Ingrediente active: Exenatide
Bydureon 2 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA MEDICAMENTULUI -
BYDUREON 2 MG PULBURĂ ȘI SOLVENT PENTRU SUSPENDARE INJECTABILĂ CU ELIBERARE PRELUNGITĂ
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ -
Fiecare flacon conține 2 mg de exenatidă.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ -
Pulbere cu eliberare prelungită și solvent pentru suspensie injectabilă.
Pulbere: pulbere albă până la aproape albă.
Solvent: soluție limpede, incoloră de culoare galben deschis până la maro deschis.
04.0 INFORMAȚII CLINICE -
04.1 Indicații terapeutice -
Bydureon este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în combinație cu:
• Metformin
• Sulfoniluree
• Tiazolidinedionă
• Metformin și sulfoniluree
• Metformină și tiazolidindionă
la pacienții adulți care nu au obținut un control glicemic adecvat cu doza maximă tolerată a acestor terapii orale.
04.2 Doze și mod de administrare -
Dozare
Doza recomandată este de 2 mg de exenatidă o dată pe săptămână.
Pacienții care trec de la exenatidă cu eliberare imediată (Byetta) la exenatidă cu eliberare prelungită (Bydureon) pot prezenta creșteri tranzitorii ale concentrațiilor de glucoză din sânge, care, în general, se îmbunătățesc în primele două săptămâni de la inițierea tratamentului.
Când se adaugă exenatidă cu eliberare prelungită la metformina existentă și / sau la o terapie cu tiazolidinedionă, doza continuă de metformină și / sau tiazolidinedionă poate fi menținută. Când se adaugă exenatidă cu eliberare prelungită la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Exenatida cu eliberare prelungită trebuie administrată o dată pe săptămână, în aceeași zi a săptămânii. Ziua de administrare săptămânală poate fi modificată, dacă este necesar, atâta timp cât următoarea doză este administrată cel puțin o zi mai târziu (24 de ore). Exenatida cu eliberare prelungită poate fi administrată în orice moment al zilei, indiferent de mese.
Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Pentru următoarea injecție, pacienții se pot întoarce la ziua de injecție aleasă, însă trebuie administrată o singură injecție în 24 de ore.
Utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită nu necesită auto-monitorizare suplimentară a nivelului de glucoză din sânge, însă poate fi necesară auto-monitorizarea nivelului de glucoză din sânge pentru ajustarea dozei de sulfoniluree.
Dacă se începe un tratament diferit de scădere a glucozei după întreruperea exenatidei cu eliberare prelungită, trebuie acordată atenție exenatidei cu eliberare prelungită cu eliberare prelungită (vezi pct. 5.2).
Populații speciale
Persoane în vârstă
Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, deoarece funcția renală scade în general cu vârsta, trebuie luată în considerare funcția renală a pacientului (vezi pacienții cu insuficiență renală). Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 75 de ani este foarte limitată (vezi pct. 5.2).
Afectarea rinichilor
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml / min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml / min) este foarte limitată (vezi pct. 5.2). Exenatida cu eliberare prelungită nu este recomandată la acești pacienți.
Exenatida cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea exenatidei cu eliberare prelungită la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la posologie.
Mod de administrare
Exenatida cu eliberare prelungită este pentru autoadministrare de către pacient.Fiecare trusă este pentru o singură persoană și este pentru o singură utilizare.
Înainte de inițierea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită, se recomandă insistent ca pacienții și non-profesioniștii din domeniul sănătății să fie instruiți de către un profesionist din domeniul sănătății.
„Instrucțiunile utilizatorului” atașate pachetului trebuie respectate cu atenție.
Fiecare doză trebuie administrată prin injecție subcutanată în abdomen, coapsă sau partea superioară a brațelor imediat după suspendarea pulberii în solvent.
Pentru instrucțiuni privind suspendarea medicamentului înainte de administrare, consultați secțiunea 6.6 și „Instrucțiuni pentru utilizator”.
04.3 Contraindicații -
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare -
Exenatida cu eliberare prelungită nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Exenatida cu eliberare prelungită nu trebuie administrată prin injecție intravenoasă sau intramusculară.
