Ingrediente active: Dimetil fumarat (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg capsule gastro-rezistente
Tecfidera 240 mg capsule dure gastro-rezistente
De ce se utilizează Tecfidera? Pentru ce este?
Ce este Tecfidera
Tecfidera este un medicament care conține substanța activă dimetil fumarat.
Ce este Tecfidera
Tecfidera este utilizat pentru tratarea sclerozei multiple (SM) recidivante-remitente.
Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică care afectează sistemul nervos central (SNC), inclusiv creierul și măduva spinării. SM recidivant-remisivă se caracterizează prin atacuri repetate (recidive) ale simptomelor care afectează sistemul nervos. Simptomele variază de la pacient la pacient, dar includ de obicei dificultăți de mers pe jos, un sentiment de dezechilibru și dificultăți de vedere. Aceste simptome pot dispărea complet atunci când recidiva se rezolvă, dar pot rămâne unele probleme.
Cum funcționează Tecfidera
Tecfidera pare să funcționeze prevenind sistemul de apărare al corpului să deterioreze creierul și măduva spinării. Acest lucru poate ajuta, de asemenea, la întârzierea înrăutățirii viitoare a sclerozei multiple.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Tecfidera
Nu luați Tecfidera:
- dacă sunteți alergic la dimetil fumarat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Tecfidera
Tecfidera poate afecta numărul de celule albe din sânge, rinichi și ficat. Înainte de a începe să luați Tecfidera, medicul dumneavoastră vă va efectua un test de sânge pentru a număra numărul de celule albe din sânge și pentru a verifica dacă rinichii și ficatul funcționează corect. Medicul va efectua periodic teste în timpul tratamentului. Dacă numărul de celule albe din sânge scade în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră poate lua în considerare oprirea terapiei.
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Tecfidera dacă aveți:
- boli renale severe
- boli hepatice severe
- boli de stomac sau intestin
- o „infecție severă (cum ar fi pneumonia)
Copii și adolescenți
Tecfidera nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Siguranța și eficacitatea Tecfidera nu sunt cunoscute la această grupă de vârstă.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Tecfidera
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, în special:
- Medicamente care conțin esteri ai acidului fumaric (fumarat) utilizați pentru tratarea psoriazisului.
- Medicamente care afectează sistemul imunitar al organismului, inclusiv alte medicamente utilizate pentru tratarea sclerozei multiple, cum ar fi fingolimod, natalizumab sau mitoxantronă sau unele tratamente utilizate în mod obișnuit pentru cancer.
- Medicamente care afectează rinichii, inclusiv unele antibiotice (utilizate pentru tratarea infecțiilor), diuretice, unele tipuri de analgezice (cum ar fi ibuprofenul și alte medicamente antiinflamatoare similare și medicamente cumpărate fără prescripție medicală de la un medic) și medicamente care conțin litiu .
- Vaccinările administrate în timp ce luați Tecfidera pot fi mai puțin eficiente decât în mod normal. Administrarea Tecfidera cu anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) vă poate cauza infectarea și, prin urmare, trebuie evitată.
Tecfidera cu alimente, băuturi și alcool
Consumul de băuturi alcoolice bogate (mai mult de 30% alcool în volum, de exemplu, lichioruri) mai mare decât o cantitate mică (mai mult de 50 ml) trebuie evitat în decurs de o „oră de la administrarea Tecfidera, deoarece alcoolul„ poate interacționa cu acest medicament. Acest lucru ar putea provoca inflamații ale stomacului (gastrită), în special la persoanele deja predispuse la gastrită.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Sarcina
Nu utilizați Tecfidera dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care ați discutat acest lucru cu medicul dumneavoastră
Timp de hrănire
Nu se știe dacă ingredientele din Tecfidera trec în laptele matern. Tecfidera nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideți dacă trebuie să întrerupeți alăptarea sau tratamentul cu Tecfidera. Acest lucru cântărește beneficiul alăptării pentru bebeluș comparativ cu beneficiul terapiei pentru ea.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Efectul Tecfidera asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu este cunoscut. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă boala vă permite să conduceți vehicule și să folosiți utilaje în siguranță.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Tecfidera: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Doza inițială
120 mg de două ori pe zi.
Luați această doză inițială în primele 7 zile, apoi luați doza obișnuită
Doza regulată
240 mg de două ori pe zi.
Înghițiți fiecare capsulă întreagă, cu puțină apă. Nu trebuie să divizați, să zdrobiți, să dizolvați, să sugeți sau să mestecați capsula, deoarece acest lucru poate crește unele efecte nedorite.
Luați Tecfidera cu alimente - poate ajuta la reducerea unor reacții adverse mai frecvente (enumerate în secțiunea 4).
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Tecfidera
Dacă luați mai mult Tecfidera decât ar trebui
Dacă ați luat prea multe capsule, contactați imediat medicul dumneavoastră.
