Ingrediente active: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg comprimate filmate
Pachetele Xarelto sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Xarelto 2,5 mg comprimate filmate
- Xarelto 10 mg comprimate filmate
- Xarelto 15 mg comprimate filmate, Xarelto 20 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Xarelto? Pentru ce este?
Vi s-a administrat Xarelto deoarece ați fost diagnosticat cu sindrom coronarian acut (un set de afecțiuni care include atac de cord și angină instabilă, o formă severă de durere toracică) și ați observat o creștere a unor markeri cardiaci în testele de sânge.
La adulți, Xarelto reduce riscul unui alt atac de cord sau riscul de a muri de o boală legată de inimă sau de vasele de sânge.
Xarelto conține substanța activă rivaroxaban și aparține unui grup de medicamente numite agenți antitrombotici. Acțiunea sa se datorează blocării unui factor de coagulare (Factor Xa) care este urmat de o tendință redusă a sângelui de a forma cheaguri.
Xarelto nu vi se va administra singur. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va prescrie:
- acid acetilsalicilic (cunoscut și sub numele de aspirină) sau
- acid acetilsalicilic plus clopidogrel sau ticlopidină.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Xarelto
Nu luați Xarelto
- dacă sunteți alergic la rivaroxaban sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
- dacă aveți sângerări excesive (sângerări)
- dacă aveți o boală sau o afecțiune într-o parte a corpului care crește riscul de sângerare severă (de exemplu, ulcere gastrice, răni sau sângerări la nivelul creierului, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului sau ale ochilor)
- dacă luați medicamente pentru prevenirea coagulării (de exemplu, warfarină, dabigatran, apixaban sau heparină), cu excepția cazului în care modificați terapia anticoagulantă sau când primiți heparină printr-un cateter venos sau arterial pentru ao menține deschisă.
- dacă aveți sindrom coronarian acut și ați avut anterior sângerări sau cheaguri de sânge în creier (accident vascular cerebral)
- dacă aveți o boală hepatică care crește riscul de sângerare,
- în timpul sarcinii sau alăptării
Nu luați Xarelto și spuneți medicului dumneavoastră dacă vi se aplică oricare dintre afecțiunile descrise.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Xarelto
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua Xarelto
Aveți grijă deosebită cu Xarelto
- dacă aveți un risc crescut de sângerare, așa cum ar putea fi și dacă aveți:
- boli renale severe, deoarece funcția renală poate modifica cantitatea de medicament activă în organism
- dacă luați alte medicamente pentru a preveni coagularea (de exemplu, warfarină, dabigatranetexilat, apixaban sau heparină), dacă vă schimbați terapia anticoagulantă sau când primiți heparină printr-un cateter venos sau arterial pentru ao menține deschis (vezi secțiunea „Alte medicamente și Xarelto ")
- tulburări de sângerare
- tensiune arterială foarte mare, necontrolată cu medicamente
- boli ale stomacului sau intestinelor care ar putea provoca sângerări, cum ar fi inflamația intestinelor sau a stomacului sau inflamația esofagului, de exemplu cauzată de boala de reflux gastroesofagian (boală în care aciditatea stomacului crește în esofag)
- o tulburare a vaselor de sânge din spatele ochiului (retinopatie)
- o boală pulmonară cu bronhii mărite, umplute cu puroi (bronșiectazii) sau sângerări anterioare din plămâni
- o tumoare localizată într-un organ critic al corpului
- are peste 75 de ani
- cântărește 60 kg sau mai puțin
Dacă oricare dintre situațiile de mai sus vi se aplică, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Xarelto. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie tratat cu acest medicament și dacă trebuie să fiți ținut sub observație atentă.
Dacă aveți nevoie de o intervenție chirurgicală:
- Este foarte important să luați Xarelto înainte și după operație exact la orele indicate de medicul dumneavoastră.
Copii și adolescenți
Xarelto nu este recomandat persoanelor cu vârsta sub 18 ani. Nu există informații suficiente despre utilizarea sa la copii și adolescenți.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Xarelto
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală.
- Dacă luați:
- unele medicamente pentru infecții fungice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), cu excepția cazului în care sunt aplicate numai pe piele
- unele medicamente antivirale pentru HIV / SIDA (de exemplu, ritonavir)
- alte medicamente utilizate pentru a inhiba coagularea (de exemplu, enoxaparină, clopidogrel sau antagoniști ai vitaminei K, cum ar fi warfarina și acenocumarolul)
- medicamente antiinflamatoare și anti-durere (de exemplu naproxen sau acid acetilsalicilic)
- dronedaronă, un medicament utilizat pentru tratarea fibrilației atriale
În cazul în care vi se aplică oricare dintre afecțiunile descrise, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Xarelto, deoarece efectul Xarelto poate fi crescut.
Dacă medicul dumneavoastră consideră că aveți un risc crescut de a dezvolta ulcer stomacal sau intestinal, acesta poate prescrie un tratament preventiv pentru ulcer.
- Dacă luați:
- unele medicamente pentru tratamentul epilepsiei (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital)
- Sunătoare (Hypericum perforatum), un medicament pe bază de plante folosit pentru depresie
- rifampicina, un antibiotic
Dacă vi se aplică oricare dintre condițiile descrise, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Xarelto, deoarece efectele Xarelto pot fi reduse. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie tratat cu Xarelto și dacă trebuie să fiți ținut sub observație atentă.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu luați Xarelto dacă sunteți gravidă sau alăptați.Dacă există posibilitatea de a rămâne gravidă, utilizați o metodă fiabilă de control al nașterii în timp ce luați Xarelto. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați acest medicament, spuneți imediat medicului dumneavoastră, care va decide cum să continue tratamentul.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Xarelto poate provoca amețeli (reacții adverse frecvente) sau leșin (reacții adverse mai puțin frecvente) (vezi pct. 4, „Reacții adverse posibile”). Dacă apar aceste simptome, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje.
Xarelto conține lactoză.
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Xarelto: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Ce doză să luați
Doza recomandată este de un comprimat de 2,5 mg de două ori pe zi. Luați întotdeauna Xarelto la aceeași oră a zilei (de exemplu, un comprimat dimineața și unul seara). Acest medicament poate fi luat cu sau fără mese.
