Ingrediente active: Daptomicină
Cubicin 350 mg pulbere pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă
Pachetele Cubicin sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Cubicin 350 mg pulbere pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă
- Cubicin 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă
Indicații De ce se utilizează Cubicin? Pentru ce este?
Substanța activă din pulberea Cubicin pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă este daptomicina. Daptomicina este un antibacterian care poate opri creșterea unor bacterii. Cubicin este utilizat la adulți și copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) pentru tratarea infecțiilor pielii și a țesuturilor subcutanate (sub piele). De asemenea, este utilizat la adulți pentru a trata infecțiile țesuturilor care acoperă interiorul inimii (inclusiv valvele cardiace) cauzate de o bacterie numită Staphyloccocus aureus și pentru a trata infecțiile sanguine cauzate de aceeași bacterie atunci când sunt asociate cu infecții ale pielii. și țesuturi subcutanate.
În funcție de tipul de infecție pe care îl aveți, medicul dumneavoastră vă poate prescrie și alte antibacteriene în timp ce sunteți tratat cu Cubicin.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Cubicin
Nu trebuie să vi se administreze Cubicin
Dacă sunteți alergic la daptomicină sau hidroxid de sodiu sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Dacă credeți că ați putea fi alergic, consultați medicul sau asistenta.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Cubicin
Discutați cu medicul sau asistenta înainte de a vi se administra Cubicin.
- Dacă aveți sau ați avut anterior probleme cu rinichii. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă ajusteze doza de Cubicin (vezi pct. 3 din acest prospect).
- Pacienții tratați cu Cubicin prezintă uneori dureri musculare sau durere sau slăbiciune (vezi pct. 4 din acest prospect pentru mai multe informații). În acest caz, vă rugăm să informați medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră se va asigura că aveți un test de sânge și vă va sfătui dacă continuați sau nu să luați Cubicin. Simptomele, de regulă, dispar în câteva zile de la întreruperea tratamentului cu Cubicin.
- Dacă sunteți supraponderal. Este posibil ca nivelurile de Cubicin din sânge să fie mai mari decât cele observate la persoanele cu greutate medie, deci este posibil să fie necesar să fiți monitorizat cu mai multă atenție pentru efectele secundare.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Cubicin.
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre următoarele simptome:
- Au apărut reacții alergice acute severe la pacienții tratați cu aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv Cubicin. Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți simptome care pot sugera o reacție alergică precum respirația șuierătoare, dificultăți de respirație, umflarea feței, gâtului și gâtului, erupții cutanate și urticarie, febră (vezi secțiunea 4 din acest prospect. Ilustrativ pentru mai multe informație).
- Furnicături neobișnuite sau amorțeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, pierderea senzației sau dificultăți de mișcare. Dacă se întâmplă acest lucru, spuneți medicului dumneavoastră cine va decide dacă va continua tratamentul.
- Diaree, mai ales dacă observați sânge sau mucus sau dacă diareea devine severă sau persistentă.
- Febra nouă sau agravarea, tuse, dificultăți de respirație. Acestea pot fi semne ale unei boli pulmonare rare, dar grave, numită pneumonie eozinofilă. Medicul dumneavoastră vă va verifica starea plămânilor și va decide dacă trebuie sau nu să continuați tratamentul cu Cubicin.
Cubicina poate interfera cu testele de laborator efectuate pentru a măsura coagularea sângelui. Rezultatele pot sugera o dificultate de coagulare a sângelui, deși nu există deloc nicio problemă. Prin urmare, este important ca medicul dumneavoastră să țină cont de faptul că luați Cubicin. Spuneți medicului dumneavoastră că sunteți tratat cu Cubicin.
Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge pentru a vă verifica starea mușchilor, atât înainte de a începe tratamentul, cât și frecvent în timpul tratamentului cu Cubicin.
Copii și adolescenți
Cubicin nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub un an, deoarece studiile la animale au indicat că pot apărea reacții adverse grave la această grupă de vârstă.
Utilizare la vârstnici
Persoanele cu vârsta peste 65 de ani pot lua aceeași doză ca și adulții, cu condiția să aibă funcție renală normală.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Cubicin
Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Este deosebit de important să comunicați dacă angajați:
- Medicamente numite statine sau fibrați (pentru scăderea colesterolului) sau ciclosporină (un medicament utilizat în transplanturi pentru a preveni respingerea organelor sau în alte afecțiuni precum artrita reumatoidă sau dermatita atopică). Dacă luați aceste medicamente (și altele care vă pot afecta mușchii) în timp ce luați Cubicin, riscul de reacții adverse asupra mușchilor dvs. poate fi mai mare. Medicul dumneavoastră poate decide să nu vă prescrie Cubicin sau să înceteze utilizarea altor medicamente pentru o anumită perioadă de timp.
- Analgezice numite antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau inhibitori COX-2 (de exemplu celecoxib). Acestea ar putea interfera cu efectele Cubicinului la rinichi.
- Anticoagulante orale (de exemplu warfarina) care sunt medicamente care împiedică coagularea sângelui. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă verifice timpul de sângerare.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Cubicin nu este, în general, administrat femeilor însărcinate. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a vi se administra acest medicament.
Nu alăptați dacă luați Cubicin, deoarece Cubicin poate trece în laptele matern și, prin urmare, ar putea afecta copilul.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Cubicin nu are efecte cunoscute asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează Cubicin: Doze
Cubicin este administrat de obicei de către medicul sau asistenta dvs. Doza administrată depinde de greutatea dumneavoastră și de tipul de infecție care se tratează.La adulți, doza normală este de 4 mg pentru fiecare kilogram (kg) de greutate corporală, administrată o dată pe zi pentru infecții ale pielii sau de 6 mg pentru fiecare kg de greutate corporală administrată o dată pe zi pentru o „infecție cardiacă sau o„ infecție sanguină asociată cu infecție a pielii sau a inimii. La pacienții adulți, această doză se injectează direct în fluxul sanguin (venă) fie sub formă de perfuzie de aproximativ 30 de minute, fie ca injecție de aproximativ 2 minute. Aceeași doză este recomandată persoanelor cu vârsta peste 65 de ani, cu condiția să aibă funcție renală normală.
Copii și adolescenți (1 până la 17 ani)
Doza pentru copii și adolescenți (1 până la 17 ani) care trebuie utilizată pentru tratamentul infecțiilor cutanate depinde de vârsta pacientului. Dozele recomandate în funcție de vârstă sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Dacă aveți o funcție renală afectată, puteți lua Cubicin mai puțin frecvent, de exemplu în fiecare zi. Dacă sunteți dializat și următoarea doză de Cubicin trebuie administrată în ziua dializei, vi se va administra de obicei Cubicin după terminarea dializei.