Dacă uitați să luați Tecfidera
Dacă uitați sau pierdeți o doză, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Puteți lua doza uitată dacă lăsați cel puțin 4 ore între doze. În caz contrar, așteptați până la următoarea doză programată.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Tecfidera
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Efecte secundare grave
Niveluri foarte scăzute de limfocite - Numărul de limfocite (un tip de celule albe din sânge) poate scădea pe o perioadă lungă de timp. Menținerea nivelurilor scăzute de celule albe din sânge pe o perioadă lungă de timp poate crește riscul de infecții, inclusiv riscul unei infecții rare a creierului numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Simptomele PML pot fi similare cu cele ale recidivei SM. Simptomele pot include apariția sau agravarea slăbiciunii pe o parte a corpului (hemipareză); coordonare slabă; modificări ale vederii, gândirii sau memoriei; sau confuzie sau modificări ale personalității care durează mai mult de câteva zile.
- Dacă aveți oricare dintre aceste simptome, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.
Reacții alergice - acestea nu sunt frecvente și pot afecta până la 1 din 100 de persoane
Roșeața feței sau a corpului (înroșirea feței) este un efect secundar foarte frecvent (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane). Cu toate acestea, dacă aveți roșeață și aveți oricare dintre aceste semne:
- umflarea feței, buzelor, gurii sau limbii
- respirație șuierătoare, dificultăți de respirație sau dificultăți de respirație
Nu mai luați Tecfidera și sunați imediat la un medic.
Reacții adverse foarte frecvente
Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:
- roșeață a feței sau a corpului, senzație de căldură, fierbinte, arsură sau mâncărime (înroșirea feței)
- scaune libere (diaree)
- senzație de vărsături iminente (greață)
- dureri de stomac sau crampe stomacale
Administrarea medicamentului cu alimente poate ajuta la reducerea efectelor secundare menționate mai sus.
Prezența unor substanțe numite cetone, care sunt produse în mod natural de organism, este foarte frecvent dezvăluită în testele de urină în timpul tratamentului cu Tecfidera.
Discutați cu medicul dumneavoastră pentru informații despre cum să gestionați aceste reacții adverse. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza. Nu reduceți doza decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
Reacții adverse frecvente
Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- inflamație a mucoasei intestinului (gastroenterită)
- A repetat
- indigestie (dispepsie)
- inflamație a mucoasei stomacului (gastrită)
- boală gastro-intestinală
- senzatie arzatoare
- bufeuri, senzație de căldură
- mâncărime (mâncărime) a pielii
- eczemă
- pete roz sau roșii pe piele (eritem)
Reacții adverse frecvente, care pot apărea în testele de sânge sau urină
- nivel scăzut de celule albe din sânge (limfocitopenie, leucopenie) în sânge. Reducerea numărului de celule albe din sânge poate indica faptul că corpul dumneavoastră este mai puțin capabil să combată o „infecție. Dacă aveți o„ infecție gravă (cum ar fi pneumonia), consultați imediat medicul dumneavoastră.
- proteine (albumina) în urină
- niveluri crescute de enzime hepatice (alanină aminotransferază, ALT și aspartat aminotransferază, AST) în sânge
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, care include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Tecfidera
Ingredientul activ este dimetil fumarat. Tecfidera 120 mg: Fiecare capsulă conține 120 mg de dimetil fumarat.
Tecfidera 240 mg: Fiecare capsulă conține 240 mg de dimetil fumarat.
Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, talc, silice coloidală anhidră, stearat de magneziu, citrat de trietil, copolimer acid metacrilic-metil metacrilat (1: 1), copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1: 1) dispersie 30%, simetic , laurilsulfat de sodiu, polisorbat 80, gelatină, dioxid de titan (E171), FCF albastru strălucitor (E133), oxid galben de fier (E172), șelac, hidroxid de potasiu și oxid de fier negru (E172).
Descrierea aspectului Tecfidera și conținutul ambalajului
Capsulele rigide gastrorezistente Tecfidera 120 mg sunt verzi și albe și imprimate cu „BG-12 120 mg” și sunt disponibile în ambalaje care conțin 14 capsule.
Tecfidera 240 mg capsule gastrorezistente sunt verzi și imprimate cu „BG-12 240 mg” și sunt disponibile în pachete care conțin 56 sau 168 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
TECFIDERA 120 - 240 MG CAPSULE GASTRORESISTANTE DURI.
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Tecfidera 120 mg capsulă
Fiecare capsulă conține 120 mg de dimetil fumarat.
Tecfidera 240 mg capsulă
Fiecare capsulă conține 240 mg de dimetil fumarat
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsula gastro-rezistenta dura
Tecfidera 120mg capsulă
Capsulă dură gastro-rezistentă verde și albă, imprimată cu „BG-12 120 mg”.
Tecfidera 240 mg capsulă
Capsulă verde, dură, gastrorezistentă, imprimată cu „BG-12 240 mg”
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Tecfidera este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recidivant-remisivă (vezi pct. 5.1 pentru informații importante despre populațiile pentru care a fost demonstrată eficacitatea).
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolii.
Dozare
Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza este crescută la doza recomandată de 240 mg de două ori pe zi.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate reduce apariția înroșirii feței și a reacțiilor adverse gastrointestinale.Într-o lună, trebuie reluată doza recomandată de 240 mg de două ori pe zi.