Dacă aveți dificultăți la înghițirea comprimatului întreg, adresați-vă medicului dumneavoastră cum să luați Xarelto în caz contrar. Comprimatul poate fi zdrobit și amestecat cu puțină apă sau piure de mere imediat înainte de ao lua.
Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate administra comprimatul Xarelto zdrobit printr-un tub introdus în stomac.
Xarelto nu vi se va administra singur. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va prescrie:
- acid acetilsalicilic (cunoscut și sub numele de aspirină) sau
- acid acetilsalicilic plus clopidogrel sau ticlopidină.
Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza corectă a acestor medicamente (de obicei 75 până la 100 mg de acid acetilsalicilic pe zi sau o doză zilnică de 75 - 100 mg de acid acetilsalicilic plus o doză zilnică de 75 mg de clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. ).
Când să începeți cu Xarelto
Tratamentul cu Xarelto trebuie început cât mai curând posibil după stabilizarea sindromului coronarian acut, nu mai devreme de 24 de ore de la spitalizare și când anticoagularea parenterală (prin injecție) ar fi întreruptă în mod normal.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Xarelto
Dacă luați mai mult Xarelto decât trebuie
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă ați luat prea multe comprimate de Xarelto. Dacă ați luat prea mult Xarelto, riscul de sângerare crește.
Dacă uitați să luați Xarelto
Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă pierdeți o doză, luați următoarea doză la ora obișnuită.
Dacă încetați să luați Xarelto
Luați regulat Xarelto atâta timp cât vă prescrie medicul.
Nu încetați să luați Xarelto fără să discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră.Dacă încetați să luați acest medicament, poate crește riscul unui nou atac de cord sau accident vascular cerebral sau de a muri de boală cardiacă sau a vaselor de sânge.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Xarelto
Ca toate medicamentele, Xarelto poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.
Ca și alte medicamente similare (agenți antitrombotici), Xarelto poate provoca sângerări care pot pune viața în pericol. Sângerările masive pot provoca o scădere bruscă a tensiunii arteriale (șoc). În unele cazuri, sângerarea poate să nu apară. Fi evident.
Reacții adverse posibile care pot indica sângerări:
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse:
- pierderi prelungite sau excesive de sânge
- slăbiciune neobișnuită, oboseală, paloare, amețeli, cefalee, umflături de origine necunoscută, senzație de respirație, dureri în piept sau angină pectorală, care pot fi semne de sângerare,
Medicul dumneavoastră poate decide să vă monitorizeze îndeaproape sau să schimbe tipul de tratament.
Lista generală a posibilelor efecte secundare:
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 utilizatori)
- hemoragie în stomac sau intestine, hemoragie urogenitală (inclusiv sânge în urină și menstruație abundentă), sângerări nazale, hemoragie gingivală
- hemoragie la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie la albul ochiului)
- sângerări în țesuturi sau într-o cavitate a corpului (hematom, vânătăi)
- tuse sânge
- sângerări de la nivelul pielii sau de sub piele
- sângerare după operație
- pierderea de sânge sau lichid din rana chirurgicală
- umflarea membrelor
- durere la nivelul membrelor
- febră
- reducerea numărului de celule roșii din sânge, care poate provoca paloare și slăbiciune sau respirație
- dureri de stomac, indigestie, greață sau vărsături, constipație, diaree
- tensiune arterială scăzută (simptomele includ amețeli sau leșin în picioare)
- scăderea puterii și energiei (slăbiciune, oboseală), cefalee, amețeli,
- erupție cutanată, mâncărime
- disfuncție renală (poate fi constatată cu teste efectuate de medic)
- creșterea unor enzime hepatice în analizele de sânge
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100)
- hemoragie în creier sau în interiorul craniului
- sângerare într-o articulație, provocând durere și umflături
- leșin
- stare de rău
- gură uscată
- bataie rapida de inima
- reacții alergice, inclusiv reacții alergice cutanate
- urticarie
- disfuncționalitate hepatică (acest lucru poate fi constatat prin teste efectuate de medic)
- testele de sânge pot arăta o creștere a bilirubinei, a unor enzime din pancreas sau ficat sau a numărului de trombocite
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 utilizatori)
- sângerare într-un mușchi
- umflături localizate
- îngălbenirea pielii și a ochilor (icter)
- formarea unei acumulări de sânge (hematom) în zona inghinală ca o complicație a unei proceduri cardiace care implică introducerea unui cateter în artera piciorului (pseudoaneurism)
Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
- presiune crescută în mușchii picioarelor sau brațelor după o „sângerare, care provoacă durere, umflături, modificări ale senzației, amorțeală sau paralizie (sindromul compartimentului după o„ sângerare)
- insuficiență renală după sângerări severe
Următoarele reacții adverse au fost observate de la autorizarea medicamentului: angioedem și edem alergic (umflarea feței, buzelor, gurii, limbii sau gâtului).
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe fiecare blister după EXP / EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce conține Xarelto
- Ingredientul activ este rivaroxaban. Fiecare comprimat conține 2,5 mg rivaroxaban.
- Celelalte ingrediente sunt:
Miezul tabletei: celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, lactoză monohidrat, hipromeloză, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Suprapunerea tabletelor: macrogol 3350, hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fier (E 172).
Cum arată Xarelto și conținutul ambalajului
Xarelto 2,5 mg comprimate filmate sunt de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, cu crucea BAYER gravată pe o parte și „2,5” și un triunghi marcat pe cealaltă parte.
Comprimatele sunt furnizate în blistere în cutii de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 sau 196 comprimate filmate sau blistere perforate cu doză unitară în cutii de 10 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate sau în ambalaj dimensiuni multiple cuprinzând 10 ambalaje fiecare conținând 10 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
XARELTO 2,5 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
▼ Medicament supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 2,5 mg rivaroxaban.
Excipient cu efecte cunoscute:
fiecare comprimat filmat conține 33,92 mg lactoză (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Tablete rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis (diametru 6 mm, raza de curbură mm), cu crucea BAYER gravată pe o parte și „2,5” și un triunghi marcat pe cealaltă parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Xarelto, administrat împreună cu acid acetilsalicilic singur (acid acetilsalicilic, ASA) sau cu ASA și clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți după sindrom coronarian acut (SCA) cu biomarkeri cardiaci crescuți (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.
