenirea cistitei hemoragice.
Patologia veno-ocluzivă a ficatului
• Boala hepatică veno-ocluzivă (VOLD) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă.
• Tratamentul citoreductiv în pregătirea transplantului de măduvă osoasă, care constă din ciclofosfamidă în combinație cu iradiere integrală, busulfan sau alți agenți, a fost identificat ca fiind factorul de risc major pentru apariția VOLD (vezi secțiunea 4.5). După terapia citoreductivă, sindromul clinic se dezvoltă clinic la 1-2 săptămâni după transplant și se caracterizează prin creșterea rapidă în greutate, hepatomegalie dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie / icter.
• Cu toate acestea, dezvoltarea treptată a VOLD a fost raportată la pacienții tratați pe termen lung cu doze mici de ciclofosfamidă imunosupresoare.
• Ca o complicație a VOLD, se poate dezvolta sindromul hepatorenal și insuficiența multiorganică. Un rezultat fatal a fost raportat pentru VOLD asociat ciclofosfamidei.
• Factorii de risc care predispun un pacient la dezvoltarea VOLD cu terapii citoreductive cu doze mari includ:
- tulburări preexistente ale funcției hepatice
- radioterapia abdomenului e
- scor de performanță scăzut
Genotoxicitate
• Endoxan Baxter este genotoxic și mutagen în celulele somatice și germinale atât la bărbați, cât și la femei. Prin urmare, femeile ar trebui să evite să rămână însărcinate, iar bărbații ar trebui să evite conceperea copiilor în timp ce iau Endoxan Baxter.
• Bărbații trebuie să evite conceperea copiilor până la 6 luni după oprirea tratamentului.
• Studiile la animale indică faptul că expunerea la ovocite în timpul dezvoltării foliculare poate duce la o rată mai mică de implantare și sarcini fără risc și un risc mai mare de malformații. Acest efect trebuie luat în considerare în cazul fertilizării sau a sarcinii voluntare după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este cunoscută, dar poate depăși 12 luni.
• Bărbații și femeile active sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în această perioadă.
Consultați și secțiunea 4.6.
Efect asupra fertilității
• Ciclofosfamida interferează cu oogeneza și spermatogeneza, putând provoca infertilitate la ambele sexe.
• Dezvoltarea infertilității pare să depindă de doza de ciclofosfamidă, de durata terapiei și de starea funcției gonadale în momentul tratamentului.
• Sterilitatea indusă de ciclofosfamidă poate fi ireversibilă la unii pacienți.
Paciente de sex feminin
• Amenoreea tranzitorie sau permanentă, asociată cu scăderea secreției de estrogen și creșterea secreției de gonadotropină, se dezvoltă la o proporție semnificativă de femei tratate cu ciclofosfamidă.
• Mai ales pentru femeile în vârstă, amenoreea poate fi permanentă.
• Oligomenoreea a fost de asemenea raportată în asociere cu tratamentul cu ciclofosfamidă.
• Fetele tratate cu ciclofosfamidă în prepubescență dezvoltă în general caracteristici sexuale secundare în mod normal și au cicluri regulate.
• Fetele tratate cu ciclofosfamidă în prepubescență au conceput ulterior copii.
• Fetele tratate cu ciclofosfamidă care au menținut funcția ovariană după oprirea tratamentului prezintă un risc mai mare de a dezvolta menopauză prematură (întreruperea ciclului înainte de vârsta de 40 de ani).
Pacienți bărbați
• Bărbații tratați cu ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie care sunt în mod normal asociate cu creșterea secreției de gonadotropină, dar cu secreție normală de testosteron.
• Potența sexuală și libidoul nu sunt, în general, afectate la acești pacienți.
• Băieții tratați cu ciclofosfamidă în prepubescență pot dezvolta caracteristici sexuale secundare în mod normal, dar pot avea oligospermie sau azoospermie.
• Atrofia testiculară poate apărea în grade diferite.
• Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienți, deși reversibilitatea nu poate apărea timp de câțiva ani după întreruperea tratamentului.
• Bărbații sterilizați temporar de ciclofosfamidă au conceput ulterior copii.
• Deoarece tratamentul cu Endoxan Baxter poate crește riscul de infertilitate permanentă la bărbați, bărbații trebuie informați despre depozitarea spermei înainte de tratament.
Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți
• Au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cele cu rezultate fatale, în asociere cu ciclofosfamidă.
• A fost raportată o posibilă sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți.