De regulă, un curs de tratament durează de la 1 la 2 săptămâni pentru infecțiile pielii. Pentru infecții cu sânge sau inimă și infecții ale pielii, medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui tratat.
Instrucțiuni detaliate de utilizare și manipulare pot fi găsite la sfârșitul acestui prospect.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Cubicin
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Cele mai grave reacții adverse sunt descrise mai jos:
Reacții adverse foarte rare (pot afecta mai puțin de 1 din 10000 de pacienți)
În unele cazuri, în timpul administrării Cubicin a fost raportată o reacție de hipersensibilitate (reacție alergică severă, incluzând anafilaxie, angioedem, erupție cutanată cu medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)). Această reacție alergică severă necesită asistență medicală imediată. Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apare oricare dintre următoarele simptome:
- Durere toracică sau strângere
- Erupție (piele) cu vezicule care afectează uneori gura și organele genitale,
- Umflături în jurul gâtului
- Bătăi rapide sau slabe ale inimii,
- Respirație șuierătoare,
- Febră,
- Frisoane sau tremurături
- Flushes,
- Ameţeală
- Leșin,
- Gust metalic în gură.
Dacă observați orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune, spuneți imediat medicului dumneavoastră. În cazuri foarte rare (raportate la mai puțin de 1 din 10.000 de pacienți) problemele musculare pot fi grave, inclusiv defalcarea musculară (rabdomioliză) care poate provoca leziuni la rinichi.
Reacții adverse grave cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
O boală pulmonară rară, dar potențial gravă, numită pneumonie eozinofilă, a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat Cubicin, în majoritatea cazurilor după mai mult de 2 săptămâni de tratament. Simptomele pot include dificultăți de respirație, tuse nouă sau agravată sau febră nouă sau agravată. Dacă prezentați aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt descrise mai jos:
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
- Infecții fungice, cum ar fi candidoză orală,
- Infectii ale tractului urinar,
- Reducerea numărului de celule roșii din sânge (anemie),
- Amețeli, anxietate, dificultăți de somn,
- Durere de cap,
- Febra, slăbiciune (astenie),
- Tensiune arterială crescută sau scăzută,
- Constipație, dureri abdominale,
- Diaree, senzație de greață sau vărsături,
- Flatulență,
- Balonare sau tensiune abdominală,
- Erupție (piele) sau mâncărime,
- Durere, mâncărime sau roșeață la locul perfuziei,
- Durere în brațe sau picioare,
- Niveluri crescute de enzime hepatice (ficat) sau creatinin fosfokinază (CPK) prezentate în testele de sânge.
Alte reacții adverse care pot apărea în urma tratamentului cu Cubicin sunt descrise mai jos:
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
- Tulburări ale sângelui (cum ar fi creșterea numărului de particule mici numite trombocite, care ar putea crește tendința sângelui de a coagula sau crește nivelul anumitor tipuri de celule albe din sânge),
- Scăderea apetitului,
- Furnicături sau amorțeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, modificări ale gustului,
- Tremur,
- Modificări ale ritmului cardiac, înroșirea feței,
- Indigestie (dispepsie), inflamație a limbii,
- Erupție (piele) asociată cu mâncărime,
- Durere sau slăbiciune musculară, inflamație a mușchilor (miozită), dureri articulare,
- Probleme la rinichi
- Inflamații și iritații vaginale,
- Durere sau slăbiciune generală, oboseală (oboseală),
- Analize de sânge care arată niveluri crescute de zahăr din sânge, creatinină serică, mioglobină sau lactat dehidrogenază (LDH), timp prelungit de sângerare sau dezechilibru de sare.
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane)
- Îngălbenirea pielii și a ochilor,
- Prelungirea timpului de protrombină.
Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
Colită asociată cu utilizarea antibacterianelor, inclusiv colită pseudomembranoasă (diaree severă și persistentă care conține sânge și / sau mucus, asociată cu dureri abdominale sau febră).
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și etichetă după EXP / EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
- A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C)
Ce conține Cubicin
- Ingredientul activ este daptomicina. Un flacon cu pulbere conține 350 mg de daptomicină.
- Cealaltă componentă este hidroxidul de sodiu.
Descrierea aspectului Cubicin și conținutul ambalajului
Pudra de Cubicin pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă este livrată sub formă de liofilizat de culoare galben deschis până la maro deschis într-un flacon de sticlă. Înainte de administrare se amestecă cu un solvent pentru a forma un lichid.
Cubicin este disponibil în pachete care conțin 1 flacon sau 5 flacoane.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
CUBICIN 350 MG Pudră pentru soluție pentru injectare sau pentru perfuzie
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține 350 mg daptomicină.
După reconstituire cu 7 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%), 1 ml conține 50 mg daptomicină.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă.
Liofilizat sau galben pal până la maro deschis.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Cubicin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la adulți (vezi pct. 4.4 și 5.1).
- Infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi (cSSTI).
- Endocardita infecțioasă a inimii drepte (RIE) din Staphylococcus aureus. Se recomandă ca decizia de utilizare a daptomicinei să fie luată în considerare susceptibilitatea antibacteriană a organismului și pe baza opiniei experților.Vezi secțiunile 4.4 și 5.1.
- Bacteremia din Staphylococcus aureus (SAB) atunci când este asociat cu RIE sau cSSTI.
Daptomicina este activă numai împotriva bacteriilor Gram pozitive (vezi pct. 5.1). În infecțiile mixte, în care se suspectează prezența bacteriilor gram-negative și / sau a anumitor tipuri de anaerobi, Cubicin trebuie administrat concomitent cu unul sau mai mulți agenți antibacterieni adecvați.
Trebuie avute în vedere liniile directoare oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.
04.2 Doze și mod de administrare
Studiile clinice la pacienți au fost efectuate prin administrarea de daptomicină sub formă de perfuzie de 30 de minute. Nu există experiență clinică la pacienți pentru administrarea de daptomicină ca injecție de 2 minute. Această metodă de administrare a fost studiată doar la voluntari sănătoși. Cu toate acestea, comparativ cu aceleași doze administrate prin perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, diferențe semnificative clinic în farmacocinetica și profilul de siguranță al daptomicinei (vezi și pct. 4.8 și 5.2).