Afectarea rinichilor
La pacienții cu boală renală în stadiu final supus dializei, doze unice de exenatidă cu eliberare imediată au determinat o creștere a frecvenței și severității reacțiilor adverse gastrointestinale; prin urmare, exenatida cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienții cu boală renală în stadiu final sau cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Au existat cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală cu exenatidă, inclusiv creșterea creatininei, insuficiență renală, agravarea insuficienței renale cronice și insuficiență renală acută, necesitând uneori hemodializă. Unele dintre aceste evenimente au apărut la pacienții care au avut evenimente capabile să modifice starea de hidratare, inclusiv greață, vărsături și / sau diaree și / sau care au fost tratați cu medicamente despre care se știe că afectează starea de hidratare / funcția renală. Medicamentele luate concomitent includeau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniști ai angiotensinei II, antiinflamatoare nesteroidiene și diuretice.întreruperea agenților potențial responsabili de aceste evenimente, inclusiv exenatida.
Boală gastro-intestinală severă
Exenatida cu eliberare prelungită nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză. Utilizarea sa este frecvent asociată cu reacții adverse gastrointestinale, inclusiv greață, vărsături și diaree. Prin urmare, utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienții cu boli gastro-intestinale severe.
Pancreatita acuta
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Cazurile de pancreatită acută au fost raportate spontan cu exenatidă cu eliberare prelungită. Rezoluția pancreatitei a fost observată cu tratament de susținere, dar a fost raportată. au fost raportate cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică și / sau deces. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă și persistentă. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie întreruptă exenatida cu eliberare prelungită; dacă pancreatita acută este confirmată , tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
Medicamente utilizate în același timp
Utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită în combinație cu insulină, derivați de D-fenilalanină (meglitinide), inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de dipeptidil peptidază-4 sau alți agoniști ai receptorilor GLP-1 nu a fost studiată. Utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită în asociere cu exenatida cu eliberare imediată nu a fost studiată și nu este recomandată.
Interacțiuni cu warfarina
Cazuri de creștere a INR (International Normalized Ratio), uneori asociate cu sângerări, au fost raportate spontan în timpul utilizării concomitente a warfarinei și exenatidei (vezi pct. 4.5).
Hipoglicemie
Atunci când exenatida cu eliberare prelungită a fost utilizată în asociere cu o sulfoniluree în studiile clinice, riscul de hipoglicemie este crescut. În plus, în studiile clinice, pacienții cu insuficiență renală ușoară care au primit tratament în asociere cu o sulfoniluree au avut o incidență crescută a hipoglicemiei comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Pentru a reduce riscul de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de sulfoniluree.
Pierderea rapidă în greutate
La pacienții tratați cu exenatidă s-a observat o scădere rapidă în greutate> 1,5 kg pe săptămână. Pierderea în greutate de această magnitudine poate avea consecințe nocive. Pacienții cu scădere rapidă în greutate trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale colelitiazei.
Întreruperea tratamentului
După întrerupere, efectul cu eliberare prelungită a exenatidei poate continua pe măsură ce nivelurile plasmatice ale exenatidei scad în decurs de 10 săptămâni. Alegerea altor medicamente și alegerea dozei trebuie luate în considerare în consecință, deoarece reacțiile adverse pot continua și eficacitatea poate persista, la cel puțin parțial, până când nivelurile de exenatidă scad.
Excipienți
Conținut de sodiu: Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică este în esență „fără sodiu”.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune -
Sulfoniluree
Doza de sulfoniluree poate necesita ajustări din cauza riscului crescut de hipoglicemie asociat terapiei cu sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Golirea gastrică
Rezultatele unui studiu care utilizează paracetamolul ca marker al golirii gastrice sugerează că efectul exenatidei cu eliberare prelungită asupra încetinirii golirii gastrice este minor și nu este de așteptat să provoace reduceri semnificative clinic ale ratei și gradului de absorbție a medicamentului. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru medicamentele sensibile la golirea gastrică întârziată.
Când, după 14 săptămâni de terapie cu exenatidă cu eliberare prelungită, s-au administrat 1000 mg comprimate de paracetamol, fără a lua în considerare mesele, nu s-au observat modificări semnificative ale ASC ale paracetamolului comparativ cu perioada de control.16% (post) și 5% (hrănit) tmaxul a crescut de la aproximativ 1 oră în perioada de control la 1,4 ore (post) și 1,3 ore (alimentat).