Alterarea procesului de vindecare a rănilor
• Ciclofosfamida poate interfera cu procesul normal de vindecare a rănilor.
Alopecia
• Alopecia a fost raportată și poate apărea mai frecvent odată cu creșterea dozelor.
• Alopecia poate evolua spre chelie.
• Părul trebuie să crească din nou după tratamentul cu medicamentul sau chiar în timpul tratamentului, deși poate diferi ca textură și culoare.
Greață și vărsături
• Administrarea ciclofosfamidei poate provoca greață și vărsături.
• Ar trebui luate în considerare orientările actuale privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea greaței și vărsăturilor.
• Alcoolul poate crește efectele emetice și greața induse de ciclofosfamidă; din aceste motive, consumul de alcool trebuie evitat la pacienții tratați cu ciclofosfamidă.
Stomatita
• Administrarea ciclofosfamidei poate provoca stomatită (mucozită orală)
• Ar trebui luate în considerare orientările actuale pentru prevenirea și ameliorarea stomatitei.
• Acordați o atenție deosebită igienei orale pentru a reduce incidența stomatitei.
Investigații diagnostice
Nivelul zahărului din sânge trebuie verificat în mod regulat la pacienții cu diabet zaharat pentru a putea adapta prompt terapia antidiabetică (vezi și pct. 4.5 „Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de„ interacțiune ”)
PRECAUȚII DE UTILIZARE
Administrare paravenous
• Deoarece efectul citostatic al Endoxan Baxter apare după activarea acestuia, care are loc în principal în ficat, există doar un risc minim de afectare a țesuturilor în caz de administrare accidentală paravenă.
Notă:
În caz de administrare accidentală prin injecție paravenă, opriți imediat perfuzia, aspirați lichidul transferat cu canula aplicată și luați alte măsuri adecvate, de exemplu irigați zona cu soluție salină și imobilizați extremitatea.
Utilizare la pacienții cu insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală, în special dacă este severă, eliminarea renală scăzută poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al ciclofosfamidei și al metaboliților săi. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare la stabilirea dozei pentru acest tip de pacient. Consultați și secțiunea 4.2.
Utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu scăderea activării ciclofosfamidei. Acest lucru poate modifica eficacitatea terapiei cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare la determinarea dozei și la interpretarea răspunsului la doza aleasă. Abuzul de alcool poate crește riscul de a dezvolta disfuncții hepatice.
Utilizare la pacienții suprarenalectomizați
Pacienții cu insuficiență suprarenală pot necesita o doză crescută de înlocuire a corticoizilor dacă sunt expuși stresului rezultat din toxicitatea citostaticelor, inclusiv ciclofosfamida.
Comprimatele conțin lactoză, deci nu sunt potrivite pentru persoanele cu deficit de lactază, galactozemie sau sindrom de malabsorbție a glucozei / galactozei; conțin și zaharoză, deci nu sunt potrivite pentru persoanele cu intoleranță ereditară la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză / galactoză sau deficit de zaharază-izomaltază.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă sau ulterioară planificată a altor substanțe sau tratamente care ar putea crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (prin interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice) necesită o atenție individuală atentă a beneficiilor și riscurilor așteptate. Pacienții care primesc astfel de combinații trebuie monitorizați cu atenție pentru simptome de toxicitate și, astfel, să permită intervenția promptă. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă și agenții care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru o reducere potențială a eficacității terapeutice și necesitatea ajustării dozelor.
Interacțiuni care afectează farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi
• Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi intensificat, precum și acțiunea mielosupresivă, atunci când se administrează simultan alopurinol sau hidroclorotiazidă.
• Activarea redusă a ciclofosfamidei poate modifica eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă. Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Administrarea Endoxan Baxter la doze mari în 24 de ore de la tratament cu doze mari de busulfan poate determina scăderea clearance-ului și o „prelungire a timpului de înjumătățire prin eliminare” al ciclofosfamidei.
- Ciprofloxacină: Administrarea de antibiotice pe bază de fluorochinolonă (cum ar fi ciprofloxacina) înainte de începerea tratamentului cu Endoxan Baxter (în special în cazul condiționării înainte de un transplant de măduvă osoasă) poate reduce eficacitatea Endoxan Baxter și, prin urmare, poate duce la o agravare a patologiei primare.
- Cloramfenicol: Administrarea concomitentă de cloramfenicol duce la înjumătățirea prelungită a ciclofosfamidei și la întârzierea metabolismului.