Dozare
- cSSTI fără bacteriemie concomitentă datorată Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg se administrează o dată la 24 de ore timp de 7-14 zile sau până când infecția este rezolvată (vezi pct. 5.1).
- cSSTI cu bacteremie concomitentă datorată Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg se administrează o dată la 24 de ore. Pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, a se vedea mai jos Durata tratamentului poate fi necesară prelungirii la mai mult de 14 zile, în funcție de riscul posibil de complicații la fiecare pacient.
- Endocardită infecțioasă cunoscută sau suspectată a inimii drepte din Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg se administrează o dată la 24 de ore. Pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, a se vedea mai jos Durata tratamentului trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale disponibile.
Cubicin se administrează intravenos în soluție de clorură de sodiu 0,9% (vezi pct. 6.6). Frecvența administrării nu trebuie să fie mai mult de o dată pe zi.
Afectarea funcției renale
Daptomicina este eliminată în principal de rinichi.
În lumina experienței clinice limitate (vezi tabelul și adnotările de mai jos) Cubicin trebuie utilizat la pacienții cu orice grad de insuficiență renală (Cr Cl creatin fosfokinază (CPK) trebuie monitorizată îndeaproape la toți pacienții cu orice grad de insuficiență renală. Funcția renală ( vezi și secțiunile 4.4 și 5.2).
Ajustările dozei la pacienții cu insuficiență renală pe baza indicației și a clearance-ului creatininei
Siguranța și eficacitatea ajustării intervalului de doză nu au fost evaluate în studiile clinice controlate și recomandările sunt derivate din studii farmacocinetice și rezultate ale modelării farmacocinetice (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Aceleași ajustări ale dozei din datele farmacocinetice voluntare și modelarea farmacocinetică sunt recomandate pacienților cu hemodializă (HD) sau dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Ori de câte ori este posibil, Cubicin trebuie administrat la sfârșitul dializei în ziua dializei (vezi pct. 5.2).
Afectarea funcției hepatice
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Cubicin este administrat pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa B Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).Deoarece nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), este necesară prudență atunci când se administrează Cubicin la această populație de pacienți.
Pacienți vârstnici
Dozele recomandate trebuie administrate pacienților vârstnici, cu excepția celor cu insuficiență renală severă (vezi mai sus și pct. 4.4).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Cubicin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la posologie.
Mod de administrare
Cubicin se administrează prin perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) timp de 30 de minute sau prin injecție intravenoasă (vezi pct. 6.6) timp de 2 minute.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
General
Dacă se identifică un focar de infecție, altul decât cSSTI sau RIE, după inițierea terapiei cu Cubicin, ar trebui luată în considerare instituirea unei terapii antibacteriene alternative care s-a dovedit a fi eficientă în tratarea tipului specific de infecție (infecții) prezent (e).
Reacții anafilactice și de hipersensibilitate
Au fost raportate reacții anafilactice și de hipersensibilitate la Cubicin. Dacă apare o reacție alergică la Cubicin, utilizarea trebuie întreruptă și trebuie instituită terapia adecvată.
Pneumonie
Studiile clinice au arătat că Cubicin nu este eficient în tratamentul pneumoniei. Prin urmare, Cubicin nu este indicat pentru tratamentul pneumoniei.
RIE din Staphylococcus aureus
Date clinice privind utilizarea Cubicin în tratamentul RIE din Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienți (vezi „Datele din studiile clinice” la pct. 5.1).
Eficacitatea Cubicin la pacienții cu infecții valvulare protetice sau endocardită infecțioasă a inimii stângi nu a fost demonstrată.Staphylococcus aureus.
Infecții profunde
Pacienții cu infecții profunde ar trebui să fie supuși oricărei intervenții chirurgicale necesare (cum ar fi debridarea, îndepărtarea dispozitivelor protetice, intervenția chirurgicală de înlocuire a valvei) fără întârziere.
Infecții enterococice
Nu există dovezi suficiente pentru a permite concluziile cu privire la posibila eficacitate clinică a Cubicin împotriva infecțiilor enterococice, inclusiv Enterococcus faecalis Și Enterococcus faecium.
În plus, dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecțiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie, nu au fost determinate. Au fost raportate eșecuri ale terapiei cu daptomicină în tratamentul infecțiilor enterococice, în majoritatea cazurilor asociate cu bacteriemie. În unele cazuri, eșecul terapeutic a fost legat de selectarea organismelor cu sensibilitate redusă sau rezistență evidentă la daptomicină (vezi pct. 5.1).
Microorganisme nesensibile
Utilizarea antibacterianelor poate favoriza supraproliferarea microorganismelor nesensibile. Dacă apare suprainfecția în timpul terapiei, trebuie luate măsuri adecvate pentru tratamentul acesteia.
Diaree asociată cu Clostridium difficile
A fost raportată diaree asociată cu Cubicin Clostridium difficile (CDAD) (vezi pct. 4.8).
În cazul unui CDAD suspect sau confirmat, poate fi necesar să întrerupeți utilizarea Cubicin și să inițiați un tratament adecvat, după cum este indicat clinic.
Interacțiuni cu testele de diagnostic
Prelungirea falsă a timpului de protrombină (PT) și creșterea raportului internațional normalizat (INR) au fost observate atunci când s-au folosit anumiți reactivi de tromboplastină recombinantă pentru testare (vezi și secțiunea 4.5).
Creatin fosfokinază și miopatie
În timpul tratamentului cu Cubicin au fost raportate creșteri ale nivelurilor de creatin fosfokinază plasmatică (CPK, izoenzimă MM) asociate cu dureri și / sau slăbiciune musculară și cazuri de miozită, mioglobinemie și rabdomioliză (vezi și pct. 4.5, 4.8 și 5.3). În studiile clinice, creșterea marcată a CPK plasmatic la> 5 ori limita maximă normală (LSN) fără simptome musculare a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu Cubicin (1,9%) decât la cei tratați cu medicamente. Comparație (0,5%). În lumina acestor observații, se recomandă:
• să măsoare CPK plasmatic la momentul inițial și, ulterior, la intervale regulate (cel puțin o dată pe săptămână) în timpul tratamentului la toți pacienții.
• să măsoare CPK mai frecvent (de exemplu la fiecare 2-3 zile cel puțin în primele două săptămâni de tratament) la pacienții care prezintă un risc mai mare de a dezvolta miopatie, de exemplu la pacienții cu orice grad de insuficiență renală (clearance-ul creatininei HMG-CoA reductază, fibrate și ciclosporină).