Tecfidera trebuie luat cu alimente (vezi pct. 5.2). Utilizarea Tecfidera cu alimente poate îmbunătăți tolerabilitatea la acei pacienți care pot fi predispuși la roșeață sau reacții adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
Persoane în vârstă
Studiile clinice ale Tecfidera au inclus un număr limitat de pacienți în vârstă de 55 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspund diferit față de pacienții mai tineri (vezi pct. 5.2). Pe baza mecanismului de acțiune al substanței active nu există niciun motiv teoretic pentru care sunt necesare ajustări ale dozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepatică
Tecfidera nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Pe baza studiilor clinice de farmacologie, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudență în tratamentul pacienților cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Tecfidera la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Nu există o utilizare relevantă a Tecfidera la copii cu vârsta sub 10 ani pentru „indicația recluzivă a sclerozei multiple remitente.
Mod de administrare
Pentru uz oral.
Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie zdrobite, divizate, dizolvate, aspirate sau mestecate, deoarece acoperirea enterică a microcomprimatelor previne efecte iritante asupra intestinului.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Analize de sânge / analize de laborator
Modificări de laborator ale funcției renale și hepatice au fost observate în studiile clinice la subiecții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.8).Implicațiile clinice ale acestor modificări sunt necunoscute. Evaluări ale funcției renale (de exemplu, creatinină, valori ale azotului uree din sânge și analiza urinei) și ale funcției hepatice (de exemplu, alanină aminotransferază, ALT și aspartat aminotransferaza (AST) sunt recomandate înainte de inițierea terapiei, după 3 și 6 luni de tratament și la fiecare 6-12 luni după aceea, după cum este indicat clinic.
Pacienții tratați cu Tecfidera pot dezvolta limfopenie severă și prelungită (vezi pct. 4.8). Tecfidera nu a fost studiat la pacienții cu număr scăzut de limfocite preexistente și trebuie folosită precauție atunci când acești pacienți sunt tratați. Înainte de a începe tratamentul cu Tecfidera, trebuie efectuată o hemogramă completă actualizată, inclusiv limfocite. Dacă se constată un număr de limfocite sub intervalul normal, trebuie efectuată o evaluare atentă a posibilelor cauze înainte de inițierea terapiei cu Tecfidera.
După inițierea terapiei, ar trebui evaluată o hemogramă completă, inclusiv limfocite, la fiecare 3 luni. La pacienții cu număr de limfocite
Numărul de limfocite trebuie monitorizat până la recuperare. După recuperare și în absența opțiunilor alternative de tratament, deciziile cu privire la reluarea sau nu a Tecfidera după întreruperea tratamentului trebuie să se bazeze pe judecata clinică.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN)
Înainte de a începe tratamentul cu Tecfidera, un RMN inițial (de obicei în termen de 3 luni) ar trebui să fie disponibil pentru utilizare ca referință. Necesitatea unor examinări ulterioare prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) ar trebui evaluată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin rezonanță magnetică (imagistica RMN) poate fi considerată ca parte a creșterii vigilenței la pacienții considerați a fi cu risc crescut de LMP. Dacă LMP este suspectată clinic, trebuie efectuat imediat un RMN în scop diagnostic.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Cu Tecfidera și alte produse care conțin fumarat, au existat cazuri de LMP în „setarea limfopeniei severe și prelungite. LMP este o„ infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi fatal sau poate duce la dizabilități severe. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. La testarea JCV, trebuie luat în considerare faptul că influența limfopeniei asupra preciziei testului anticorpului anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați. De asemenea, este necesar să rețineți că un test negativ pentru prezența anticorpilor anti-JCV (în prezența numărului normal de limfocite) nu exclude posibilitatea infecției cu JCV în viitor.
Tratament anterior cu terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea și siguranța Tecfidera la pacienții care trec de la alte terapii modificatoare de boală la Tecfidera. Contribuția terapiilor imunosupresoare anterioare în dezvoltarea LMP la pacienții tratați cu Tecfidera este necunoscută. Când pacienții trec de la o altă boală -terapia modificării la Tecfidera, timpul de înjumătățire și modul de acțiune al celeilalte terapii trebuie luate în considerare pentru a evita un efect aditiv asupra sistemului imunitar și, în același timp, pentru a reduce riscul de reactivare a SM.
Se recomandă o hemoleucogramă completă înainte de începerea tratamentului cu Tecfidera și la intervale regulate în timpul tratamentului (vezi pct Analize de sânge / analize de laborator pe).
În general, terapia cu Tecfidera poate fi inițiată imediat după întreruperea interferonului sau a acetatului de glatiramer.
Insuficiență renală și hepatică severă
Tecfidera nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă și, prin urmare, trebuie acordată prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.2).
Boală gastro-intestinală activă severă
Tecfidera nu a fost studiat la pacienții cu boală gastro-intestinală activă severă și, prin urmare, la acești pacienți trebuie folosită prudență.
Roșeață (înroșire)
În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu Tecfidera au prezentat roșeață. La majoritatea pacienților cu roșeață, aceasta a fost ușoară sau moderată în grad.
În studiile clinice, 3 dintr-un total de 2.560 de pacienți tratați cu Tecfidera au prezentat simptome severe de înroșire, posibil atribuibile hipersensibilității sau reacțiilor anafilactoide. Aceste evenimente nu au pus viața în pericol, dar au necesitat spitalizare. Medicii prescriptori și pacienții trebuie să fie conștienți de această posibilitate în cazul reacțiilor severe de înroșire (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).