- Fluconazol, Itraconazol: antifungicele azolice (fluconazolul, itraconazolul) inhibă activitatea metabolizatoare a citocromului P450 a ciclofosfamidei. La pacienții tratați cu itraconazol s-a observat o expunere crescută la metaboliții toxici ai Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- Sulfonamide
- Tiotepa: Inhibiția puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către tiotepa a fost observată în regimurile de chimioterapie cu doze mari atunci când a fost administrată cu o "oră înainte de Endoxan Baxter. Secvența și momentul administrării acestor doi agenți pot fi factori care contribuie. Crucial.
• O creștere a concentrației de metaboliți citotoxici poate apărea cu:
- Alopurinol
- Hidrat de clor
- Cimetidină
- Disulfiram
- Gliceraldehidă
- Inductori ai enzimelor microsomale umane hepatice și extrahepatice (de exemplu, enzimele citocromului P450): Inducția potențială a enzimelor microsomale hepatice și extrahepatice trebuie luată în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu substanțe despre care se știe că induce o creștere a „activității enzime precum rifampicina, fenobarbitalul, carbamazepina, benzodiazepinele, fentoina, sunătoarea și corticosteroizii.
- Inhibitori de protează: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește concentrația metaboliților citotoxici.La pacienții cărora li se administrează ciclofosfamidă, doxorubicină și etopozidă (CDE), utilizarea tratamentelor cu inhibitori de protează s-a dovedit a fi asociată cu o incidență mai mare de infecții și neutropenie. decât cu utilizarea unui tratament bazat pe NNRTI.
- Ondansetron: au fost detectate interacțiuni farmacocinetice între ondansetron și Endoxan Baxter (la doze mari), ducând la scăderea ASC (zona de sub curbă) pentru ciclofosfamidă.
• Deoarece grapefruitul conține un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei și, prin urmare, eficacitatea acesteia, pacientul nu trebuie să consume grepfrut sau suc de grepfrut.
Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanisme necunoscute care afectează utilizarea ciclofosfamidei
Combinarea sau utilizarea ulterioară a ciclofosfamidei și a altor agenți cu toxicități similare poate provoca efecte toxice combinate (majore).
• O creștere a hematotoxicității și / sau imunosupresiei poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Inhibitori ai ECA: inhibitorii ECA pot provoca leucopenie.
- Natalizumab
- Paclitaxel: S-a raportat o creștere a hematotoxicității la administrarea ciclofosfamidei în urma perfuziei cu paclitaxel.
- Diuretice pe bază de tiazide
- Zidovudină
• Cardiotoxicitatea crescută poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Antracicline
- Pentostatine
- Citarabină - Administrarea de doze mari de Endoxan Baxter și citarabină în aceeași zi, prin urmare într-un interval de timp foarte limitat, poate duce la o îmbunătățire a efectului cardiotoxic, având în vedere faptul că fiecare substanță este deja cardiotoxică în sine.
- Radioterapie în regiunea inimii.
- Trastuzumab
• O creștere a toxicității pulmonare poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Amiodaronă
- G-CSF sau GM-CSF (factor de stimulare a coloniei de macrofage granulocitare și factor de stimulare a coloniei de granulocite): Rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate pulmonară (pneumonie, fibroză alveolară) la pacienții care primesc chimioterapie citotoxică, care includ Endoxan Baxter și GCSF
- GM-CSF.
• O creștere a nefrotoxicității poate rezulta din combinația efectelor ciclofosfamidei și, de exemplu:
- Amfotericina B
- Indometacină: Administrarea simultană de indometacină trebuie efectuată cu cea mai mare atenție, deoarece a fost raportată intoxicație acută cu apă.
• Creșterea altor toxicități:
- Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică)
- Busulfan: A fost raportată o incidență mai mare a patologiilor veno-ocluzive și a mucozitei.
- Inhibitori de protează: incidență crescută a mucozitei.
Alte interacțiuni:
• Alcool: Activitatea antitumorală redusă a fost observată la animalele cu cancer atunci când etanolul (alcoolul) a fost administrat concomitent cu doze orale mici de ciclofosfamidă. La unii pacienți, alcoolul poate crește efectele emetice și greața induse de ciclofosfamidă.
• Etanercept: la pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard cu ciclofosfamidă a fost asociată cu o incidență mai mare a tumorilor solide non-cutanate.