• să ia în considerare, la începutul terapiei cu daptomicină, posibilitatea ca pacienții cu valori CPK care depășesc de 5 ori limita superioară a valorii normale la momentul inițial să prezinte un risc crescut de creșteri suplimentare în timpul tratamentului cu daptomicină, deoarece această posibilitate nu poate fi exclusă ; dacă se administrează daptomicină, acest tip de pacient trebuie monitorizat mai frecvent decât o dată pe săptămână.
• să nu administrați Cubicin pacienților care iau alte medicamente asociate cu miopatia, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient este considerat a depăși riscul.
• să supună pacienții la examinări periodice în timpul terapiei, pentru a constata prezența oricăror semne și simptome care pot sugera miopatie.
• să monitorizeze nivelurile CPK la fiecare 2 zile la pacienții cu durere inexplicabilă, sensibilitate, slăbiciune și crampe musculare; dacă nivelul CPK depășește de 5 ori limita superioară a normalului, Cubicin trebuie întrerupt în prezența simptomelor musculare inexplicabile.
Neuropatie periferica
Pacienții care prezintă semne și simptome sugestive de neuropatie periferică în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie investigați și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu daptomicină (vezi pct. 4.8 și 5.3).
Pneumonie eozinofilă
Au fost raportate cazuri de pneumonie eozinofilă la pacienții cărora li s-a administrat Cubicin (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu Cubicin, pacienții au dezvoltat febră, dispnee cu insuficiență respiratorie hipoxică și infiltrate pulmonare difuze. Majoritatea cazurilor au apărut după mai mult de 2 săptămâni de tratament cu Cubicin și s-au ameliorat după întreruperea tratamentului cu Cubicin și inițierea terapiei cu steroizi. Au fost raportate recăderi ale pneumoniei eozinofile după re-expunere Pacienții care dezvoltă aceste semne și simptome în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie să fie supuși unui examen medical prompt, inclusiv, după caz, spălare bronhoalveolară pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecții) bacteriene, infecții fungice, paraziți. , alte medicamente). Tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat tratamentul sistemic cu steroizi.
Afectarea funcției renale
Au fost raportate cazuri de insuficiență renală în timpul tratamentului cu Cubicin. Prezența insuficienței renale severe poate, în sine, predispune pacientul la niveluri crescute de daptomicină, care, la rândul său, pot crește riscul de a dezvolta miopatie (vezi punctele anterioare).
La pacienții cu clearance-ul creatininei
Înainte de a începe tratamentul cu Cubicin, este necesară prudență la administrarea Cubicin la pacienții care au deja un anumit grad de insuficiență renală (clearance-ul creatininei)
Monitorizarea funcției renale este, de asemenea, recomandată pentru administrarea concomitentă de agenți potențial nefrotoxici, indiferent de starea preexistentă a funcției renale (vezi și pct. 4.5).
Obezitatea
La subiecții obezi cu un indice de masă corporală (IMC)> 40 kg / m2, dar cu un clearance al creatininei> 70 ml / min, ASC0-∞ a daptomicinei a fost semnificativ mai mare (medie mai mare de 42%) comparativ cu „grupul martor identic de neobezi. Având în vedere faptul că datele privind siguranța și eficacitatea daptomicinei la pacienții foarte obezi sunt limitate, se recomandă prudență în utilizarea acesteia. 5.2).
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Metabolizarea daptomicinei nu este mediată, sau într-o mică măsură, de citocromul P450 (CYP450). Este puțin probabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450.
Studiile de interacțiune cu Cubicin au fost efectuate cu aztreonam, tobramicină, warfarină și probenecid. Daptomicina nu are niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului și nici aceste medicamente nu modifică farmacocinetica daptomicinei. Farmacocinetica daptomicinei nu este modificată semnificativ de aztreonam.
Deși s-au observat mici modificări ale farmacocimeticelor daptomicinei și tobramicinei atunci când au fost administrate simultan prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute folosind o doză de 2 mg / kg de Cubicin, aceste modificări nu au fost semnificative statistic.
La doze aprobate de Cubicin, interacțiunea dintre daptomicină și tobramicină este necunoscută. Se recomandă precauție atunci când Cubicin este administrat concomitent cu tobramicină.
Experiența cu administrarea concomitentă de Cubicin și warfarină este limitată. Nu s-au efectuat studii cu Cubicin cu alte anticoagulante decât warfarină.
Experiența cu administrarea concomitentă de daptomicină și alte medicamente care pot declanșa miopatia (de exemplu, inhibitori ai HGM-CoA reductazei) este limitată. Cu toate acestea, au fost observate unele cazuri de creștere marcată a nivelurilor CPK și rabdomioliză la pacienții care luau oricare dintre aceste medicamente concomitent cu Cubicin. Prin urmare, se recomandă ca utilizarea altor medicamente asociate cu miopatia să fie întreruptă temporar dacă este posibil în timpul tratamentului cu Cubicin, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. CPK trebuie măsurat mai frecvent decât o dată pe săptămână, iar pacienții trebuie monitorizat cu atenție pentru semne sau simptome sugestive de miopatie. Vezi secțiunile 4.4, 4.8 și 5.3.
Deoarece daptomicina este eliminată în principal prin filtrare renală, nivelurile plasmatice pot fi crescute în timpul administrării concomitente de medicamente care reduc filtrarea renală (de exemplu AINS și inhibitori de COX-2). O interacțiune farmacodinamică poate apărea și în timpul administrării concomitente, cauzată de suprapunerea efectelor renale. Prin urmare, este necesară prudență la administrarea concomitentă a daptomicinei și a oricărui alt produs medicamentos cunoscut pentru a reduce filtrarea renală.
În timpul observației după punerea pe piață, au existat rapoarte de interferență între daptomicină și reactivi particulari utilizați în unele teste pentru a determina timpul protrombinei / raportul de normalizare internațională (TP / INR). Această interferență a dus la o prelungire falsă a TP și la o creștere a INR. Dacă se observă anomalii inexplicabile ale PT / INR la pacienții cărora li se administrează daptomicină, trebuie luată în considerare o posibilă interacțiune. in vitro cu testul de laborator. Posibilitatea rezultatelor eronate poate fi minimizată prin amânarea prelevării probelor pentru testele TP și INR cât mai mult timp posibil până când concentrația plasmatică de daptomicină este la nivelurile cele mai scăzute (vezi pct. 4.4).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcina pentru daptomicină. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la sarcină, dezvoltarea embrionară / fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3).
Cubicin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, adică numai dacă beneficiul scontat depășește riscul posibil.