Următoarele studii de interacțiune au fost efectuate folosind exenatidă cu eliberare imediată 10 mcg dar nu exenatidă cu eliberare prelungită:
Warfarina
Când warfarina a fost administrată la 35 de minute după exenatidă cu eliberare imediată, s-a observat o întârziere în tmax de aproximativ 2 ore. Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra Cmax sau ASC. A fost raportată spontan o valoare crescută a INR în timpul utilizării concomitente a warfarinei și exenatidei cu eliberare prelungită. INR trebuie verificat la inițierea terapiei cu exenatide. derivați cumarinici (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Inhibitori de hidroxi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) reductază
ASC și Cmax ale lovastatinei au scăzut cu aproximativ 40% și, respectiv, 28%, iar tmaxul a fost întârziat cu aproximativ 4 ore când exenatida cu eliberare imediată a fost administrată în asociere cu o doză unică de lovastatină (40 mg) comparativ cu lovastatina administrată singură. Studiile clinice controlate cu placebo de 30 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare imediată, utilizarea concomitentă a exenatidei cu inhibitori de HMG CoA reductază nu a fost asociată cu o modificare corespunzătoare a profilului lipidic (vezi paragraful 5.1). Nu este necesară ajustarea predeterminată a dozei; cu toate acestea, profilurile lipidice trebuie monitorizate corespunzător.
Digoxină și lisinopril
Nu au fost observate efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC în studiile de interacțiune privind efectul exenatidei cu eliberare imediată asupra digoxinei și lisinoprilului; cu toate acestea, s-a observat o întârziere în tmax de aproximativ 2 ore.
Etinilestradiol și levonorgestrel
Administrarea unui contraceptiv oral combinat (30 micrograme de etinilestradiol plus 150 micrograme de levonorgestrel) cu o oră înainte de exenatida cu eliberare imediată nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin de etinilestradiol sau levonorgestrel. Administrarea contraceptivului oral combinat la 35 de minute după exenatidă nu a modificat ASC, dar a avut ca rezultat o reducere cu 45% a Cmax a etinilestradiolului și o reducere de 27-41% a Cmax a levonorgestrelului și o întârziere de 2-4 ore a tmaxului datorită golirii gastrice mai lente Reducerea Cmax este de relevanță clinică limitată și nu este necesară ajustarea dozei pentru contraceptivele orale.
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune cu exenatida au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea -
Femeile aflate la vârsta fertilă
Datorită perioadei îndelungate de eliminare a exenatidei cu eliberare prelungită, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. Exenatida cu eliberare prelungită trebuie oprită cu cel puțin 3 luni înainte de sarcina planificată.
Sarcina
Datele referitoare la utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită la femeile gravide nu sunt adecvate. Studiile efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. se recomandă utilizarea insulinei.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă exenatida este excretată în laptele uman. Exenatida cu eliberare prelungită nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitate
Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la om.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje -
Exenatida cu eliberare prelungită are efecte minore asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Când se utilizează exenatidă cu eliberare prelungită în asociere cu o sulfoniluree, pacienții trebuie sfătuiți să ia măsurile de precauție necesare pentru a evita apariția unei reacții hipoglicemiante în timp ce conduc vehiculul sau folosesc utilaje.
04.8 Efecte nedorite -
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse au fost în principal gastro-intestinale (greață, care a fost cea mai frecventă și asociată reacție la inițierea tratamentului și a scăzut cu continuarea terapiei și diaree). . Cele mai multe reacții adverse asociate cu utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită au fost de intensitate ușoară până la moderată.
De când a fost comercializată exenatida cu eliberare imediată, pancreatita acută a fost raportată cu o frecvență necunoscută și insuficiența renală acută a fost raportată mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).
Tabel rezumativ al reacțiilor adverse
Frecvența reacțiilor adverse cu eliberare prelungită identificate din studiile clinice și din rapoartele spontane (neobservate în studiile clinice, frecvența necunoscută) sunt rezumate mai jos în Tabelul 1.
Sursa de date a studiilor clinice cu exenatidă include 18 studii clinice controlate cu placebo, 21 de studii active controlate și 2 studii clinice deschise. Terapiile de fond au inclus dieta și exercițiile fizice, metformina, o sulfoniluree, o tiazolidindionă sau o combinație de medicamente hipoglicemiante orale.