În plus, pacienții trebuie să ia o doză zilnică de 75-100 mg de ASA sau o doză zilnică de 75-100 mg de ASA, pe lângă fie o doză zilnică de 75 mg de clopidogrel, fie o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat în mod regulat la fiecare pacient în parte, având în vedere, pe de o parte, riscul de apariție a unor evenimente ischemice și, pe de altă parte, riscurile de sângerare. până la 24 de luni sunt limitate (vezi pct. 5.1)
Tratamentul cu Xarelto trebuie să înceapă cât mai curând posibil după stabilizarea evenimentului SCA (inclusiv proceduri de revascularizare); nu mai devreme de 24 de ore de la spitalizare și în momentul în care anticoagularea parenterală ar fi întreruptă în mod normal.
Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să continue cu doza regulată recomandată în conformitate cu programul de dozare stabilit. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Trecerea de la antagoniștii vitaminei K (AVK) la Xarelto
La pacienții care trec de la VKA la Xarelto, după ce au luat XareltoRaport internațional normalizat (INR) va fi fals ridicat. INR nu este destinat să măsoare activitatea anticoagulantă a Xarelto și, prin urmare, nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la Xarelto la antagoniștii VitaminK (AVK)
În timpul tranziției de la Xarelto la AVK există posibilitatea unui efect anticoagulant inadecvat. Ori de câte ori se face o modificare a unui alt anticoagulant, trebuie asigurat un nivel adecvat și continuu de anticoagulare. Rețineți că Xarelto poate ajuta la creșterea INR.
La pacienții care trec de la Xarelto la VKAs, VKAs trebuie administrat în combinație până când INR este ≥2,0. În primele două zile ale fazei de tranziție, posologia VKA ar trebui să fie standardul inițial și ulterior se va baza pe "INR. În faza de tratament concomitent cu Xarelto și AVK, INR trebuie determinat nu mai devreme de 24 de ore după doza anterioară de Xarelto, ci înainte de următoarea doză. După oprirea Xarelto, INR poate fi determinat în mod fiabil. După cel puțin 24 de ore scurs de la ultima doză (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Trecerea de la anticoagulante parenterale la Xarelto
La pacienții tratați cu un anticoagulant parenteral, întrerupeți tratamentul cu anticoagulant parenteral și inițiați terapia cu Xarelto cu 0 până la 2 ore înainte de data următoare când medicamentul parenteral este datorat (de exemplu, heparină cu greutate moleculară mică).) Sau la întreruperea tratamentului parenteral continuu produs (de exemplu heparină intravenoasă nefracționată).
Trecerea de la Xarelto la anticoagulante parenterale
Administrați prima doză de anticoagulant parenteral când ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xarelto.
Populații speciale
Insuficiență renală
Datele clinice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml / min) indică faptul că concentrațiile plasmatice de rivaroxaban sunt semnificativ crescute. Prin urmare, Xarelto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu clearance-ul creatininei
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml / min) sau insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml / min) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Xarelto este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și risc clinic semnificativ de sângerare, inclusiv la pacienții cirotici cu Child Pugh B și C (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Populația vârstnică
Nu există ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Greutate corporala
Nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Sex
Fără ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Xarelto la copii cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani nu au fost stabilite.Nu sunt disponibile date, prin urmare Xarelto nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Pentru uz oral.
Xarelto poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatul Xarelto poate fi zdrobit și amestecat cu puțină apă sau cu mere imediat înainte de utilizare și administrat pe cale orală.
Odată zdrobită, comprimatul Xarelto poate fi administrat și printr-un gavaj, sub rezerva confirmării plasării corecte a tubului. Comprimatul zdrobit trebuie administrat cu o cantitate mică de apă printr-un tub de gavaj, care trebuie apoi clătit cu apă (vezi pct. 5.2).
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Sângerări semnificative clinic în curs.
Leziuni sau afecțiuni care prezintă un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot include ulcerații gastrice recente sau în curs de desfășurare, prezența unor neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, traume cerebrale sau spinale recente, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmice, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau intraspinale majore sau disfuncții vasculare intracerebrale.
Tratamentul concomitent cu alte anticoagulante, cum ar fi heparine nefracționate, heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivați de heparină (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.), cu excepția celor din caz specific de modificare a terapiei anticoagulante (vezi pct. 4.2) sau când heparinele nefracționate sunt administrate la dozele necesare pentru menținerea unui cateter central deschis, venos sau arterial (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent al SCA cu terapia antiplachetară la pacienții cu un accident vascular cerebral anterior sau cu atac ischemic tranzitor (atac ischemic tranzitor, TIA) (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatice asociate cu coagulopatie și risc semnificativ clinic de sângerare, inclusiv pacienți cirotici cu PughB și C Child (vezi pct. 5.2).
Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Eficacitatea și siguranța Xarelto au fost studiate în combinație cu agenții antiplachetari aspirină și clopidogrel / ticlopidină.Tratamentul cu alți agenți antiplachetari, cum ar fi de ex. prasugel sau ticagrelor nu a fost studiat și nu este recomandat.
Supravegherea în conformitate cu practica obișnuită la pacient cu tratament anticoagulant este recomandată pe toată durata tratamentului.
Riscul de sângerare
Ca și în cazul altor anticoagulante, pacienții care iau Xarelto trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de sângerare. Se recomandă utilizarea acestuia cu precauție în condiții de risc crescut de sângerare. Administrarea Xarelto trebuie întreruptă în caz de sângerare severă.
În studiile clinice, sângerarea mucoasei (de exemplu, epistaxis, sângerare gingivală, gastro-intestinală și genito-urinară) și anemie au fost raportate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban în plus față de terapia antiplachetară unică sau dublă. Prin urmare, pe lângă o supraveghere clinică adecvată, poate fi important, dacă se consideră adecvat, efectuarea controalelor de laborator asupra hemoglobinei / hematocritului pentru a detecta sângerarea ocultă.
Mai multe subpopulații de pacienți, descrise în detaliu mai jos, prezintă un risc crescut de sângerare. Prin urmare, utilizarea Xarelto în asociere cu terapia antiagregantă dublă la pacienții cu risc crescut de sângerare trebuie cântărită în raport cu beneficiul prevenirii evenimentelor aterotrombotice. În plus, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția semnelor. și simptome ale complicațiilor hemoragice și anemiei după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
O reducere a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale de origine necunoscută ar trebui să ducă la căutarea unui focar hemoragic.