Timp de hrănire
Într-un singur studiu de caz uman, Cubicin a fost administrat intravenos în fiecare zi timp de 28 de zile unei mame care alăptau la o doză de 500 mg / zi, iar în ziua a fost colectate 27 de probe din laptele pacientului în ziua respectivă. Cea mai mare concentrație de daptomicină măsurată în s-a constatat că laptele matern este de 0,045 mcg / ml, ceea ce corespunde unei concentrații scăzute. Prin urmare, până când se obține mai multă experiență, alăptarea trebuie întreruptă atunci când Cubicin este administrat femeilor care alăptează.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pe baza rapoartelor despre reacțiile adverse la medicament, se consideră puțin probabil ca Cubicin să inducă efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice, Cubicin a fost administrat la 2.011 subiecți. Ca parte a acestor studii, 1.221 subiecți au primit o doză zilnică de 4 mg / kg, dintre care 1.108 au fost pacienți și 113 voluntari sănătoși; 460 subiecți au primit o doză zilnică de 6 mg / kg, dintre acești 304 au fost pacienți și 156 voluntari sănătoși.Reacțiile adverse (adică cele care, conform investigatorului, sunt probabil, probabil sau definitiv legate de medicament) au fost raportate cu frecvențe similare pentru Cubicin și schemele de dozare ale comparatorului.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (cu frecvență frecventă (≥ 1/100, tract urinar, infecție cu candida, anemie, anxietate, insomnie, amețeli, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dureri gastrointestinale și abdominale, greață, vărsături, constipație, diaree, flatulență , balonare abdominală și tensiune, testul funcției hepatice anormale (creșterea alaninei aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) sau fosfatazei alcaline (ALP)), erupții cutanate, prurit, dureri la nivelul extremităților, creșterea creatin fosfokinazei serice (CPK), reacții la nivelul locul de administrare, pirexie, astenie.
Reacțiile adverse raportate mai rar, dar mai grave, includ reacții de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilă, erupție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), angioedem și rabdomioliză.
Tabelul reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul terapiei și urmăririi, cu o frecvență corespunzătoare foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100,
În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabelul 1 Reacții adverse din studiile clinice și din rapoartele de după punerea pe piață
* Pe baza rapoartelor post-marketing. Deoarece aceste reacții sunt raportate spontan dintr-o populație de dimensiuni incerte, nu este posibil să se definească în mod fiabil frecvența acestora, care este, prin urmare, clasificată ca necunoscută.
** A se vedea secțiunea 4.4.
1 Deși incidența exactă a pneumoniei eozinofile asociate cu daptomicină nu este cunoscută, numărul raportărilor spontane este în prezent foarte scăzut (
2 În unele cazuri de miopatie însoțită de CPK crescută și simptome musculare, pacienții au prezentat și transaminaze crescute, posibil legate de efectele musculo-scheletice. În majoritatea cazurilor, creșterea transaminazei a fost de gradul 1-3 și s-a rezolvat după întreruperea tratamentului.
3 În cazul în care datele clinice de la pacienți erau disponibile, s-a constatat că aproximativ 50% din cazuri au apărut în prezența insuficienței renale preexistente sau în prezența tratamentului concomitent cu medicamente cunoscute pentru a induce rabdomioliza.
Datele privind siguranța administrării de daptomicină prin injecție intravenoasă de 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari sănătoși. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare, injecția intravenoasă de 2 minute și perfuzia intravenoasă de 30 de minute, au prezentat profiluri de siguranță și tolerabilitate similare. Nu au existat diferențe relevante în tolerabilitatea locală sau în natura și frecvența reacțiilor adverse.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. În „Anexa V .
04.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă terapia de susținere. Daptomicina este eliminată lent din organism prin hemodializă (aproximativ 15% din doza administrată este eliminată în 4 ore) sau dializă peritoneală (aproximativ 11% din doza administrată este eliminată în 48 de ore).
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, alte antibacteriene.
Codul ATC: J01XX09.
Mecanism de acțiune
Daptomicina este un produs lipopeptidic ciclic natural, activ numai împotriva bacteriilor Gram-pozitive.
Mecanismul de acțiune este dat de capacitatea daptomicinei de a se lega (în prezența ionilor de calciu) de membranele bacteriene ale celulelor atât în faza proliferativă, cât și în cea staționară, inducând depolarizarea și inhibarea rapidă a proteinelor, ADN-ului și sintezei proteinelor. . Această acțiune duce la moartea celulară a bacteriilor cu liză celulară neglijabilă.
Relația PK / PD
In vitro Și in vivo la modelele animale, daptomicina prezintă acțiune bactericidă rapidă, dependentă de concentrație, împotriva organismelor gram-pozitive. La modelele animale, AUC / MIC și Cmax / MIC se corelează cu eficacitatea și uciderea preconizată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente cu doze de 4 mg / kg / zi și 6 mg / kg / zi la om.
Mecanisme de rezistență
Au fost raportate tulpini cu sensibilitate scăzută la daptomicină, în special în timpul tratamentului pacienților cu infecții dificil de tratat și / sau după administrare pentru perioade prelungite. În special, la pacienții cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisȘi Enterococcus faecium, inclusiv pacienții cu bacteriemie, au fost raportate cazuri de eșec al tratamentului care au fost legate de selecția organismelor cu susceptibilitate redusă sau rezistență evidentă la daptomicină.
Mecanismul (mecanismele) de rezistență la daptomicină nu este (sunt) pe deplin cunoscut.
Punct de întrerupere
Punctul de întrerupere al concentrației minime inhibitorii (MIC) stabilit de EUCAST (Comitetul European privind testarea sensibilității antimicrobiene) pentru stafilococi și streptococi (cu excepția S. pneumoniae) sunt sensibile ≤ 1 mg / l și rezistente> 1 mg / l.
Sensibilitate
Pentru speciile selectate, prevalența rezistenței poate varia geografic și în timp, astfel încât datele privind rezistența sunt de dorit, în special în tratamentul infecțiilor severe. După caz, ar trebui solicitat sfatul experților atunci când prevalența locală a rezistenței este de așa natură încât utilitatea agentului, cel puțin pentru unele tipuri de infecții, este discutabilă.
* denotă specia împotriva căreia se crede că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în studiile clinice.