Reacțiile sunt enumerate mai jos, sub termenii MedDRA, pe baza clasei de organe a sistemului și a frecvenței absolute. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100,
Tabelul 1: Reacții adverse ale exenatidei cu eliberare prelungită identificate din studii clinice și rapoarte spontane
¹ Incidența pe baza studiilor de eficacitate și siguranță pe termen lung finalizate cu exenatidă cu eliberare prelungită total n = 2868 (pacienți tratați cu sulfoniluree n = 1002).
² Incidență pe baza datelor de raportare spontane cu exenatidă cu eliberare prelungită (numitor necunoscut).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipoglicemie
Incidența hipoglicemiei a fost crescută când s-a utilizat exenatidă cu eliberare prelungită în asociere cu o sulfoniluree (24,0% impotriva 5,4%) (vezi pct. 4.4). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, poate fi luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Exenatida cu eliberare prelungită a fost asociată cu o incidență semnificativ mai mică a episoadelor de hipoglicemie comparativ cu insulina bazală la pacienții care au primit, de asemenea, tratament cu metformină (3% impotriva 19%) și, de asemenea, la pacienții tratați cu metformină asociată cu sulfoniluree (20% impotriva 42%).
În cele 11 studii cu exenatidă cu eliberare prelungită, cele mai multe episoade (99,9% n = 649) de hipoglicemie au fost minore și s-au rezolvat prin administrare orală de carbohidrați. Un singur pacient a raportat un episod hipoglicemiant major, deoarece avea o valoare scăzută a glicemiei (2,2 mmol / L) și a necesitat asistență cu un tratament oral cu carbohidrați care a rezolvat evenimentul.
Greaţă
Cea mai frecventă reacție adversă raportată a fost greața. La pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, în general 20% au raportat cel puțin un episod de greață comparativ cu 34% dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Cele mai multe episoade de greață au fost ușoare până la moderate. Cu tratamentul continuu, frecvența a scăzut la majoritatea pacienților care au avut inițial greață.
Incidența întreruperii din cauza evenimentelor adverse în timpul studiului clinic controlat de 30 de săptămâni a fost de 6% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, de 5% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Frecvente care au condus la întreruperea tratamentului în fiecare grup de tratament au fost greață și vărsături. Întreruperea cauzată de greață sau vărsături a fost
Reacții la locul injectării
Pe parcursul celor 6 luni ale fazei controlate a studiilor, reacțiile la locul injectării au fost raportate la o frecvență mai mare la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită decât la pacienții tratați cu comparator (16% impotriva intervalul 2-7%). Aceste reacții la locul injectării au fost în general ușoare și nu au condus în mod normal la retragerea din studii. Pacienții pot fi tratați pentru ameliorarea simptomelor în timp ce continuă tratamentul. În fiecare săptămână trebuie utilizat un loc de injectare diferit pentru injecțiile ulterioare. În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de abces și celulită la locul injectării.
Noduli subcutanati mici la locul injectarii au fost observati foarte frecvent în studiile clinice, în concordanta cu proprietatile cunoscute ale formulatiilor de margele polimerice poli (D, L-lactida-co-glicolida). Majoritatea nodulilor individuali au fost asimptomatici, nu au interferat cu participarea la studiu și s-au rezolvat în decurs de 4-8 săptămâni.
Imunogenitate
În concordanță cu imunogenitatea potențială a medicamentelor proteice și peptidice, pacienții pot dezvolta anticorpi anti-exenatide în urma tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. La majoritatea pacienților care dezvoltă anticorpi, titrul anticorpului scade în timp.
Prezența anticorpilor (titru ridicat sau scăzut) nu este predictivă pentru controlul glicemiei pentru un pacient individual.
În studiile clinice cu eliberare prelungită de exenatidă, aproximativ 45% dintre pacienți aveau titru scăzut de anticorpi anti-exenatidă la sfârșitul studiului. Procentul general de pacienți cu pozitivitate la anticorpi a fost consistent în toate studiile clinice. În general, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost comparabil cu cel observat la pacienții fără răspuns anticorp. În studiile de fază 3, în medie, 12% dintre pacienți aveau un titru de anticorpi mai mare. În unele dintre acestea, răspunsul glicemic la exenatida cu eliberare prelungită a fost absent la sfârșitul perioadei controlate a studiilor; 2,6% dintre pacienți nu au prezentat nicio îmbunătățire a glicemiei cu titruri mai mari de anticorpi, în timp ce 1,6% nu au prezentat nicio îmbunătățire cu anticorpi negativi.
Pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-exenatide tind să aibă mai multe reacții la locul injectării (de exemplu: roșeață a pielii și mâncărime), dar, pe de altă parte, prezintă evenimente adverse de incidență și tip similar cu pacienții care nu a dezvoltat anticorpi anti-exenatide.
Pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, incidența reacțiilor potențial imunogene la locul injectării (cel mai frecvent prurit cu sau fără eritem) în timpul studiului de 30 de săptămâni și a celor două studii de 26 de săptămâni a fost de aproximativ 9%. mai puțin frecvent la pacienții cu anticorpi negativi (4%) decât la pacienții cu anticorpi pozitivi (13%), cu o incidență mai mare la cei cu titru de anticorpi mai mare.
Examinarea probelor cu anticorpi pozitivi nu a arătat o reactivitate încrucișată semnificativă cu peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).
Pierderea rapidă în greutate
Într-un studiu clinic de 30 de săptămâni, aproximativ 3% dintre pacienți (n = 4/148) tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au prezentat cel puțin o perioadă de timp de pierdere rapidă în greutate (pierderea greutății corporale detectată între 2 controale consecutive în studiu a fost mai mare de 1,5 kg / săptămână).
Creșterea ritmului cardiac
O creștere medie a ritmului cardiac (HR) de 2,6 bătăi pe minut (bpm) față de valoarea inițială (74 bpm) a fost observată în studiile clinice combinate cu eliberare prelungită cu exenatidă. Cincisprezece la sută dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au avut creșteri medii ale HR de ≥10 bpm; aproximativ 5% până la 10% dintre subiecții din celelalte grupuri de tratament au avut creșteri medii ale HR ≥10 bpm.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Supradozaj -
Efectele supradozajului cu exenatidă (pe baza studiilor clinice cu exenatidă cu eliberare imediată) includ greață severă, vărsături severe și scăderea rapidă a glicemiei. În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament adecvat de susținere, în funcție de semnele clinice și simptomele experimentate de pacient.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE -
05.1 "Proprietăți farmacodinamice -
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, alte hipoglicemice, cu excepția insulinelor.
Codul ATC: A10BX04.
Mecanism de acțiune
Exenatida este un agonist al receptorului peptidei de tip glucagon-1 (GLP-1) care prezintă numeroase acțiuni antihiperglicemiante ale peptidei de tip glucagon-1 (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. Exenatida a arătat in vitro pentru a se lega de receptorul GLP-1 uman și a-l activa cu un mecanism de acțiune mediat de AMP ciclic și / sau alte căi de semnalizare intracelulare.
Exenatida crește secreția de insulină din celulele beta pancreatice într-o manieră dependentă de glucoză. Pe măsură ce glicemia scade, secreția de insulină încetinește. Când exenatida a fost utilizată în asociere cu metformină și / sau tiazolidinedionă, nu s-a observat o creștere a incidenței hipoglicemiei comparativ cu placebo în asociere cu metformină și / sau tiazolidindionă, acest lucru se poate datora acestui mecanism insulinotropic dependent de glucoză (vezi paragraful 4.4) .
Exenatida suprimă secreția de glucagon, care este cunoscută a fi crescută în mod necorespunzător la pacienții cu diabet de tip 2. Concentrațiile mai mici de glucagon duc la scăderea debitului hepatic de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu modifică răspunsul normal al glucagonului și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie.
Exenatida încetinește golirea gastrică și, prin urmare, reduce rata la care glucoza introdusă cu masa apare în circulație.
S-a demonstrat că administrarea exenatidei reduce consumul de alimente ca urmare a scăderii poftei de mâncare și a creșterii sațietății.
Efecte farmacodinamice
Exenatida îmbunătățește controlul glicemic prin efectele sale prelungite asupra postului și a scăderii glicemiei postprandiale la pacienții cu diabet de tip 2. Spre deosebire de GLP-1 endogen, exenatida cu eliberare prelungită are un profil farmacocinetic și farmacodinamic la bărbați adecvat unei administrări o dată pe săptămână.
Un studiu farmacodinamic cu exenatidă a arătat la pacienții cu diabet de tip 2 (n = 13) o refacere a primei faze a secreției de insulină și o îmbunătățire a celei de-a doua faze a secreției de insulină ca răspuns la administrarea unui bolus intravenos de glucoză.