Deși tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare continuă a expunerii, măsurarea nivelurilor de rivaroxaban cu o analiză cantitativă calibrată anti-factor Xa poate fi utilă în situații excepționale în care cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate fi de ajutor. chirurgie de urgență (vezi secțiunile 5.1 și 5.2).
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban pot crește semnificativ (în medie de 1,6 ori), ceea ce poate crește riscul de sângerare. Xarelto trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei între 15 și 29 ml / min. Nu. recomandat pentru utilizare la pacienții cu clearance-ul creatininei
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml / min) care iau alte medicamente care cresc concentrațiile plasmatice de rivaroxaban, Xarelto trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.5).
Interacțiuni cu alte medicamente
Utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienții tratați concomitent cu antifungice azolice sistemice (cum ar fi ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp și prin urmare, poate crește concentrațiile plasmatice de rivaroxaban într-o măsură relevantă clinic (în medie de 2,6 ori), ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5).
Aveți grijă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic și agenții antiplachetari. Tratamentul profilactic adecvat poate fi luat în considerare la pacienții cu risc de ulcer peptic (vezi pct. 4.5).
După un sindrom coronarian acut, pacientul care este tratat cu Xarelto și ASA sau cu Xarelto și ASA plus clopidogrel / ticlopidină trebuie să primească tratament AINS concomitent numai dacă beneficiul depășește riscul de sângerare.
Alți factori de risc de sângerare
Ca și în cazul altor antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienții cu risc crescut de sângerare, cum ar fi:
• tulburări de sângerare congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte boli gastro-intestinale fără ulcerație activă care pot duce la complicații sângerante (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită și boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronșiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară
Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu SCA:
•> 75 de ani când este administrat împreună cu ASA singur sau cu ASA plus clopidogrel sau ticlopidină
• cu greutate corporală redusă (
Pacienții cu un accident vascular cerebral anterior sau TIA
Xarelto 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienții cu un accident vascular cerebral anterior sau AIT (vezi pct. 4.3). Unii pacienți cu SCA cu accident vascular cerebral anterior sau AIT au fost studiați, dar datele limitate de eficacitate disponibile indică faptul că acești pacienți nu beneficiază de tratament.
Anestezie sau puncție a coloanei vertebrale / epidurale
În caz de anestezie neuraxială (anestezie spinală / epidurală) sau puncție spinală / epidurală, pacienții tratați cu agenți antitrombotici pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice prezintă risc de hematom epidural sau spinal, care poate provoca paralizie prelungită sau permanentă. Acest risc poate fi crescut în cazul utilizării postoperatorii a cateterelor epidurale interioare sau a utilizării combinate a medicamentelor care modifică hemostaza. Riscul poate crește, de asemenea, în cazul puncției epidurale sau spinale traumatice sau repetate. semne și simptome ale modificărilor neurologice (de exemplu amorțeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncție a intestinului sau a vezicii urinare). Diagnosticul și tratamentul imediat sunt necesare în prezența afectării neurologice. relația dintre beneficiul scontat și riscul prezent la pacienții tratați cu anticoagulant sau la pacienții pentru care terapia anticoagulantă este planificată pentru profilaxia antitrombotică. Nu există experiență clinică cu utilizarea rivaroxaban 2,5 mg cu ASA singur sau cu ASA plus clopidogrel sau ticlopidină în aceste situații.
Pentru a reduce riscul potențial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă de rivaroxaban și anestezie neuraxială (epidurală / spinală) sau puncție a coloanei vertebrale, trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului. Este de preferat plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau efectuarea unei puncții. coloana lombară atunci când se estimează că efectul anticoagulant al rivaroxabanului este scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu se cunoaște timpul exact pentru a obține un efect anticoagulant suficient de scăzut la fiecare pacient.
Agenții antiplachetari trebuie întrerupți conform instrucțiunilor producătorului.
Recomandări de dozare înainte și după proceduri invazive și intervenții chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală, tratamentul cu Xarelto 2,5 mg trebuie oprit, dacă este posibil și pe baza judecății clinice a medicului, cu cel puțin 12 ore înainte de intervenția chirurgicală. dorită, administrarea de agenți antiplachetari trebuie întreruptă în conformitate cu instrucțiunile producătorului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, riscul crescut de sângerare trebuie evaluat în funcție de urgența intervenției.
Tratamentul cu Xarelto trebuie reluat cât mai curând posibil după procedura invazivă sau intervenția chirurgicală, de îndată ce situația clinică o permite și hemostaza adecvată a fost atinsă, pe baza evaluării medicului (vezi pct. 5.2).
Populația vârstnică
Vârsta înaintată poate determina un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.2).
Informații despre excipienți
Xarelto conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Inhibitori ai CYP3A4 și P-gp
Administrarea concomitentă de rivaroxaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a dus la o creștere de 2,6 / 2,5 ori a ASC a rivaroxabanului mediu și o creștere de 1,7 / 1,6 ori. efecte: acest lucru se poate datora unui risc crescut de sângerare. Prin urmare, utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu antifungice azolice, cum ar fi ketoconazol, itraconazol., voriconazol și posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp (vezi pct. 4.4).
Se crede că substanțele active care inhibă semnificativ doar una dintre căile metabolice ale rivaroxabanului, CYP3A4 sau P-gp, cresc concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului într-o măsură mai mică. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), de exemplu, considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor slab până la moderat al P-gp, a indus o creștere de 1,5 ori a ASC medie a rivaroxaban și o creștere de 1 ori. nu este considerat relevant din punct de vedere clinic (pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care inhibă moderat CYP3A4 și P-gp, a dus la o creștere de 1,3 ori a ASC și C medie a rivaroxabanului. Această creștere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.
La subiecții cu insuficiență renală ușoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a indus o creștere medie de 1,8 ori a ASC medie a rivaroxabanului și o creștere de 1,6 ori a C în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. La subiecții cu insuficiență renală moderată, eritromicina a indus o creștere medie de 2,0 ori a ASC medie a rivaroxabanului și o creștere de 1,6 ori a C în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Efectul eritromicinei este aditiv la cel al insuficienței renale (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a crescut ASC medie a rivaroxabanului de 1,4 ori și media C de 1,3 ori. Această creștere nu este considerată relevantă clinic. Insuficiență renală: vezi pct. 4.4).