Eficacitate și siguranță clinică
În două studii clinice cu infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi, 36% dintre pacienții tratați cu Cubicin au îndeplinit criteriile pentru sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS). Cel mai frecvent tip de infecție tratată a fost infecția cu plăgi (38% dintre pacienți), în timp ce 21% au avut abcese majore. Atunci când se decide dacă se utilizează Cubicin, trebuie luate în considerare aceste limitări ale populației de pacienți tratați.
Într-un studiu deschis, randomizat, controlat clinic, la 235 de pacienți cu Staphylococcus aureus (adică cel puțin o hemocultură pozitivă pentru Staphylococcus aureus înainte de a primi prima doză) 19 din 120 de pacienți tratați cu Cubicin au îndeplinit criteriile pentru RIE. Dintre acești 19 pacienți, 11 au fost infectați cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină și 8 din Staphylococcus aureus rezistent la meticilină. Ratele de succes la pacienții cu RIE sunt descrise în tabelul de mai jos.
A fost observată nerespectarea tratamentului din cauza infecțiilor Staphylococcus aureus persistente sau recidivante la 19/120 (15,8%) pacienți tratați cu Cubicin; la 9/53 (16,7%) pacienți tratați cu vancomicină și la 2/62 (3,2%) pacienți tratați cu penicilină semi-sintetică anti-stafilococică. Ca parte a acestor non-răspunsuri, șase pacienți tratați cu Cubicin și un pacient tratați cu vancomicină au fost infectați cuStaphylococcus aureus și au dezvoltat CMI crescute ale daptomicinei în timpul sau după terapie (a se vedea „Mecanismele de rezistență” de mai sus). Majoritatea pacienților care nu au răspuns la terapie, din cauza infecției cu Staphylococcus aureus persistent sau recidivant, a avut o infecție profundă și nu a suferit operația necesară.
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica daptomicinei este de obicei liniară și independentă de timp la doze cuprinse între 4 și 12 mg / kg administrate ca doză unică zilnică sub formă de perfuzie intravenoasă de 30 de minute timp de până la 14 zile la voluntari sănătoși. Concentrațiile la starea de echilibru sunt atinse la a treia doză zilnică.
În intervalul de doze terapeutice aprobate (4 până la 6 mg / kg), daptomicina administrată prin injecție intravenoasă de 2 minute prezintă, de asemenea, farmacocinetică proporțională cu doza.
La voluntarii sănătoși, s-a găsit o expunere comparabilă (ASC și Cmax) după administrarea de daptomicină prin injecție intravenoasă de 2 minute sau perfuzie intravenoasă de 30 de minute.
Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită în mod semnificativ prin administrare orală.
Distribuție
La voluntarii adulți sănătoși, volumul de distribuție la starea de echilibru a daptomicinei a fost de aproximativ 0,1 L / kg și a fost independent de doză. Studiile de distribuție a țesuturilor la șobolani au arătat că daptomicina pare să traverseze creierul sanguin și bariera placentară doar minim după administrarea unei doze unice sau multiple.
Daptomicina leagă reversibil proteinele plasmatice umane într-un mod independent de concentrație. La voluntarii sănătoși și la pacienții tratați cu daptomicină, legarea proteinelor a fost în medie de 90%, inclusiv subiecții cu insuficiență renală.
Biotransformare
În studii in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de enzimele microsomale ale ficatului uman.
Studii in vitro cu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau induce activitatea următoarelor izoforme ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4.Daptomicina este puțin probabil să inhibe sau să inducă metabolismul Sistem P450.
După perfuzie cu daptomicină-14C la adulți sănătoși, radioactivitatea plasmatică a fost similară cu concentrația determinată prin titrare microbiologică. Metaboliții inactivi au fost detectați în urină, determinat de diferența dintre concentrațiile radioactive totale și concentrațiile active microbiologic. Într-un alt studiu, nu s-au observat metaboliți în plasmă, în timp ce în urină s-au găsit cantități neglijabile de trei metaboliți oxidativi și un compus neidentificat. Locul metabolismului nu a fost identificat.
Eliminare
Daptomicina este excretată în principal prin rinichi. La om, administrarea concomitentă de probenecid și daptomicină nu are niciun efect asupra farmacocineticii daptomicinei; această observație sugerează o secreție tubulară activă scăzută sau deloc de daptomicină.
După administrarea intravenoasă, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7-9 ml / h / kg, în timp ce clearance-ul renal este de 4-7 ml / h / kg.
Într-un studiu de echilibrare a masei utilizând material marcat radioactiv, 78% din doza administrată a fost detectată din urină pe baza radioactivității totale, în timp ce detectarea urinară a daptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50% din doză. Aproximativ 5% din doză. excretat în fecale.
Populații speciale
Persoane în vârstă
După administrarea unei doze unice de Cubicin de 4 mg / kg ca perfuzie de 30 de minute, clearance-ul total mediu al daptomicinei a fost cu aproximativ 35% mai mic și ASC0-mean medie mai mare cu aproximativ 58% la subiecți. Vârstnici (vârsta ≥ 75 ani) comparativ cu cei la subiecți tineri sănătoși (cu vârste cuprinse între 18 și 30 de ani). Nu au existat diferențe în Cmax. Cel mai probabil diferențele constatate se datorează reducerii normale a funcției renale observată la populație. vârstnici.
Nu este necesară ajustarea dozei numai în funcție de vârstă, însă funcția renală trebuie evaluată și doza trebuie redusă în prezența insuficienței renale severe.
Copii și adolescenți (vârsta
Farmacocinetica daptomicinei după o doză unică de 4 mg / kg de Cubicin a fost evaluată la trei grupuri de copii și adolescenți cu infecție Gram pozitivă dovedită sau suspectată (2-6 ani, 7-11 ani și 12-17 ani). Farmacocinetica daptomicinei după o doză unică de 4 mg / ml la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani este în general similară cu cea observată la subiecții adulți sănătoși cu funcție renală normală, cu o tendință spre ASC și Cmax mai mici la adolescenți. În grupurile mai tinere (2-6 ani și 7-11 ani) clearance-ul total a fost mai mare decât la adolescenți, rezultând o expunere mai mică (Cmax și ASC) și perioade de înjumătățire plasmatice mai scurte. Eficacitatea nu a fost evaluată în acest studiu.
Un alt studiu a fost efectuat pentru a evalua farmacocinetica daptomicinei după o doză unică de 8 mg / kg sau 10 mg / kg de Cubicin sub formă de perfuzie de 1 sau 2 ore la subiecți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani, cu infecție Gram pozitivă dovedită sau suspectată care primeau deja terapie antibacteriană standard.