Infecții
În studiile de fază III controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a infecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu Tecfidera sau respectiv cu placebo. Nu a fost observată. O incidență crescută de infecții grave la pacienții cu număr de limfocite stabilizatoare (vezi pct. 4.8). Numărul mediu de limfocite a rămas în limite normale. Numărul de limfocite
Dacă tratamentul continuă în prezența limfopeniei severe și prelungite, riscul de infecții oportuniste, inclusiv limfopenia, nu poate fi exclus.eucoencefalopatie multifocală progresivă (PML) (a se vedea subsecțiunea de pe PML de mai sus pentru detalii suplimentare).
Dacă un pacient dezvoltă o infecție severă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Tecfidera, iar beneficiile și riscurile trebuie reevaluate înainte de reluarea terapiei Pacienții tratați cu Tecfidera trebuie sfătuiți să raporteze medicului simptomele infecțiilor Pacienții cu infecții severe nu trebuie să înceapă Tecfidera până la infecția ) au rezolvat.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Tecfidera nu a fost studiat în asociere cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare și, prin urmare, trebuie administrată precauție în timpul administrării concomitente. În studiile clinice cu scleroză multiplă, tratamentul concomitent al recidivelor cu un curs scurt de corticosteroizi intravenoși nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a infecției.
Vaccinarea în timpul tratamentului cu Tecfidera nu a fost evaluată. Nu se știe dacă tratamentul cu Tecfidera va reduce eficacitatea unor vaccinuri. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de infecție clinică și nu trebuie administrate pacienților tratați cu Tecfidera decât dacă, în cazuri excepționale, acest risc potențial este considerat mai puțin important decât riscul de nevaccinare pentru individ.
În timpul tratamentului cu Tecfidera, trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor derivați ai acidului fumaric (topici sau sistemici).
La om, dimetil fumarat este metabolizat pe larg de esteraze înainte de a ajunge la circulația sistemică și metabolismul ulterior are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără nici o implicare a sistemului citocromului P450 (CYP). Din studii nu au fost identificate riscuri potențiale ale interacțiunilor medicamentoase in vitro inhibarea și inducerea CYP, dintr-un studiu al glicoproteinelor p sau din studii de legare a proteinelor de dimetil fumarat și monometil fumarat (un metabolit primar al dimetil fumarat).
Medicamentele utilizate în mod obișnuit la pacienții cu scleroză multiplă, cum ar fi interferonul beta-1a administrat intramuscular și acetat de glatiramer, au fost testate clinic pentru interacțiuni potențiale cu dimetil fumarat și nu au modificat profilul farmacocinetic al dimetil fumarat.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși, administrarea a 325 mg (sau echivalent) de acid acetilsalicilic acoperit non-enteric, cu 30 de minute înainte de Tecfidera, pe parcursul a 4 zile de administrare, nu a modificat profilul farmacocinetic al Tecfidera și a redus "Debutul și severitatea înroșirii feței. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a acidului acetilsalicilic nu este recomandată pentru tratamentul roșii. Riscurile potențiale asociate terapiei cu acid acetilsalicilic trebuie luate în considerare înainte de administrarea concomitentă. Cu Tecfidera (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).
Terapia concomitentă cu medicamente nefrotoxice (cum ar fi aminoglicozide, diuretice, AINS sau litiu) poate crește potențialele reacții adverse renale (de exemplu proteinurie) la pacienții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.8).
Consumul de cantități moderate de alcool nu a modificat expunerea la Tecfidera și nu a fost asociat cu o creștere a reacțiilor adverse. Tecfidera și poate, prin urmare, crește frecvența reacțiilor adverse gastrointestinale.
Studii in vitro de inducere a CYP nu a demonstrat o interacțiune între Tecfidera și contraceptivele orale. Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacțiunea cu contraceptivele orale Deși nu este de așteptat nicio interacțiune, trebuie luate în considerare măsurile contraceptive non-hormonale cu Tecfidera (vezi pct. 4.6).
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date sau o cantitate limitată de date privind utilizarea dimetil fumaratului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). vezi pct. 4.5) Tecfidera trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar și dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă dimetil fumarat sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți / sugari. Trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu Tecfidera Trebuie luate în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
Fertilitate
Nu există date privind efectele Tecfidera asupra fertilității umane. Datele furnizate din studiile preclinice nu sugerează că dimetil fumaratul este asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥ 10%) la pacienții tratați cu Tecfidera au fost înroșirea feței (înroșirea feței) și evenimente gastro-intestinale (adică diaree, greață, dureri abdominale, dureri abdominale superioare).Reacțiile adverse raportate mai frecvent duc la întreruperea tratamentului ( incidența> 1%) la pacienții tratați cu Tecfidera au fost înroșirea feței (3%) și evenimente gastrointestinale (4%).
În studiile clinice controlate cu placebo și necontrolate, un total de 2.468 de pacienți au primit Tecfidera și au urmat timp de până la 4 ani cu o expunere globală echivalentă cu 3.588 de ani-persoană. Aproximativ 1.056 pacienți au primit mai mult de 2 ani de terapie. Cu Tecfidera. studiile clinice necontrolate sunt în concordanță cu experiența în studiile clinice controlate cu placebo.