Datorită datelor clinice limitate disponibile cu dronedaronă, trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (doză unică de 40 mg) și rivaroxaban (doză unică de 10 mg), s-a observat un efect aditiv asupra activității anti-factor Xa în absența altor efecte asupra testelor de coagulare (PT, aPTT). Enoxaparina nu a modificat farmacocinetica de rivaroxaban.
Datorită riscului crescut de sângerare, este necesară prudență în cazul tratamentului concomitent cu orice alt anticoagulant (vezi pct. 4.3 și 4.4).
AINS / agenți antiplachetari
Nu s-au observat creșteri relevante clinic ale timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) și naproxen (500 mg). Cu toate acestea, unele persoane pot avea un răspuns farmacodinamic mai pronunțat.
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic la administrarea concomitentă cu rivaroxaban și 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrelul (doza de încărcare de 300 mg, urmată de doza de întreținere de 75 mg) nu a prezentat nicio interacțiune farmacocinetică cu rivaroxaban (15 mg), ci o creștere relevantă a timpului de sângerare, fără legătură cu gradul de agregare trombocitară sau cu nivelurile receptorilor P-selectin sau GPIIb / IIIa.
Aveți grijă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) și agenți antiplachetari, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Warfarina
Trecerea de la warfarina antagonistă a vitaminei K (INR între 2,0 și 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR între 2,0 și 3,0) a dus la o creștere a timpului de protrombină / INR (Neoplastin), mai degrabă decât aditiv (se pot observa valori INR unice de până la 12), în timp ce efectele asupra aPTT, inhibarea activității factorului Xa și potențialul de trombină endogenă (ETP) au fost aditive.
Dacă se doresc efectele farmacodinamice ale rivaroxabanului în perioada de tranziție, se pot utiliza teste pentru activitatea anti-factor Xa, PiCT și Heptest, deoarece acestea nu sunt afectate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele ( incluzând PT, aPTT, inhibarea activității Xa și ETP) reflectă doar efectul rivaroxabanului.
Dacă se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în timpul perioadei de tranziție, INR poate fi utilizat la concentrația minimă (Cvalle) de rivaroxaban (24 de ore după administrarea anterioară de rivaroxaban), deoarece, la acel moment, acest test este afectat minim de rivaroxaban.
Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice între warfarină și rivaroxaban.
Inductori CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban și puternicul inductor al CYP3A4 rifampicină a dus la o reducere de aproximativ 50% a ASC medie a rivaroxabanului, cu reducerea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Sunătoare (Hypericum perforatum)) poate reduce concentrațiile plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepția cazului în care pacientul este atent monitorizat pentru a observa semne și simptome de tromboză.
Alte terapii concomitente
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic cu administrarea concomitentă de rivaroxaban și midazolam (substrat CYP3A4), digoxină (substrat P-gp), atorvastatină (substrat CYP3A4 și P-gp) sau omeprazol (inhibitor al pompei de protoni). Rivaroxaban nu inhibă și nu induce niciuna dintre izoformele majore ale CYP, cum ar fi CYP3A4.
Nu au fost observate interacțiuni relevante clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, PT, aPTT, HepTest) sunt modificați în mod previzibil din cauza mecanismului de acțiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Siguranța și eficacitatea Xarelto la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). secțiunea 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână însărcinate în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Timp de hrănire
Siguranța și eficacitatea Xarelto la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban este excretat în laptele uman. Prin urmare, Xarelto este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe / se abține de la tratament.
Fertilitate
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban pentru a determina efectele sale asupra fertilității la bărbați și femei. Nu au fost observate efecte într-un studiu de fertilitate la bărbați și femei la șobolani (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Xarelto are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.Au fost raportate reacții adverse precum sincopă (frecvență: mai puțin frecvente) și amețeli (frecvență: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienții la care apar aceste reacții adverse. conduceți sau folosiți utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranța rivaroxaban a fost determinată în unsprezece studii de fază III care au implicat 32.625 de pacienți expuși la rivaroxaban (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1: Numărul de pacienți studiați, doza zilnică maximă și durata tratamentului în studiile de fază III
* Pacienții expuși la cel puțin o doză de rivaroxaban
Cele mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții tratați cu rivaroxaban au fost sângerări (vezi pct. 4.4 și „Descrierea reacțiilor adverse particulare” de mai jos). Sângerările raportate cel mai frecvent (≥4%) au fost epistaxia (5,9%) și hemoragia tractului gastro-intestinal (4,2%).
În total, evenimentele adverse legate de tratament au fost observate la aproximativ 67% dintre pacienții expuși la cel puțin o doză de rivaroxaban. Aproximativ 22% dintre pacienți au prezentat evenimente adverse considerate legate de tratament de către anchetatori.La pacienții tratați cu 10 mg Xarelto și supuși unei intervenții chirurgicale de înlocuire a șoldului sau genunchiului și la pacienții spitalizați din motive medicale, s-au produs sângerări la 6,8% și, respectiv, 12,6% dintre pacienți, respectiv anemie, la 5,9% și 2,1% dintre pacienți. Au apărut evenimente de sângerare la pacienții tratați cu 15 mg de Xarelto de două ori pe zi, urmat de 20 mg o dată pe zi pentru tratamentul TVP sau PE, sau de 20 mg o dată pe zi pentru prevenirea recurenței TVP și PE. La aproximativ 27,8% dintre pacienți și anemia a apărut la aproximativ 2,2 % dintre pacienți. La pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice, s-au raportat sângerări de orice tip sau măsură cu o frecvență de 28 la 100 pacienți-ani și anemie cu o frecvență de 2,5 la 100 pacienți-ani. La pacienți tratate pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice după sindromul coronarian acut (SCA), s-au raportat sângerări de orice severitate cu o frecvență de 22 la 100 pacienți-ani. Anemia a fost raportată cu o frecvență de 1,4 la 100 pacienți-ani.
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse observate cu Xarelto sunt enumerate în tabelul 2 de mai jos, clasificate pe organe ale sistemului (conform MedDRA) și pe frecvență.