• Metronidazol: a fost observată encefalopatie acută la un pacient tratat cu ciclofosfamidă și metronidazol. Asocierea cauzală este neclară.Într-un studiu pe animale, combinația de ciclofosfamidă și metronidazol a fost asociată cu o toxicitate crescută a ciclofosfamidei.
• Tamoxifen: utilizarea simultană de tamoxifen și chimioterapie poate crește riscul de complicații tromboembolice.
Interacțiuni care afectează farmacocinetica și / sau acțiunea altor medicamente
• Bupropion: metabolismul ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolismul bupropionului.
• Cumarine: Ambele efecte crescute și scăzute ale warfarinei au fost raportate la pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă.
• Ciclosporine: la pacienții tratați cu o combinație de Endoxan Baxter și ciclosporină s-a constatat o concentrație serică mai mică de ciclosporină decât la pacienții cărora li s-au administrat ciclosporine singure. Interacțiunea ar putea duce la o incidență crescută a reacțiilor de respingere.
• Relaxante musculare depolarizante: Dacă se aplică simultan relaxante musculare depolarizante (de exemplu halogenuri de succinilcolină), poate apărea „apnee prelungită cauzată de„ inhibarea semnificativă și persistentă a activității colinesterazei. Dacă pacientul a fost tratat cu ciclofosfamidă în decurs de 10 zile de la o „anestezie generală, „anestezistul ar trebui să fie sfătuit.
• Digoxină, β; -acetildigoxină: Sa raportat că tratamentul citostatic afectează absorbția intestinală a digoxinei și β; -acetildigoxină.
• Vaccinuri: deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresoare, pacientul poate prezenta un răspuns redus la vaccinările concomitente; vaccinarea cu vaccinuri active poate fi asociată cu infecția indusă de vaccin.
• Verapamil: Sa raportat că tratamentul citostatic afectează absorbția intestinală a verapamilului administrat oral.
04.6 Sarcina și alăptarea
• Ar trebui luată în considerare o posibilă trecere a Endoxan Baxter peste placenta maternă. Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca anomalii ale genotipului atunci când este administrat femeilor însărcinate.
• Dacă există riscuri pentru viața pacientului în timpul primului trimestru de sarcină, va fi absolut necesar să consultați un medic pentru a întrerupe sarcina.
• Au fost raportate malformații la copiii născuți de mame tratate cu ciclofosfamidă în primul trimestru de sarcină. Cu toate acestea, au fost raportați și copii fără malformații născuți de femei expuse în primul trimestru.
• După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi întârziată și pacientul dorește să continue sarcina, chimioterapia poate fi utilizată după informarea pacientului cu privire la riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.
• Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate determina întreruperea sarcinii, întârzierea creșterii fetale și efecte fetotoxice care apar la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie severă a măduvei osoase și grastroenterită.
• În timpul tratamentului cu Endoxan Baxter și până la 6 luni de la sfârșitul tratamentului, femeile ar trebui să evite să rămână însărcinate, iar bărbații să evite să conceapă copii.
• Rezultatele studiilor la animale sugerează că un risc crescut de întrerupere a sarcinii și malformații poate persista după întreruperea ciclofosfamidei, atâta timp cât există ovocite / foliculi care au fost expuși la ciclofosfamidă în oricare dintre etapele de maturare. .
• Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4, Genotoxicitate), pacientul trebuie informat cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
• Deoarece ciclofosfamida trece în laptele matern, mamele nu vor trebui să alăpteze în timpul tratamentului. Neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina scăzută și diareea au fost raportate la sugarii care alăptează la femeile care primesc ciclofosfamidă.
• Bărbații care vor fi tratați cu Endoxan Baxter trebuie informați despre depozitarea spermei înainte de tratament.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Datorită posibilității de reacții adverse rezultate din administrarea de ciclofosfamidă (de exemplu greață, vărsături, amețeli, vedere încețoșată și tulburări de vedere) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, medicul va trebui să decidă în mod individual. capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Reacții adverse din studiile clinice
Lista reacțiilor adverse legate de ciclofosfamidă se bazează pe datele de după punerea pe piață (vezi mai jos).