După administrarea de doze unice de 8 și 10 mg / kg, expunerea medie (ASC0-∞) a fost de aproximativ 429 și respectiv 550 mcg * oră / ml, similar cu expunerea observată la adulți pentru doza de 4 mg / kg. la starea de echilibru (495 mcg * oră / ml). Farmaconetetica daptomicinei pare a fi liniară în intervalul de doze studiat. Timpul de înjumătățire plasmatică, clearance-ul și volumul de distribuție au fost similare pentru ambele doze.
Obezitatea
Comparativ cu subiecții non-obezi, expunerea sistemică la daptomicină, măsurată prin ASC, a fost cu aproximativ 28% mai mare la subiecții cu obezitate moderată (IMC 25-40 kg / m2) și 42% la cei extrem de obezi (indicele de masă corporală> 40 kg / m2). Cu toate acestea, nu se crede că ajustarea dozei este necesară numai pe baza obezității.
Sex
Nu s-au observat diferențe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei.
Afectarea funcției renale
După administrarea unei doze unice de 4 mg / kg sau 6 mg / kg intravenoasă de daptomicină ca perfuzie de 30 de minute la pacienții cu grade diferite de insuficiență renală, cu funcție renală în scădere (clearance-ul creatininei), clearance-ul total (CL) al daptomicinei a scăzut, în timp ce expunerea sistemică (ASC) a crescut.
Pe baza datelor și modelării farmacocinetice, ASC a daptomicinei în prima zi după administrarea unei doze de 6 mg / kg la pacienții cu hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă a fost de două ori mai mare decât cea observată la pacienții cu funcție renală normală care au primit aceeași doză În a doua zi de administrare a unei doze de 6 mg / kg la pacienții aflați în hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă, ASC a daptomicinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după o a doua doză de 6 mg / kg la pacienții cu valori normale functie renala. Pe baza celor de mai sus, se recomandă ca daptomicina să fie administrată pacienților care fac hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă la fiecare 48 de ore, la doza recomandată pentru tipul de infecție tratată (vezi pct. 4.2).
Afectarea funcției hepatice
La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea B a insuficienței hepatice Child-Pugh), farmacocinetica daptomicinei nu a fost modificată în comparație cu voluntarii sănătoși identici de sex, vârstă și greutate după administrarea unei doze unice de 4 mg / kg. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când daptomicina este administrată pacienților cu insuficiență hepatică moderată. Farmacocinetica daptomicinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea C Child-Pugh) nu a fost evaluată.
05.3 Date preclinice de siguranță
În studiile relevante clinic (14-28 zile), administrarea de daptomicină a fost asociată cu modificări ușoare degenerative / regenerative ale aparatului locomotor la șobolani și câini.
Modificările microscopice ale mușchilor scheletici au fost minime (afectând aproximativ 0,05% din miofibrele) și au fost însoțite de creșteri ale CPK la doze mai mari. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcție de durata studiului, toate efectele asupra mușchilor, inclusiv modificările microscopice, au fost complet reversibile în decurs de 1-3 luni de la întreruperea administrării. Nu au fost observate modificări funcționale sau patologice ale mușchiului neted sau cardiac.
La șobolani și câini, cea mai mică doză (LOEL) la care se observă miopatia corespunde nivelurilor de expunere de 0,8 până la 2,3 ori nivelurile terapeutice la om la o doză de 6 mg / kg (prin perfuzie intravenoasă de 30 de minute.) Pentru pacienții cu funcție renală Deoarece proprietățile farmacoconetice (vezi pct. 5.2) sunt comparabile, marjele de siguranță ale ambelor metode de administrare sunt foarte similare.
Un studiu efectuat pe câini a arătat că miopatia scheletică a fost redusă după administrarea o dată pe zi, comparativ cu aceeași doză zilnică totală administrată în mod fracționat, sugerând că efectele miopatice la animale sunt legate în principal de intervalul dintre doze.
Efectele neuroperiferice au fost observate la doze mai mari decât cele asociate cu efectele musculo-scheletice la șobolani și câini adulți și au fost legate în principal de Cmax plasmatic. Modificările neuroperiferice s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă sau ușoară și au fost frecvent asociate cu modificări funcționale. Efectele microscopice și funcționale au fost complet reversibile în decurs de 6 luni după administrare. Marjele de siguranță pentru efectele neuroperiferice la șobolani și câini sunt de 8 și respectiv de 6 ori, pe baza comparației valorilor Cmax la NOAEL, cu o Cmax atinsă la o doză zilnică unică de 6 mg / kg pe o perioadă de 30 de minute perfuzie intravenoasă.la pacienții cu funcție renală normală.
Rezultatele studiilor in vitro și unele studii in vivo concepute pentru a elucida mecanismul miotoxicității daptomicinei indică faptul că ținta toxicității este membrana plasmatică a contractării spontane a celulelor musculare diferențiate. Nu s-a identificat care componentă specifică a suprafeței celulare este ținta directă a daptomicinei. Au fost observate, de asemenea, leziuni / pierderi mitocondriale; cu toate acestea, rolul și semnificația acestor dovezi asupra patologiei generale rămân de stabilit. Aceste dovezi nu au fost asociate cu un efect asupra contracției musculare.
Spre deosebire de câinii adulți, câinii juvenili par să fie mai sensibili la leziunile neuroperiferice decât miopatia scheletică. Câinii juvenili au dezvoltat leziuni neuroperiferice și neurospinale la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculo-scheletală.
Testele de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efecte asupra fertilității, dezvoltării embrion-fetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa bariera placentară la șobolanii gravide (vezi pct. 5.2). Excreția de daptomicină în laptele animalelor care alăptează nu a fost studiată.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina s-a dovedit a fi nemutagenă și neclastogenă într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo Și in vitro.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Hidroxid de sodiu
06.2 Incompatibilitate
Cubicina este incompatibilă fizic sau chimic cu soluțiile care conțin glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire: stabilitatea chimico-fizică în utilizarea soluției reconstituite în flacon a fost demonstrată timp de 12 ore la 25 ° C și până la 48 de ore la 2 ° C - 8 ° C. S-a stabilit stabilitatea chimică. soluția în pungi de perfuzie este de 12 ore la 25 ° C sau 24 de ore la 2 ° C - 8 ° C.
Pentru perfuzia intravenoasă de 30 de minute, perioada totală de depozitare (soluție reconstituită în flacon și soluție diluată în punga pentru perfuzie; vezi pct. 6.6) la 25 ° C nu trebuie să depășească 12 ore (sau 24 de ore la 2 ° C - 8 ° C ).