Frecvențele sunt definite după cum urmează:
foarte frecvente (≥1 / 10)
frecvente (≥1 / 100,
mai puțin frecvente (≥1 / 1.000,
rare (≥1 / 10.000,
foarte rar (
necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Toate reacțiile adverse legate de tratament raportate la pacienții din studiile de fază III
A observat în prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului sau genunchiului
B observat în tratamentul TVP și PE și în prevenirea recidivelor ca fiind foarte frecvent la femei
C observat ca neobișnuit în prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după SCA (după intervenția coronariană percutanată)
Descrierea anumitor reacții adverse
Datorită mecanismului său de acțiune farmacologic, utilizarea Xarelto poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă în orice țesut sau organ, care poate duce la anemie post-hemoragică. Semnele, simptomele și severitatea (inclusiv rezultatul fatal) variază în funcție de localizarea și gradul sau amploarea sângerării și / sau anemiei (vezi pct. 4.9 Tratamentul sângerării). În studiile clinice, sângerările mucoasei (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale și genito-urinare) și anemie au fost raportate mai frecvent comparativ cu tratamentul cu VKA în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban. adecvat, să efectueze controale de laborator asupra hemoglobinei / hematocritului pentru a detecta sângerarea ocultă. Riscul de sângerare poate fi crescut în anumite categorii de pacienți, de exemplu. la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată severă și / sau care urmează tratamente concomitente cu efecte asupra hemostazei (vezi Riscul hemoragic la pct. 4.4). Menstruația poate fi de intensitate și / sau durată mai mare. umflarea de origine necunoscută, dispneea și șocul de origine necunoscută În unele cazuri, simptome de ischemie cardiacă, cum ar fi durerea toracică sau angina pectorală, au fost observate ca o consecință a anemiei.
Au fost raportate complicații cunoscute ale sângerărilor severe, cum ar fi sindromul compartimentului și insuficiența renală datorată hipoperfuziei, cu Xarelto. Prin urmare, la evaluarea condițiilor pacienților pe terapie anticoagulantă, ar trebui luată în considerare posibilitatea unei hemoragii.
Observații post-marketing
Următoarele reacții adverse au fost raportate după punerea pe piață în asociere temporală cu utilizarea Xarelto. Frecvența acestor reacții adverse raportate în experiență post-marketing nu poate fi estimat.
Tulburări ale sistemului imunitar: angioedem și edem alergic (în studiile de fază III combinate, aceste evenimente au fost mai puțin frecvente (≥1 / 1.000,
Tulburări hepatobiliare: colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) (în studiile de fază III combinate, aceste evenimente au fost rare (≥ 1 / 10.000,
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic: trombocitopenie (în studiile de fază III combinate, aceste evenimente au fost mai puțin frecvente (≥ 1/1000,
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj de până la 600 mg fără complicații hemoragice sau alte reacții adverse. Datorită absorbției limitate, se așteaptă un efect plafon fără creșteri suplimentare ale expunerii plasmatice medii la doze supraterapeutice de 50 mg rivaroxaban sau mai mari.
Nu există un antidot specific care să poată antagoniza efectele farmacodinamice ale rivaroxabanului.
În cazul unei supradoze de rivaroxaban, se poate lua în considerare utilizarea cărbunelui activ pentru a reduce absorbția.
Tratamentul sângerării
Dacă apare o complicație de sângerare la un pacient tratat cu rivaroxaban, administrarea ulterioară a rivaroxabanului trebuie amânată sau tratamentul trebuie întrerupt, după caz. Rivaroxaban are un timp de înjumătățire de aproximativ 5 până la 13 ore (vezi pct. 5.2). Tratamentul pacientului trebuie individualizat în funcție de gravitatea și localizarea sângerării. După cum este necesar, se poate efectua un tratament simptomatic adecvat, cum ar fi compresia mecanică (de exemplu, în cazul epistaxisului sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, restaurarea fluidelor și suport hemodinamic, administrarea de produse din sânge (concentrate de eritrocite sau plasmă proaspătă congelată, în funcție de anemia sau coagulopatia asociată) sau de trombocite.
Dacă sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise, un agent procoagulant specific pentru inversarea efectului anticoagulant, cum ar fi concentratul de complex de protrombină (PCC), concentratul de complex de protrombină activat (APCC) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa).
Cu toate acestea, până în prezent există o experiență clinică foarte limitată cu utilizarea acestor produse la subiecții tratați cu rivaroxaban. Recomandarea se bazează, de asemenea, pe date preclinice limitate. Trebuie luată în considerare administrarea repetată a factorului VIIa recombinant, ajustarea dozei pe baza îmbunătățirii sângerării. Pe baza disponibilității locale, un expert în coagulare trebuie consultat în caz de sângerare majoră (vezi pct. 5.1).
Sulfatul de protamină și vitamina K nu sunt de așteptat să afecteze activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului. Există experiență limitată cu acid tranexamic la subiecții tratați cu rivaroxaban, în timp ce nu există experiență cu acid aminocaproic și aprotinin. Nu există nicio justificare științifică pentru un posibil beneficiu sau experiență cu hemostatul sistemic desmopresină la subiecții tratați cu rivaroxaban.Datorită legării sale ridicate de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca rivaroxaban să fie dializabil.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor direct al factorului Xa, codul ATC: B01AF01
Mecanism de acțiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct și extrem de selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală. Inhibarea factorului Xa perturbă căile intrinseci și extrinseci ale cascadei de coagulare și inhibă atât formarea trombinei, cât și dezvoltarea trombului. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) și nu s-a dovedit că are niciun efect asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om, s-a observat o inhibare dependentă de doză a activității factorului Xa. Dacă este testat cu Neoplastin, timpul de protrombină (PT) este afectat de rivaroxaban într-o manieră dependentă de doză, cu o strânsă corelație cu concentrațiile plasmatice (valoarea r egală cu 0,98). Se obțin rezultate diferite cu alți reactivi. PT trebuie exprimat în secunde, deoarece INR (International Normalized Ratio) este calibrat și validat numai pentru cumarine și nu poate fi utilizat pentru alți anticoagulanți.
Într-un studiu clinic de farmacologie care investighează potențialul de a antagoniza efectele farmacodinamice ale rivaroxaban la subiecți adulți sănătoși (n = 22), efectele dozelor unice (50 UI / kg) a două tipuri diferite de PCC, unul PCC la 3 factori (factori II, IX și X) și un PCC cu 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). PCC cu 3 factori a redus valorile medii ale PT cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde în 30 de minute, comparativ cu reducerea de aproximativ 3,5 secunde observate cu PCC cu 4 factori. În schimb, PCC cu 3 factori a avut un efect general mai mare și mai rapid al modificărilor antagonizante în generarea de trombină endogenă decât PCC cu 4 factori (vezi secțiunea 4.9).