Tabelul reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse care au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu Tecfidera decât la pacienții tratați cu placebo. Aceste date sunt derivate din 2 studii clinice pivot de fază 3, dublu-orb, controlate cu placebo, cu un total de 1.529 pacienți tratați cu Tecfidera timp de până la 24 de luni, cu o expunere generală de 2.371 persoane-ani (vezi secțiunea 5.1 Frecvențele descrise în tabelul de mai jos se bazează pe 769 pacienți tratați cu Tecfidera 240 mg de două ori pe zi și 771 pacienți tratați cu placebo.
Reacțiile adverse sunt prezentate în conformitate cu terminologia recomandată de MedDRA în clasa MedDRA pe sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse enumerate mai jos este exprimată în conformitate cu următoarea convenție:
- Foarte frecvente (≥1 / 10)
- Frecvente (≥1 / 100,
- Mai puțin frecvente (≥1 / 1.000,
- Rare (≥1 / 10.000,
- Foarte rar (
- Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Roșeață (înroșire)
În studiile clinice controlate cu placebo, incidența roșii (spălare) (34% vs 4%) și bufeurile (7% vs 2%) au fost crescute la pacienții tratați cu Tecfidera comparativ cu cei tratați cu placebo. Spălarea este de obicei descrisă ca roșeață sau bufeuri, dar poate include alte evenimente (de exemplu, căldură, roșeață, mâncărime și senzație de arsură). Evenimentele de spălare tind să apară la începutul tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții afectați, aceste evenimente pot continua să apară intermitent pe tot parcursul tratamentului cu Tecfidera. dintre pacienții tratați cu Tecfidera a întrerupt tratamentul din cauza înroșirii feței. Incidența înroșirii severe, care poate fi caracterizată prin eritem generalizat, erupție cutanată și / sau prurit, a fost observată la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Gastrointestinal
Incidența evenimentelor gastrointestinale (de exemplu, diaree [14% vs 10%], greață [12% vs 9%], dureri abdominale superioare [10% vs 6%], dureri abdominale [9% vs 4%], vărsături [8 % versus 5%] și dispepsie [5% versus 3%]) au fost crescute la pacienții tratați cu Tecfidera comparativ cu cei tratați cu placebo, respectiv. pacienți, aceste evenimente pot continua să apară intermitent pe tot parcursul tratamentului cu Tecfidera. La majoritatea pacienților care au prezentat evenimente gastro-intestinale, acestea au fost ușoare sau moderate ca severitate. 4% dintre pacienții tratați cu Tecfidera au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastro-intestinale. Incidența evenimentelor gastro-intestinale grave, inclusiv gastroenterita și gastrita, a fost observată la 1% dintre pacienții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.2).
Transaminaze hepatice
În studiile controlate cu placebo, s-au observat creșteri ale transaminazelor hepatice. La majoritatea pacienților la care au apărut aceste creșteri, transaminazele hepatice au fost alanina aminotransferază și aspartatul aminotransferazei (AST) de 3 ori LSN, au fost observate la 5% și 2% dintre pacienții tratați cu placebo, respectiv la 6% și 2% dintre pacienții tratați cu Tecfidera. Nu s-au observat creșteri ale transaminazelor ≥ 3 ori LSN cu creșteri concomitente ale bilirubinei totale> 2 ori LSN. Întreruperea tratamentului din cauza creșterii transaminazelor hepatice a fost
Renal
În studiile controlate cu placebo, incidența proteinuriei a fost mai mare la pacienții tratați cu Tecfidera (9%) comparativ cu placebo (7%). Incidența generală a evenimentelor adverse renale și urinare a fost similară la pacienții tratați cu Tecfidera și cu placebo. Nu au fost raportate cazuri de insuficiență renală severă. Analiza urinei arată că procentul pacienților cu valori proteice de 1+ sau mai mari este similar pentru pacienții tratați cu Tecfidera (43%) și pacienții tratați cu placebo (40%). De obicei, observațiile de laborator ale proteinuriei Nu au fost progresive. la pacienții tratați cu placebo, a fost observată o creștere a ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) la pacienții tratați cu Tecfidera, inclusiv cei care au prezentat 2 episoade consecutive de proteinurie (≥1 +).
Hematologic
În studiile clinice controlate cu placebo, valorile limfocitelor erau normale la majoritatea pacienților (> 98%) înainte de inițierea tratamentului. După inițierea tratamentului cu Tecfidera, numărul mediu de limfocite a scăzut în primul an și ulterior s-a stabilizat. În medie, numărul limfocitelor a scăzut cu aproximativ 30% față de valoarea inițială. Numărul mediu și mediu de limfocite a rămas în limite normale. Numărul de limfocite eozinofile a fost observat în primele 2 luni de tratament.
Anomalii de laborator
În studiile clinice controlate cu placebo, măsurătorile de urină cetonă (1+ sau mai mare) au fost superioare la pacienții tratați cu Tecfidera (45%) comparativ cu placebo (10%). Nu au fost observate consecințe neașteptate în studiile clinice.
Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină D au scăzut la pacienții tratați cu Tecfidera comparativ cu cei tratați cu placebo (scăderea procentuală mediană de la momentul inițial la 2 ani cu 25% comparativ cu 15%, respectiv), iar nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) au fost crescute la pacienții tratați cu Tecfidera comparativ cu cei tratați cu placebo (creștere a procentului mediu de la momentul inițial la 2 ani de 29% comparativ cu 15%, respectiv). Valorile medii pentru ambii parametri au rămas în intervalul normal.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. . Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos.