Eficacitate și siguranță clinică
Rezultatele studiilor clinice pe termen lung privind exenatida cu eliberare prelungită sunt prezentate mai jos; aceste studii au implicat 1628 subiecți (804 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită), 54% bărbați și 46% femei, 281 subiecți (141 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită) aveau vârsta ≥65 ani.
Controlul glicemic
În două studii, exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână a fost comparată cu exenatidă cu eliberare imediată 5 mcg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmată de exenatidă cu eliberare imediată 10 mcg de două ori pe zi. Un studiu a durat 24 de săptămâni (n = 252), iar celălalt studiu a durat 30 de săptămâni (n = 295) și a fost urmat de o fază de extensie deschisă în care toți pacienții au fost tratați cu 2 mg exenatidă cu eliberare prelungită o dată pe săptămână pentru o 22 de săptămâni suplimentare (n = 243.) În ambele studii, reducerile HbA1c au fost evidente în ambele grupuri de tratament încă de la prima măsurare a HbA1c (după 4 sau 6 săptămâni) după începerea tratamentului.
Exenatida cu eliberare prelungită a dus la o reducere semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu pacienții care au primit exenatidă cu eliberare imediată (Tabelul 2).
Un efect clinic relevant asupra HbA1c a fost observat atât la pacienții cu eliberare prelungită, cât și la pacienții tratați cu exenatidă de două ori pe zi în ambele studii, indiferent de terapia antidiabetică de fond.
Mai mulți pacienți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită decât pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a HbA1c ≤7% sau
Atât pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și cei cu eliberare imediată au obținut o reducere a greutății corporale față de valoarea inițială, deși diferențele dintre cele două brațe de tratament nu au fost semnificative.
Reduceri suplimentare ale HbA1c și reducerea greutății susținute în timp au fost observate timp de cel puțin 52 de săptămâni la pacienții care au finalizat atât studiul controlat de 30 de săptămâni, cât și studiul de extensie necontrolată. ) au obținut aceeași îmbunătățire a HbA1c de -2,0% la sfârșitul celor 22 de săptămâni de prelungire față de valoarea inițială, la fel ca și pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită timp de 52 de săptămâni.
Tabelul 2: Rezultate din două studii cu exenatidă cu eliberare prelungită impotriva exenatidă cu eliberare imediată în combinație doar cu dieta și exercițiile fizice, metformină și / sau sulfoniluree și metformină și / sau tiazolidindionă (intenția de a trata proba pacientului)
ES = eroare standard, CI = interval de încredere, * p
A fost efectuat un studiu de 26 de săptămâni în care 2 mg de exenatidă cu eliberare prelungită au fost comparate cu insulină glargină o dată pe zi. Exenatida cu eliberare prelungită a demonstrat o variație mai mare a HbA1c decât insulina glargină. Comparativ cu tratamentul cu insulină glargină, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a redus semnificativ greutatea corporală medie și a fost asociat cu mai puține evenimente hipoglicemiante (Tabelul 3).
Tabelul 3: Rezultate dintr-un studiu de 26 de săptămâni al exenatidei cu eliberare prelungită impotriva insulină glargină în combinație cu metformină singură sau metformină și sulfoniluree (intenția de a trata eșantionul pacientului)
ES = eroare standard, CI = interval de încredere, * p
¹ Insulina glargină a fost măsurată la concentrația țintă de glucoză de 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Doza medie de insulină glargină la începutul tratamentului a fost de 10,1 UI / zi cu creșteri de până la 31,1 UI / zi pentru pacienți tratați cu insulină glargină.
Rezultatele din săptămâna 156 au fost în concordanță cu cele raportate anterior în raportul intermediar din săptămâna 26. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită persistent și a îmbunătățit semnificativ controlul glicemic și controlul greutății, comparativ cu tratamentul cu insulină glargină. Rezultatele de siguranță după 156 de săptămâni au fost în concordanță cu cele raportate la 26 de săptămâni.
Într-un studiu dublu-orb de 26 de săptămâni, exenatida cu eliberare prelungită a fost comparată cu dozele zilnice maxime de sitagliptin și pioglitazonă la subiecții care luau și metformină. Toate grupurile de tratament au avut o reducere semnificativă a HbA1 față de valoarea inițială. Exenatida cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate în ceea ce privește modificarea HbA1c față de valoarea inițială atât asupra sitagliptinei, cât și a pioglitazonei.