Reacții adverse după punerea pe piață
Frecvența se bazează pe următoarea scală: foarte frecventă (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100-
* inclusiv rezultate fatale
1 Următoarele manifestări au fost asociate cu mielosupresie și imunosupresie datorată ciclofosfamidei: risc crescut și severitate a pneumoniei (inclusiv rezultate fatale), alte infecții bacteriene, fungice, virale, protozoice și parazitare; reactivarea infecțiilor latente, inclusiv hepatită virală, tuberculoză, virus JC cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (inclusiv rezultate fatale), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Leucemie mieloidă acută, leucemie promielocitară acută
3 Limfom non-Hodgkin
4 Mielosupresia se manifestă ca insuficiență a măduvei osoase
5 complicat prin sângerare
6 cu microangiopatie trombotică
7 Alte patologii cardiace sunt: insuficiență cardiacă congestivă, disfuncție ventriculară stângă, miocardită, cardită.
Revărsatul pericardic poate evolua către tamponare cardiacă.
8 Alte patologii vasculare: înroșirea feței
9 Alte boli ale rinichilor: Sindromul hemolitic uremic (HUS)
04.9 Supradozaj
• Consecințele grave ale supradozajului includ manifestări de toxicitate dependentă de doză, cum ar fi mielosupresie, urotoxicitate, cardiotoxicitate (inclusiv insuficiență cardiacă), boală veno-ocluzivă hepatică și stomatită. Consultați secțiunea 4.4.
• Deoarece nu se cunoaște un antidot specific pentru ciclofosfamidă, este recomandabil să procedați cu mare prudență ori de câte ori este utilizat.
• Ciclofosfamida poate fi dializată. Prin urmare, hemodializa rapidă este indicată în caz de supradozaj sau intoxicație accidentală sau sinucidere. Un clearance al dializei de 78 ml / min a fost calculat pe concentrația de ciclofosfamidă nemetabolizată din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml / min). Un al doilea grup de lucru a raportat o valoare de 194 ml / min. După 6 ore de dializă, 72% din doza administrată de ciclofosfamidă a fost găsită în dializat.
• Un supradozaj poate duce la mielosupresie, predominant leucocitopenie, printre alte reacții. Severitatea și durata mielosupresiei depind de amploarea supradozajului. Sunt necesare verificări frecvente ale hemogramei și monitorizarea pacientului. În caz de neutropenie, preveniți infecția și tratați cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, asigurați înlocuirea trombocitelor după cum este necesar.
• Profilaxia cistitei cu Uromitexan (mesna) poate ajuta la prevenirea sau limitarea efectelor urotoxice ale unui supradozaj de ciclofosfamidă.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplastice, analogi de muștar de azot.
Codul ATC: L01AA01.
Ciclofosfamida este un citostat al grupului oxazafosforină și este legată chimic de N-metil-bis (2-cloretil) amină.
Ciclofosfamida este inactivată in vitro și activată in vivo de enzimele microsomale hepatice în 4-hidroxiciclofosfamidă, care este în echilibru cu propria sa aldofosfamidă tautomerică.
Acțiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacțiunea dintre metaboliții săi alchilați și ADN. Această alchilare produce ruperea și cuplarea firelor de ADN și formarea legăturilor încrucișate ale proteinelor ADN. În ciclul celular trecerea prin faza G2 este întârziată. Efectul citotoxic nu este specific fazei ciclului celular, ci ciclului celular. .
Rezistența încrucișată nu poate fi exclusă, în special cu citostatice similare din punct de vedere structural, cum ar fi ifosfamida și alți agenți alchilanți.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Ciclofosfamida este aproape complet absorbită din tractul gastro-intestinal.
La om, injecțiile intravenoase unice de ciclofosfamidă marcată sunt urmate în decurs de 24 de ore de o reducere marcată a concentrațiilor plasmatice de ciclofosfamidă și metaboliții săi, deși nivelurile detectabile pot persista în plasmă până la 72 de ore. Ciclofosfamida este inactivă in vitro și este bioactivată numai. în organism.
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al serului ciclofosfamidic este de aproximativ 7 ore la adulți și de aproximativ 4 ore la copii. Ciclofosfamida și metaboliții săi sunt excretați în mare parte de rinichi.
Nivelurile sanguine după administrarea intravenoasă și orală sunt bioechivalente.
05.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate acuta
Comparativ cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ scăzută. Acest lucru a fost demonstrat prin experimente la șoareci, cobai, iepuri și câini. După o singură injecție intravenoasă, LD50 la șobolani a fost de aproximativ 160 mg / kg, la șoareci și cobai 400 mg / kg, la iepuri 130 mg / kg și la câini 40 mg / kg.