Codul ATC: N07XX09.
Mecanism de acțiune
Mecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplin înțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumaratului sunt mediate în principal prin activarea căii de transcripție a factorului nuclear Nrf2 (legat de factorul eritroid nuclear 2 2). S-a demonstrat că la pacienții dimetil fumarat provoacă o reglare ascendentă (reglare ascendentă) de gene antioxidante dependente de Nrf2 (de exemplu NAD (P) H dehidrogenază, chinonă 1; [NQO1]).
Efecte farmacodinamice
Efecte asupra sistemului imunitar
În studiile preclinice și clinice, Tecfidera a demonstrat proprietăți antiinflamatorii și imunomodulatoare. Dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit al dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea ulterioară de citokine pro-inflamatorii ca răspuns la stimulii inflamatori din modelele preclinice. prin downregulation (down-reglementare) a profilurilor de citokine proinflamatorii (TH1, TH17) și a favorizat producția de citokine antiinflamatorii (TH2). Dimetil fumarat a demonstrat activitate terapeutică în modele multiple de leziuni inflamatorii și neuroinflamatorii.În studiile de fază 3, în timpul tratamentului cu Tecfidera, numărul mediu de limfocite a scăzut cu o medie de aproximativ 30% față de valoarea inițială în primul an, cu o fază de stabilizare ulterioară.
Efect asupra sistemului cardiovascular
Într-un studiu cu interval QTc corectat (QTc), dozele unice de Tecfidera 240 mg sau 360 mg comparativ cu placebo nu au avut niciun efect asupra intervalului QTc.
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, pe 2 ani [Studiul 1 (DEFINE) cu 1.234 subiecți și Studiul 2 (CONFIRM) cu 1.417 subiecți] la subiecții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă (MS -RR). Nici un subiect cu forme progresive de scleroză multiplă nu a fost inclus în aceste studii.Eficacitatea (a se vedea tabelul de mai jos) și siguranța au fost demonstrate la subiecții cu scoruri extinse ale stării de handicap (EDSS) scoruri cuprinse între 0 și 5 inclusiv, care au avut cel puțin o recidivă în timpul „anului anterior randomizării sau, în decurs de 6 săptămâni de la randomizare, au avut imagistică prin rezonanță magnetică a creierului (RMN) care prezintă cel puțin o leziune care îmbunătățește gadoliniul (Gd +). Studiul 2 a inclus un braț comparator monocec (orbitor, adică medicul / investigatorul din studiu care a evaluat răspunsul la tratament în studiu a fost într-o stare oarbă) a tratamentului cu acetat de glatiramer (GA).
În studiul 1, pacienții au prezentat următoarele caracteristici medii de bază: vârsta de 39 de ani, durata bolii de 7,0 ani, scor EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS> 3,5, 28% au avut ≥ 2 recidive în anul precedent și 42% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru scleroză multiplă. În cohorta RMN, 36% dintre pacienții incluși în studiul a prezentat leziuni de îmbunătățire a gadoliniului (Gd +) la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd + 1,4).
În studiul 2, pacienții au prezentat următoarele caracteristici inițiale: vârsta de 37 de ani, durata bolii de 6,0 ani, scor EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS> 3,5, 32% au avut ≥ 2 recidive în anul precedent și 30% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru scleroză multiplă. În cohorta RMN, 45% dintre pacienții incluși în studiul a prezentat leziuni de îmbunătățire a gadoliniului (Gd +) la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd + 2.4).
Comparativ cu placebo, subiecții tratați cu Tecfidera au avut o reducere semnificativă din punct de vedere clinic și semnificativă statistic în: proporția subiecților cu recidivă la 2 ani, obiectiv primar al studiului 1; rata anuală de recidivă pe 2 ani, obiectiv principal al studiului 2.
Rata de recidivă anualizată pentru acetat de glatiramer și placebo a fost de 0,286 și 0,401 în studiul 2, respectiv, corespunzătoare unei reduceri de 29% (p = 0,013), ceea ce este în concordanță cu informațiile de prescriere aprobate.
a Toate analizele clinice ale obiectivelor au fost prin intenție de tratament (ITT);
b Analiza RMN a folosit cohorta RMN
* Valoarea P
Eficacitatea la pacienții cu activitate crescută a bolii:
Un efect consecvent al tratamentului asupra recăderii a fost observat la un subgrup de pacienți cu activitate crescută a bolii, în timp ce efectul asupra timpului până la progresia susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost clar stabilit. Datorită designului studiului, „activitatea bolii ridicate a fost definită după cum urmează:
- Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu creștere a gadoliniului (Gd) pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului (n = 42 în studiul DEFINE; n = 51 în studiul CONFIRM) sau ,
- Pacienți care nu au răspuns la un curs complet și adecvat (cel puțin un an de tratament) de beta-interferon, care au avut cel puțin 1 recidivă în anul precedent la tratament și cel puțin 9 leziuni hiperintense T2 la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) ) a craniului sau a cel puțin unei leziuni de îmbunătățire a gadoliniului (Gd) sau a pacienților cu o rată de recidivă neschimbată sau mai mare în anul precedent comparativ cu anii precedenți 2 (n = 177 în studiul DEFINE; n = 141 în CONFIRMARE) studiu).