Pentru injecția intravenoasă de 2 minute, perioada de păstrare a soluției reconstituite în flacon (vezi pct. 6.6) nu trebuie să depășească 12 ore la 25 ° C (sau 48 de ore la 2 ° C - 8 ° C).
Cu toate acestea, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Acest medicament nu conține conservanți sau agenți bacteriostatici. Dacă nu este utilizat imediat, utilizatorul este responsabil pentru perioada de păstrare în uz care, de regulă, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 ° C - 8 ° C, cu excepția cazului în care reconstituirea / diluarea se face în condiții aseptice controlate și validate.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C).
Pentru condițiile de depozitare după reconstituire și după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane de sticlă transparentă de 10 ml de unică folosință, cu dop de cauciuc tip I și capac din aluminiu cu capac din plastic galben.
Disponibil în pachete care conțin 1 flacon sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie de 30 de minute sau ca injecție de 2 minute (vezi pct. 4.2 și 5.2). Prepararea soluției perfuzabile necesită o diluare suplimentară, așa cum este descris mai jos.
Administrarea de Cubicin prin perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute
O concentrație de 50 mg / ml Cubicin pentru perfuzie este obținută prin reconstituirea liofilizatului cu 7 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%).
Durează aproximativ 15 minute până se dizolvă liofilizatul. Medicamentul complet reconstituit are un aspect clar și pot exista unele bule sau spumă în jurul marginilor flaconului.
Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, trebuie urmate următoarele instrucțiuni: Tehnica aseptică trebuie utilizată pe tot parcursul reconstituirii Cubicinului liofilizat.
1. Scoateți capacul din polipropilenă pentru a expune partea centrală a dopului de cauciuc. Extrageți 7 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%) într-o seringă și injectați încet în flacon introducând acul în centrul dopului de cauciuc cu vârful îndreptat spre peretele flaconului.
2. Agitați flaconul cu o mișcare ușoară de răsucire pentru a vă asigura că produsul este complet udat de lichid, apoi lăsați-l să se odihnească timp de 10 minute.
3. În cele din urmă, agitați flaconul cu o mișcare ușoară de rotație timp de câteva minute până când se obține o soluție clară reconstituită. Trebuie evitată agitarea puternică sau agitarea flaconului pentru a preveni spumarea.
4. Înainte de utilizare, soluția reconstituită trebuie verificată cu atenție pentru a se asigura că produsul este complet dizolvat și inspectat cu ochiul liber pentru absența particulelor. Culoarea soluției reconstituite de Cubicin poate varia de la galben pal la maro deschis.
5. Soluția reconstituită trebuie apoi diluată cu soluție de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%) pentru perfuzie intravenoasă (volum tipic 50 ml).
6. Inversați flaconul pentru a permite soluției să curgă în jos către dop. Folosind o seringă nouă, introduceți acul în flaconul inversat. Păstrând flaconul inversat, păstrați vârful acului în partea de jos a soluției în timp ce trageți soluția în seringă.
Înainte de a scoate acul din flacon, trageți pistonul înapoi la capătul butoiului seringii pentru a retrage toată soluția din flaconul inversat.
7. Înlocuiți acul cu un nou ac de perfuzie intravenoasă.
8. Eliminați aerul, bulele mari și excesul de soluție până când se obține doza necesară.
9. Soluția reconstituită și diluată trebuie apoi injectată lent pe cale intravenoasă timp de 30 de minute, așa cum este descris la punctul 4.2.
Următorii agenți s-au dovedit a fi compatibili atunci când sunt adăugați la soluții perfuzabile care conțin Cubicin: aztreonam, ceftazidimă, ceftriaxonă, gentamicină, fluconazol, levofloxacină, dopamină, heparină și lidocaină.
Administrarea de Cubicin prin injecție intravenoasă timp de 2 minute
Apa nu trebuie utilizată pentru reconstituirea Cubicin pentru injecție intravenoasă. Cubicina trebuie reconstituită numai cu 9 mg / ml (0,9%) clorură de sodiu.
O concentrație de 50 mg / ml Cubicin pentru injecție este obținută prin reconstituirea liofilizatului cu 7 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%).
Durează aproximativ 15 minute până se dizolvă liofilizatul. Medicamentul complet reconstituit are un aspect clar și poate avea niște bule sau spumă în jurul marginilor flaconului.
Pentru a prepara Cubicin pentru injecție intravenoasă, trebuie urmate următoarele instrucțiuni: Tehnica aseptică trebuie utilizată pe tot parcursul reconstituirii Cubicinului liofilizat.
1. Scoateți capacul din polipropilenă pentru a expune partea centrală a dopului de cauciuc. Extrageți 7 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%) într-o seringă și injectați încet în flacon introducând acul în centrul dopului de cauciuc cu vârful îndreptat spre peretele flaconului.
2. Agitați flaconul cu o mișcare ușoară de răsucire pentru a vă asigura că produsul este complet udat de lichid, apoi lăsați-l să se odihnească timp de 10 minute.
3. În cele din urmă, agitați flaconul cu o mișcare ușoară de rotație timp de câteva minute până când se obține o soluție clară reconstituită. Trebuie evitată agitarea puternică sau agitarea flaconului pentru a preveni spumarea.
4. Înainte de utilizare, soluția reconstituită trebuie verificată cu atenție pentru a se asigura că produsul este complet dizolvat și inspectat cu ochiul liber pentru absența particulelor. Culoarea soluției reconstituite de Cubicin poate varia de la galben pal la maro deschis.
5. Întoarceți flaconul pentru a permite soluției să curgă în jos către dop. Folosind o seringă nouă introduceți acul în flaconul inversat. Menținând flaconul inversat poziționați vârful acului în partea de jos a soluției în timp ce trageți soluția în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, trageți pistonul înapoi la capătul butoiului seringii pentru a retrage toată soluția din flaconul inversat.
6. Înlocuiți acul cu un ac nou pentru injecție intravenoasă.
7. Eliminați aerul, bulele mari și excesul de soluție până când se obține doza necesară.
8. Soluția reconstituită trebuie injectată lent pe cale intravenoasă timp de 2 minute, așa cum este descris la punctul 4.2.
Flacoanele Cubicin sunt de unică folosință.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat (vezi pct. 6.3).
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/05/328/001
037151014
EU / 1/05/328/003
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 19 ianuarie 2006
Data celei mai recente reînnoiri: 19 ianuarie 2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE aprilie 2015
.jpg)
-panettone-di-pasqua.jpg)