Toxicitate cronică
Administrarea cronică a dozelor toxice a dus la apariția leziunilor hepatice sub formă de degenerescență adipoasă urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul efectelor hepatotoxice este de 100 mg / kg la iepuri și 10 mg / kg la câini. În experimentele pe animale, ciclofosfamida și metaboliții săi activi au prezentat efecte mutagene, cancerigene și teratogene.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Pulbere pentru soluție injectabilă: niciuna.
Comprimate acoperite: glicerol 85%, gelatină, stearat de magneziu, talc, fosfat de calciu disodic, lactoză, amidon de porumb, Macrogol 35.000, carbonat de calciu, silice coloidală, povidonă, carameloză de sodiu, polisorbat 20, zaharoză, dioxid de titan, etilen glicol ester „acid montanic.
06.2 Incompatibilitate
Soluțiile care conțin alcool benzilic pot reduce stabilitatea ciclofosfamidei.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Păstrați medicamentul la o temperatură care nu depășește + 25 ° C.
Soluția trebuie injectată cât mai curând posibil după preparare.
Perioada de valabilitate a soluției: de la 2 la 3 ore.
Sticlele nu trebuie depozitate la o temperatură mai mare decât cea indicată, deoarece în acest caz ar putea exista o degradare a ingredientului activ identificabil prin culoarea gălbuie a conținutului sticlei, care poate avea aspectul unei substanțe topite.
Nu utilizați sticle al căror conținut are aspectul descris mai sus.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane de sticlă tip III alb cu dop din cauciuc butilic și capac din aluminiu.
Blistere din PVC / PVDC / aluminiu.
Ambalare:
"200 mg pulbere pentru soluție injectabilă" 10 flacoane de sticlă tip III de 200 mg;
"500 mg pulbere pentru soluție injectabilă" 1 flacon de sticlă tip III 500 mg;
"1 g pulbere pentru soluție injectabilă" 1 sticlă de sticlă tip III 1 g;
„50 mg comprimate acoperite” 5 blistere a 10 comprimate acoperite de 50 mg.
Este posibil ca nu toate pachetele să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Manipularea și prepararea ciclofosfamidei trebuie efectuate întotdeauna în conformitate cu liniile directoare actuale pentru manipularea în condiții de siguranță a agenților citotoxici.
Acoperirea tabletelor previne contactul direct cu ingredientul activ pentru persoanele care le manipulează. Pentru a preveni expunerea accidentală a terților la substanța activă, comprimatele nu trebuie divizate sau zdrobite.
Pregătirea soluției injectabile:
Endoxan Baxter pentru uz intravenos este preparat în sticle de sticlă de tip III.
Pentru a prepara soluția injectabilă, următoarea cantitate de soluție fiziologică (clorură de sodiu 0,9%) trebuie adăugată pulberii uscate:
Înainte de administrarea parenterală, substanța trebuie dizolvată complet. Substanța se dizolvă ușor dacă sticlele, după adăugarea solventului (soluție fiziologică), se agită energic timp de jumătate sau un minut.
Dacă substanța nu se dizolvă imediat fără a lăsa reziduuri, este recomandabil să lăsați soluția să stea câteva minute până când devine limpede. Injectarea solventului în sticlă produce o suprapresiune care poate fi evitată prin introducerea unui al doilea ac steril în dopul de cauciuc, astfel încât aerul să scape din sticlă.
Ciclofosfamida reconstituită în apă este hipotonă și nu trebuie injectată direct.
Când se administrează prin perfuzie, ciclofosfamida poate fi reconstituită prin adăugarea de apă sterilă și perfuzată în soluțiile intravenoase recomandate.
Medicamentul este compatibil cu următoarele soluții perfuzabile: soluție de clorură de sodiu, soluție de glucoză, soluție de clorură de sodiu și glucoză, soluție de clorură de sodiu și clorură de potasiu, clorură de potasiu și soluție de glucoză.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Roma
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Endoxan Baxter
50 mg comprimate acoperite: AIC 015628011
200 mg Pulbere pentru soluție injectabilă 10 flacoane de sticlă tip III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Pulbere pentru soluție injectabilă 1 flacon de sticlă tip III 500 mg: AIC 015628074
1 g Pulbere pentru soluție injectabilă 1 sticlă de sticlă tip III 1g: AIC 015628086
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Primul A.I.C .: septembrie 1959.
Ultima reînnoire A.I.C: octombrie 2012
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Determinarea AIFA din octombrie 2012