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Tecfidera într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în scleroză multiplă (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Administrat pe cale orală, Tecfidera (dimetil fumarat) suferă hidroliză rapidă mediată de esterază și este transformată în monometil fumarat, principalul său metabolit, care este, de asemenea, activ. Dimetil fumarat nu este cuantificabil în plasmă după administrarea orală de Tecfidera. Prin urmare, toate analizele farmacocinetice sunt la dimetil fumarat au fost efectuate cu concentrații plasmatice de fumarat de monometil Datele farmacocinetice au fost obținute la subiecții cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși.
Absorbţie
Tmaxul fumaratului de monometil este între 2 și 2,5 ore. Deoarece capsulele rigide gastro-rezistente Tecfidera conțin micro-tablete, care sunt protejate de un strat enteric, absorbția nu începe până când acestea părăsesc stomacul (de obicei mai puțin de 1 oră). După administrarea cu alimente de 240 mg de două ori pe zi, vârful mediu (Cmax) a fost de 1,72 mg / l, iar expunerea totală (ASC, zona de sub curbă) a fost de 8,02 h.mg/l la subiecții cu scleroză multiplă. În general, C
max și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (120 mg până la 360 mg). La subiecții cu scleroză multiplă, două doze de 240 mg au fost administrate la distanță de 4 ore pe o perioadă de 4 ore. administrare de trei ori pe zi. Acest lucru a dus la o acumulare minimă a expunerii, rezultând o creștere cu 12% a Cmax mediană comparativ cu administrarea de două ori pe zi (1,72 mg / L de două ori pe zi versus 1,93 mg / L de trei ori pe zi), fără implicații de securitate.
Alimentele nu au niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la dimetil fumarat, însă Tecfidera trebuie administrat împreună cu alimentele, datorită toleranței îmbunătățite a roșii sau a evenimentelor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Volumul aparent de distribuție după administrarea orală de Tecfidera 240 mg variază de la 60 L la 90 L. Legarea monometil fumaratului de proteinele plasmatice umane este în general între 27% și 40%.
Biotransformare
La om, dimetil fumarat este metabolizat extensiv cu mai puțin de 0,1% din doza excretată în urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Dimetil fumarat este inițial metabolizat de esteraze, care sunt omniprezente în tractul gastro-intestinal, sânge și țesuturi, înainte de a obține o circulație sistemică. . Metabolizarea suplimentară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Un studiu cu doză unică de 240 mg de fumarat de 14C-dimetil a identificat glucoza drept metabolitul predominant în plasma umană. Alți metaboliți care circulă includ acidul fumaric, acid citric și fumarat de monometil.Metabolizarea acidului fumaric în aval de calea metabolică menționată anterior are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, cu expirația dioxidului de carbon (CO2) care acționează ca principală cale de eliminare.
Eliminare
Expirația CO2 este calea principală de eliminare pentru dimetil fumarat și reprezintă 60% din doză. Eliminarea renală și fecală sunt căi secundare de eliminare, reprezentând 15,5% și respectiv 0,9% din doză.
Timpul de înjumătățire plasmatică final al monometil fumaratului este scurt (aproximativ 1 oră) și nu este prezent niciun fumat de monometil circulant la 24 de ore la majoritatea subiecților.
Linearitatea
Expunerea la dimetil fumarat crește într-o manieră aproximativ proporțională cu doza, cu doze unice și multiple, în intervalul de doze studiat de la 120 mg la 360 mg.
Farmacocinetica în grupuri speciale de pacienți
Pe baza rezultatelor analizei varianței (ANOVA), greutatea corporală este principalul covariabil al expunerii (conform Cmax și ASC) la subiecții cu scleroză multiplă recidivant-remitentă (RRMS), dar nu a afectat măsurătorile. Siguranța și eficacitatea evaluate în studiile clinice.
Sexul și vârsta nu au avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii dimetil fumaratului. Farmacocinetica la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste nu a fost studiată.
Populația pediatrică
Farmacocinetica la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată.
Insuficiență renală
Deoarece calea renală este o cale secundară de eliminare pentru dimetil fumarat care reprezintă mai puțin de 16% din doza administrată, nu a fost efectuată nicio evaluare a farmacocineticii la subiecții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Deoarece dimetil fumarat și monometil fumarat sunt metabolizați de esteraze, fără implicarea sistemului CYP450, nu a fost efectuată nicio evaluare a farmacocineticii la subiecții cu insuficiență hepatică.
05.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse descrise în secțiunile de toxicologie și toxicitate asupra funcției de reproducere de mai jos nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate la animale la niveluri de expunere similare nivelurilor de expunere clinică.
Mutageneză
Dimetil fumarat și mono-metil fumarat au fost negative într-o baterie de teste in vitro (Testul Ames, test pentru aberații cromozomiale în celulele de mamifere). Fumaratul de dimetil a fost negativ în testul micronucleului de șobolan in vivo.
Carcinogeneză
Studiile de cancerigenitate ale dimetil fumaratului au fost efectuate timp de până la 2 ani la șoareci și șobolani. Dimetil fumarat a fost administrat oral la doze de 25, 75, 200 și 400 mg / kg / zi la șoareci și la doze de 25, 50, 100 și 150 mg / kg / zi șobolanilor. La șoareci, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg / kg / zi, o expunere echivalentă (ASC) la doza recomandată la om. La șobolani, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 100 mg / kg / zi, o expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât doza recomandată la om. Nu se cunoaște relevanța acestor descoperiri pentru riscul uman.