Timpul activat de tromboplastină parțială activată (aPTT) și HepTest au crescut într-o manieră dependentă de doză; cu toate acestea, acestea nu sunt recomandate pentru determinarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului. În timpul tratamentului cu rivaroxaban, monitorizarea parametrilor de coagulare nu este necesară în practica clinică. Cu toate acestea, acolo unde este indicat clinic, nivelurile de rivaroxaban pot fi măsurate printr-un test cantitativ calibrat corespunzător anti-factorXa (vezi pct. 5.2).
Eficacitate și siguranță clinică
Programul clinic rivaroxaban a fost creat pentru a demonstra eficacitatea Xarelto în prevenirea morții cardiovasculare (CV), a infarctului miocardic sau a accidentului vascular cerebral la persoanele cu ACS recent (infarct miocardic cu creștere ST). Infarct, STEMI], infarct miocardic fără creștere ST infarct miocardic fără creștere ST, NSTEMI] sau angina instabilă [angina instabilă, UA]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pacienți au fost randomizați într-un raport 1: 1: 1 la unul din trei grupuri de tratament: Xarelto 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, 5 mg pe cale orală de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi, administrat concomitent cu ASA singur sau cu ASA plus tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). aveți fie diabet zaharat, fie un infarct miocardic anterior. Timpul mediu de tratament a fost de 13 luni și durata durata maximă a tratamentului a fost de aproximativ 3 ani. 93,2% dintre pacienți au primit ASA plus tienopiridină în comun și 6,8% numai ASA. Dintre pacienții tratați cu terapie antiagregantă dublă, 98,8% au primit clopidogrel, 0,9% au primit ticlopidină și 0,3% au primit prasugrel. Pacienții au primit prima doză de Xarelto nu mai devreme de 24 de ore și până la 7 zile (în medie 4,7 zile) după internare, dar cât mai curând posibil după stabilizarea evenimentului SCA, inclusiv proceduri de revascularizare și în momentul în care terapia anticoagulantă parenterală ar fi suspendat.
Ambele regimuri de rivaroxaban, 2,5 mg de două ori pe zi și 5 mg de două ori pe zi, au fost eficiente în reducerea incidenței evenimentelor CV în plus față de tratamentul antiplachetar standard. Regimul de 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea și există dovezi ale unui risc mai mic de sângerare legat de doza mai mică: prin urmare, rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, administrat împreună cu acid acetilsalicilic (ASA) singur sau cu ASA și tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină) este recomandată pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți după SCA cu biomarkeri cardiaci crescuți.
Comparativ cu placebo, Xarelto a redus semnificativ obiectivul compozit primar al morții CV, infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral. Beneficiul a fost determinat de o reducere a morții CV și a infarctului miocardic care au apărut într-un timp scurt și cu un tratament consecvent. Au fost eficiente pe toată durata tratamentului. (a se vedea Tabelul 3 și Figura 1). Primul obiectiv secundar (deces din orice cauză, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) a fost, de asemenea, semnificativ redus. O „analiză retrospectivă suplimentară a arătat o reducere nominală semnificativă a ratelor de incidență a trombozei stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 3). Ratele de incidență ale rezultatului primar de siguranță (evenimente hemoragice majore non-CABG TIMI) au fost mai mari la pacienții tratați cu Xarelto comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 5). Cu toate acestea, ratele de incidență au fost similare. de evenimente hemoragice fatale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu agenți inotropi intravenoși și intervenții chirurgicale pentru sângerări persistente.
Tabelul 4 prezintă rezultatele eficacității la pacienții supuși intervenției coronariene percutanate (PCI). Rezultatele de siguranță la acest subgrup de pacienți au fost comparabile cu rezultatele generale de siguranță.
Pacienții cu biomarkeri crescuți (troponină sau CK-MB) și fără accident vascular cerebral anterior / TIA au reprezentat 80% din populația studiată.
b) vs. placebo; Log-Rank valoarea p * statistic superior ** semnificativ nominal
b) vs. placebo; Log-Rank valoarea p ** semnificativ nominal
a) populație evaluabilă din motive de siguranță, sub tratament
b) vs. placebo; Log-Rank valoarea p
* semnificativ din punct de vedere statistic
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Xarelto într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în tratamentul evenimentelor tromboembolice. Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Xarelto la toate subseturile populației pediatrice în prevenirea evenimentelor tromboembolice (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid și concentrațiile maxime (Cmax) apar la 2-4 ore după administrarea comprimatului.
Absorbția orală a rivaroxabanului este aproape completă, iar biodisponibilitatea orală pentru comprimatele de 2,5 mg și 10 mg este ridicată (80-100%), indiferent de post sau de consumul de alimente. Aportul cu alimente nu afectează ASC sau Cmax de rivaroxaban la doze de 2,5 mg și 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg și 10 mg comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.
Farmacocinetica Rivaroxaban este aproximativ liniară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, absorbția este limitată prin dizolvare, cu o reducere a biodisponibilității și a ratei de absorbție pe măsură ce doza crește. Acest aspect este mai pronunțat în condiții de post decât după mese. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, variabilitatea interindividuală (CV%) variind de la 30% la 40%.
Absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare în tractul gastro-intestinal.O reducere cu 29% și 56% a ASC și Cmax comparativ cu comprimatul a fost raportată atunci când granulele de rivaroxaban sunt eliberate în intestinul subțire proximal. Expunerea este redusă în continuare atunci când rivaroxaban este eliberat în intestinul subțire distal sau colon ascendent. Prin urmare, administrarea de rivaroxaban distal la stomac trebuie evitată, deoarece absorbția rivaroxabanului și, prin urmare, expunerea poate fi redusă.
Biodisponibilitatea (ASC și Cmax) a fost comparabilă pentru 20 mg de rivaroxaban administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit amestecat cu piure de mere sau resuspendat în apă și administrat prin gavaj urmat de o masă lichidă, comparativ cu întreaga tabletă. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil și proporțional cu doza de rivaroxaban, rezultatele biodisponibilității obținute în acest studiu sunt susceptibile de a se aplica chiar și la doze mai mici de rivaroxaban.
Distribuție
La om, legarea proteinelor plasmatice este ridicată și atinge aproximativ 92% -95% .Componenta principală a legării este albumina serică. Volumul de distribuție este moderat, cu un Vss de aproximativ 50 de litri.