Exenatida cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere semnificativ mai mare a greutății corporale decât sitagliptin. Pacienții tratați cu pioglitazonă au avut o creștere a greutății corporale (Tabelul 4).
Tabelul 4: Rezultate dintr-un studiu de 26 de săptămâni al exenatidei cu eliberare prelungită impotriva sitagliptin e impotriva pioglitazonă în asociere cu metformină (intenția de a trata eșantionul pacientului)
ES = eroare standard, CI = interval de încredere, * p
Greutate corporala
O reducere a greutății corporale față de valoarea inițială a fost observată în toate studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită. Această reducere a greutății corporale a fost observată la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, indiferent dacă a apărut greață, deși reducerea a fost mai mare în grupul de greață (reducere medie de la -2,9 kg la -5,2 kg). Kg în prezența greaței comparativ cu o reducere medie de la -2,2 kg la -2,9 kg fără greață).
Proporția pacienților care au avut atât o reducere a greutății corporale, cât și HbA1c a variat de la 70 la 79% (proporția pacienților care au avut o reducere a HbA1c a variat de la 88% la 96%).
Glicemie plasmatică / serică
Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a dus la reduceri semnificative ale glucozei plasmatice / serice în post, aceste reduceri au fost observate încă din 4 săptămâni. Au fost observate reduceri suplimentare în concentrațiile postprandiale. Îmbunătățirea glicemiei în plasmă / ser a postului a fost menținută timp de 52 de săptămâni.
Funcția beta-celulă
Studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită au indicat îmbunătățirea funcției celulelor beta, utilizând metode de măsurare precum „evaluarea modelului homeostaziei” (HOMA-B). Durata efectului asupra funcției celulelor beta a fost menținută timp de 52 de săptămâni.
Tensiune arteriala
O reducere a tensiunii arteriale sistolice (de la 2,9 mmHg la 4,7 mmHg) a fost observată în studiile cu exenatide cu eliberare prelungită. Într-un studiu comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată la 30 de săptămâni, atât exenatida cu eliberare prelungită, cât și cu eliberare imediată au redus semnificativ tensiunea sistolică de la momentul inițial (4,7 ± 1,1 mmHg și respectiv 3,4 ± 1,1 mmHg), iar diferența dintre tratamente nu a fost semnificativă. Îmbunătățirea tensiunii arteriale a fost menținută timp de 52 de săptămâni.
Lipide de post
Exenatida cu eliberare prelungită nu a prezentat efecte adverse asupra parametrilor lipidici.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu exenatidă cu eliberare prelungită într-unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice cu diabet zaharat de tip 2 (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice -
Caracteristicile de absorbție ale exenatidei reflectă caracteristicile cu eliberare susținută ale formulării cu eliberare susținută a exenatidei. Odată absorbită în circulație, exenatida este distribuită și eliminată în conformitate cu proprietățile farmacocinetice sistemice cunoscute (așa cum este descris în această secțiune).
Absorbţie
După administrarea săptămânală a 2 mg exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii de exenatide au depășit concentrațiile efective (~ 50 pg / ml) în 2 săptămâni, cu o creștere treptată a concentrației plasmatice medii de exenatide în decurs de 6-7 săptămâni. ml s-au menținut, indicând faptul că starea de echilibru a fost atinsă. Concentrațiile la starea de echilibru ale exenatidei sunt menținute în intervalul de timp de o săptămână între doze cu fluctuație minimă (de vârfuri și jgheaburi) din această concentrație terapeutică medie.
Distribuție
Volumul aparent mediu de distribuție a exenatidei după administrarea subcutanată a unei doze unice de exenatidă este de 28 L.
Biotransformare și eliminare
Studiile non-clinice au arătat că exenatida este eliminată în principal prin filtrare glomerulară cu degradare proteolitică ulterioară. Clearance-ul aparent mediu al exenatidei este de 9 l / h. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doză. Aproximativ 10 săptămâni după întreruperea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile plasmatice ale exenatidei au scăzut sub concentrațiile minime detectabile.
Populații speciale
Afectarea rinichilor
Analiza farmacocinetică populațională a pacienților cu insuficiență renală care au primit 2 mg exenatidă cu eliberare prelungită indică faptul că poate exista o creștere a expunerii sistemice de aproximativ 74% și, respectiv, 23% (predicție mediană în fiecare grup), la pacienții cu moderată (N = 10) și insuficiență renală ușoară (N = 56) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (N = 84).
Insuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică. Exenatida este eliminată în principal prin rinichi; prin urmare, nu este de așteptat ca disfuncția hepatică să modifice concentrațiile plasmatice ale exenatidei.
Sex, rasă și greutate corporală
Sexul, rasa și greutatea corporală nu au o influență relevantă clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale exenatidei.
Persoane în vârstă
Datele la pacienții vârstnici sunt limitate, dar nu sugerează nicio modificare semnificativă a expunerii la exenatidă cu creșterea vârstei până la aproximativ 75 de ani.
Într-un studiu farmacocinetic cu exenatidă cu eliberare imediată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei (10 micrograme) a dus la o creștere medie a ASC a exenatidei de 36% la 15 subiecți vârstnici cu vârsta cuprinsă între 75 și 85. ani comparativ cu 15 subiecți cu vârsta cuprinsă între 45 și 65 de ani probabil legat de funcția renală redusă la grupul de vârstă mai în vârstă (vezi pct. 4.2).
Populația pediatrică
Într-un studiu farmacocinetic cu exenatidă cu eliberare imediată la 13 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani, administrarea de exenatidă (5 micrograme) ca doză unică a dus la valori medii ASC ușor mai mici (16% mai mici) și Cmax ( Cu 25% mai puțin) decât cele observate la pacienții adulți Nu au fost efectuate studii farmacocinetice cu exenatidă cu eliberare prelungită la populația pediatrică.
05.3 Date preclinice de siguranță -
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate sau genotoxicitate efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată sau cu eliberare prelungită.
Într-un studiu de carcinogenitate de 104 săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită, a fost observată o creștere semnificativă statistic a incidenței tumorilor celulare C tiroidiene (adenom și / sau carcinom) la șobolani la toate dozele (de 1,4 până la 26 de ori expunerea clinică la om cu exenatidă cu eliberare prelungită). Relevanța acestor descoperiri pentru oameni nu este cunoscută în prezent.
Studiile la animale cu exenatidă nu au indicat efecte dăunătoare directe asupra fertilității; dozele mari de exenatidă au provocat efecte scheletice și au redus dezvoltarea fetală și neonatală.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE -
06.1 Excipienți -
Praf
poli (D, L-lactidă-co-glicolidă);
zaharoză.
Solvent
croscarmeloză sodică;
clorura de sodiu;
polisorbat 20;
dihidrogen fosfat de sodiu monohidrat;
fosfat disodic heptahidrat;
apă pentru preparate injectabile.
06.2 Incompatibilitate "-
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
06.3 Perioada de valabilitate "-
3 ani.
După suspendare
Suspensia trebuie injectată imediat după amestecarea pulberii și solventului.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare -
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C).
Nu înghețați.
Înainte de utilizare, trusa poate fi păstrată până la 4 săptămâni la o temperatură sub 30 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină.
Pentru condițiile de depozitare după amestecarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului -
Pulberea este ambalată într-un flacon de sticlă tip I de 3 ml închis cu un disc din cauciuc clorobutilic și o garnitură de aluminiu cu un capac din plastic.
Solventul este ambalat într-o seringă preumplută din sticlă de tip I de 1,5 ml închisă cu un capac din cauciuc bromobutilic și un piston din cauciuc.
Fiecare trusă cu doză unică conține un flacon cu 2 mg exenatidă, o seringă preumplută cu 0,65 ml solvent, un conector flacon și două ace de injecție (o rezervă).
Pachet de 4 truse unidoză și un pachet multiplu conținând 12 truse unidoză (3 pachete x 4). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare -
Pacientul trebuie sfătuit să arunce acul în siguranță, cu acul încă introdus după fiecare injecție. Pacientul nu trebuie să păstreze nici o componentă a trusei de unică folosință.
Solventul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Solventul trebuie utilizat numai dacă este limpede și lipsit de particule. După suspendare, amestecul trebuie utilizat numai dacă pare alb până la aproape alb și tulbure.
Exenatida cu eliberare prelungită trebuie injectată imediat după suspendarea pulberii în solvent.
Exenatida cu eliberare prelungită nu trebuie utilizată dacă a fost înghețată.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL „AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ” -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suedia
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI -
Data primei autorizații: 17 iunie 2011
Data celei mai recente reînnoiri: 17 iunie 2016
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI -
Februarie 2016