Incidența papilomului și a carcinomului cu celule scuamoase în partea non-glandulară a stomacului (forestomach) a fost crescută la o expunere echivalentă cu doza recomandată la om la șoareci și la o expunere sub doza recomandată la om la șobolani (pe baza „ASC” ). Nu există nici un omolog om pentru forestomach rozătoare.
Toxicologie
S-au efectuat studii preclinice la rozătoare, iepuri și maimuțe cu o suspensie de dimetil fumarat (dimetil fumarat în 0,8% hidroxipropilmetilceluloză) administrat prin gavaj oral. Studiul cronic al câinilor a fost realizat cu administrarea orală a capsulei de dimetil fumarat.
Modificări renale au fost observate după administrarea orală repetată de dimetil fumarat la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. Regenerarea epiteliului tubular renal indicativ de leziune a fost observată la toate speciile.Hiperplazia tubulară renală a fost observată la șobolanii care au primit tratament pe tot parcursul vieții (studiu de 2 ani). Atrofia corticală a fost observată la câini și maimuțe, iar necroza monocelulară și fibroza interstițială au fost observate la maimuțele care au primit doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 12 luni, de 6 ori doza recomandată pe baza ASC. Cunoaște relevanța acestor descoperiri pentru om risc.
Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată la testiculele șobolanilor și câinilor.Rezultatele au fost observate la aproximativ doza recomandată la șobolani și la 6 ori doza recomandată la câini (pe baza ASC). Nu se cunoaște relevanța acestor descoperiri pentru riscul uman.
Descoperirile de la șoareci și șobolani au fost hiperplazie epitelială scuamoasă cuplată cu hiperkeratoză; inflamaţie; și papilom și carcinom cu celule scuamoase în studii care durează 3 luni sau mai mult. Nu există nici un omolog om pentru pădurea de șoareci și șobolani.
Toxicitate reproductiva
Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolani masculi la 75, 250 și 375 mg / kg / zi înainte și în timpul împerecherii nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine până la cea mai mare doză testată (cel puțin 2x doza recomandată de ASC). Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolani femele cu 25, 100 și 250 mg / kg / zi înainte și în timpul împerecherii și continuând până în ziua 7 de gestație, a dus la o reducere a numărului de cicluri de est pentru 14 zile și a crescut numărul de animale pe diestru prelungit la cea mai mare doză testată (de 11 ori doza recomandată pe baza ASC). Cu toate acestea, aceste modificări nu au avut niciun efect asupra fertilității sau asupra numărului de fături viabile produse.
S-a demonstrat că fumetarul de dimetil traversează membrana placentară și pătrunde în sângele fetal al șobolanilor și iepurilor, cu raporturi de concentrație plasmatică fetal-maternă cuprinse între 0,48 și 0,64 și respectiv 0,1. Nu s-au observat malformații la șobolani sau iepuri la nicio doză de dimetil fumarat. Administrarea de dimetil fumarat la doze orale de 25, 100 și 250 mg / kg / zi la șobolani gravide în perioada organogenezei a produs efecte adverse materne de 4 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC și greutate mică a fătului și „osificare întârziată (metatarsiană) și falangele membrelor posterioare) de 11 ori doza recomandată pe baza ASC. Greutatea fetală mai mică și osificarea întârziată au fost considerate secundare toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de alimente).
Administrarea orală de dimetil fumarat la 25, 75 și 150 mg / kg / zi la iepuri gravide în timpul organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embriofoetale și a dus la greutatea maternă redusă la de 7 ori doza recomandată și creșterea avortului. pe baza ASC.
Administrarea orală de dimetil fumarat la 25, 100 și 250 mg / kg / zi la șobolani în timpul sarcinii și alăptării a dus la scăderea greutății corporale la litierele F1 și la întârzierea maturării sexuale la bărbații F1 de 11 ori mai mare decât doza recomandată pe baza „ASC. Nu a existat niciun efect asupra fertilității la puietul F1. Greutatea corporală mai mică a puietului a fost considerată secundară toxicității materne.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Microcomprimate cu acoperire enterică
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Talc
Silice coloidală anhidră
Stearat de magneziu
Citrat de trietil
Copolimer acid metacrilic - metil metacrilat (1: 1)
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1: 1) dispersie 30%
Simeticon
Laurilsulfat de sodiu
Polisorbat 80
Coaja capsulei
Jeleu
Dioxid de titan (E171)
Albastru strălucitor FCF (E133)
Oxid de fier galben (E172)
Imprimare capsulă (cerneală neagră)
Şerlac
Hidroxid de potasiu
Oxid de fier negru (E172)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
120 mg capsule gastro-rezistente: 4 ani.
Capsule dure gastro-rezistente de 240 mg: 3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Păstrați blistere în cutie pentru a proteja medicamentul de lumină.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Capsule de 120 mg: 14 capsule în blistere din aluminiu din PVC / PE / PVDC-PVC.
Capsule de 240 mg: 56 sau 168 capsule în blistere din aluminiu din PVC / PE / PVDC-PVC.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Biogen Idec Ltd.
Casa Inovării
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 30 ianuarie 2014
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
12/2015