Biotransformare și eliminare
Aproximativ 2/3 din doza administrată de rivaroxaban suferă degradări metabolice; o jumătate este apoi eliminată de rinichi și cealaltă jumătate pe cale fecală. 1/3 din doza rămasă este excretată direct prin rinichi, ca ingredient activ neschimbat în urină, în principal prin secreție renală activă.
Rivaroxaban este metabolizat prin CYP3A4, CYP2J2 și prin mecanisme independente de CYP. Degradarea oxidativă a grupului morfolinonă și hidroliza legăturilor amidice sunt principalele situri de biotransformare. Pe baza datelor obținute in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor de transport P-gp (P-glicoproteină) și Bcrp (proteină de rezistență la cancerul de sân).
Rivaroxaban nemodificat este principalul compus prezent în plasma umană, în care nu sunt detectați metaboliți circulanți importanți sau activi. Cu un clearance sistemic de aproximativ 10 l / h, rivaroxaban poate fi descris ca o substanță cu clearance-ul redus. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de rata de absorbție. Eliminarea rivaroxabanului din plasmă are loc cu un timp de înjumătățire plasmatică de 5-9 ore la subiecții tineri și 11-13 ore la vârstnici.
Populații speciale
Sex
Nu au existat diferențe semnificative clinic în farmacocinetică și farmacodinamică între pacienții bărbați și femei.
Populația vârstnică
Concentrații plasmatice mai mari au fost observate la pacienții vârstnici decât la pacienții tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită clearance-ului total și renal (aparent) scăzut. Nu este necesară ajustarea dozei.
Categorii de greutate
Extremele de greutate corporală (120 kg) au avut doar o influență „redusă” asupra concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban (mai puțin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferențe interetnice
Nu au fost observate diferențe interetnice relevante clinic între pacienții caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica rivaroxaban.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică ușoară (clasificată ca Child Pugh A), s-au observat doar ușoare modificări ale farmacocineticii rivaroxaban (creștere medie de 1,2 ori a ASC a rivaroxaban), aproape comparabile cu cele din grupul martor sănătos. Cirotice cu insuficiență hepatică moderată ( clasificate drept Child Pugh B), ASC medie a rivaroxaban a crescut semnificativ de 2,3 ori comparativ cu voluntarii sănătoși. ASC nelimitată a crescut de 2,6 ori. Acești pacienți au avut, de asemenea, eliminarea renală redusă a rivaroxaban, similar cu pacienții cu insuficiență renală moderată. Nu există date disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Inhibarea activității factorului Xa a crescut de 2,6 ori la pacienții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoși; Prelungirea PT a fost, de asemenea, crescută de 2,1 ori. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând o creștere a pantei liniei de corelație PK / PD între concentrație și PT.
Xarelto este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și cu risc de sângerare relevant clinic, inclusiv la pacienții cirotici cu Child Pugh B și C (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
A existat o creștere a expunerii la rivaroxaban legată de scăderea funcției renale, pe baza determinării clearance-ului creatininei. La subiecții cu ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml / min), moderat (clearance-ul creatininei 30- 49 ml / min) și sever (clearance-ul creatininei 15- 29 ml / min), concentrațiile plasmatice de rivaroxaban (ASC) au fost crescute de 1,4, 1,5 și respectiv 1,6 ori. Creșterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunțate. La subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, inhibarea generală a activității factorului Xa a fost a crescut cu 1,5, 1,9 și respectiv 2,0 ori, comparativ cu voluntarii sănătoși; în mod similar, PT a crescut cu 1,3, 2,2 și respectiv 2,4 ori. Nu există date disponibile la pacienții cu clearance-ul creatininei.
Datorită legării sale ridicate de proteinele plasmatice, nu se așteaptă ca rivaroxaban să fie dializabil.
Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu clearance-ul creatininei
Date farmacocinetice la pacienți
La pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu SCA, concentrația medie geometrică (intervalul de predicție 90%) după 2-4 ore și aproximativ 12 ore după administrare (care reprezintă aproximativ concentrația maximă și minimă în intervalul de admisie) a fost de 47 (13-123) și respectiv 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Relația farmacocinetică / farmacodinamică
Relația farmacocinetică / farmacodinamică (FC / FD) între concentrația plasmatică a rivaroxaban și diferite puncte finale FD (inhibarea factorului Xa, PT, aPTT, HepTest) a fost evaluată după administrarea unui spectru larg de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi). Zi). Relația dintre concentrația de rivaroxaban și activitatea factorului Xa este cel mai bine descrisă de un model Emax. Pentru PT, modelul de regresie liniară descrie în general cel mai bine datele. În funcție de diferiții reactivi utilizați, panta diferă considerabil. Când s-a utilizat Neoplastin pentru PT valoarea inițială a PT a fost de aproximativ 13s și panta de aproximativ 3-4 s / (100mcg / l) .Rezultatele analizei FC / FD în fazele II și III sunt comparabile cu datele obținute la subiecții sănătoși.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani nu au fost verificate.
05.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate la doză unică, fototoxicitate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate juvenilă.
Efectele observate în studiile de toxicitate după doze repetate s-au datorat în principal activității farmacodinamice excesive a rivaroxabanului. La șobolani, niveluri plasmatice crescute de IgG și IgA au fost observate la niveluri de expunere relevante clinic.
La șobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilității masculine sau feminine. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere legată de mecanismul farmacologic de acțiune al rivaroxaban (de exemplu, complicații hemoragice). La concentrații plasmatice relevante clinic, s-a observat toxicitate embrio-fetală (pierderea post-implantare, osificare întârziată / progresivă). ), incidența crescută a malformațiilor frecvente și a anomaliilor placentare În studiul pre și postnatal la șobolani, s-a observat o reducere a viabilității descendenților la doze toxice materne.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletei
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Film de acoperire
Macrogol 3350
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fier galben (E 172)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere PP / aluminiu în cutii de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 sau 196 comprimate filmate sau blistere perforate cu doză unitară în cutii de 10x1 sau 100x1 sau în ambalaje multiple conținând 100 comprimate filmate (10 ambalaje de 10x1).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Germania
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/034
30 comprimate blister (PP / alu) EU / 1/08/472/035
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 30 septembrie 2008
Data celei mai recente reînnoiri: 22 mai 2013
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
05/2015
