Ingrediente active: Sildenafil
Revatio 20 mg comprimate filmate
Inserturile pentru pachete Revatio sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Revatio 20 mg comprimate filmate
- Revatio 0,8 mg / ml soluție injectabilă
- Revatio 10 mg / ml pulbere pentru suspensie orală
De ce se folosește Revatio? Pentru ce este?
Revatio conține substanța activă sildenafil care aparține unei clase de medicamente numite inhibitori de fosfodiesterază tip 5 (PDE5).
Revatio reduce tensiunea arterială din vasele de sânge ale plămânilor prin dilatarea vaselor de sânge din plămâni. Revatio este utilizat pentru tratarea adulților și a copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu presiune ridicată în vasele de sânge ale plămânilor (hipertensiune arterială pulmonară).
Contraindicații atunci când Revatio nu trebuie utilizat
Nu luați Revatio:
- dacă sunteți alergic la sildenafil sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- dacă luați medicamente care conțin nitrați sau dacă luați substanțe care eliberează oxid nitric, cum ar fi azotatul de amil („poppers”). Aceste medicamente sunt adesea folosite pentru ameliorarea atacurilor de durere toracică (sau „angina pectorală”). Revatio poate determina o creștere considerabilă a efectelor acestor medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre aceste medicamente. Dacă nu sunteți sigur, consultați medicul sau farmacistul
- dacă luați riociguat. Acest medicament este utilizat pentru tratarea „hipertensiunii arteriale pulmonare (adică a hipertensiunii arteriale în plămâni) și a hipertensiunii pulmonare cronice tromboembolice (adică a hipertensiunii arteriale în plămâni secundare cheagurilor de sânge). Sa demonstrat că inhibitorilor PDE5 le place Revatio, acestea cresc efectul de scădere a tensiunii arteriale al acestui medicament Dacă luați riociguat sau nu sunteți sigur, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
- dacă ați avut recent un accident vascular cerebral, atac de cord sau dacă ați avut boli hepatice severe sau tensiune arterială foarte scăzută (<90/50 mmHg).
- dacă luați un medicament pentru tratarea infecțiilor fungice, cum ar fi ketoconazol sau itraconazol sau medicamente care conțin ritonavir (pentru HIV).
- dacă ați avut vreodată pierderea vederii cauzată de o problemă a fluxului sanguin către nervul din ochi numită neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Revatio
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Revatio dacă:
- boala se datorează obstrucției sau îngustării unei vene pulmonare mai degrabă decât unei „artere.
- aveți o problemă severă a inimii.
- aveți probleme cu ventriculul cardiac.
- aveți tensiune arterială crescută în vasele de sânge ale plămânilor.
- aveți tensiune arterială scăzută în timp ce vă odihniți.
- pierzi cantități mari de lichide corporale (deshidratare), care pot apărea atunci când transpiri mult sau când nu bei suficiente lichide. Acest lucru se poate întâmpla dacă sunteți bolnav de febră, vărsături sau diaree.
- aveți o boală ereditară oculară rară (retinită pigmentară).
- aveți o „anomalie a globulelor roșii (anemie falciformă), o tumoare a globulelor (leucemie), o tumoră a măduvei osoase (mielom multiplu) sau orice boală sau deformare a penisului.
- aveți în prezent un ulcer de stomac, o tulburare de sângerare (cum ar fi hemofilia) sau o problemă de sângerare nazală.
- luați medicamente pentru disfuncția erectilă.
Atunci când este utilizat pentru tratamentul disfuncției erectile (DE), cu inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil, au fost raportate următoarele efecte secundare vizuale, cu frecvență necunoscută: scăderea parțială, bruscă, temporară sau permanentă sau pierderea vederii la unul sau la ambii ochi .
Dacă aveți o scădere bruscă sau o pierdere a vederii, încetați să luați Revatio și contactați imediat medicul dumneavoastră.
Au fost raportate erecții prelungite și uneori dureroase la bărbați după administrarea sildenfilului. Dacă aveți o erecție care durează continuu mai mult de 4 ore, opriți administrarea Revatio și contactați imediat medicul dumneavoastră.
Precauții speciale pentru pacienții cu probleme renale sau hepatice
Dacă aveți probleme cu rinichii sau ficatul, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră, deoarece poate fi necesară ajustarea dozei.
Copii
Revatio nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 1 an.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Revatio
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
- Medicamente care conțin nitrați sau substanțe care eliberează oxid nitric, precum azotatul de amil („poppers”). Aceste medicamente sunt adesea utilizate pentru ameliorarea atacurilor de angină pectorală sau „dureri toracice” (vezi pct. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Revatio).
- Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați deja riociguat.
- Tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (de exemplu bosentan, iloprost) cereți sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Revatio.
- Medicamente care conțin sunătoare (medicament pe bază de plante), rifampicină (utilizată pentru tratarea infecțiilor bacteriene), carbamazepină, fenitoină și fenobarbital (utilizate și pentru epilepsie).
- Medicamente care inhibă coagularea sângelui (de exemplu warfarină), chiar dacă nu s-au demonstrat efecte secundare.
- Medicamente care conțin eritromicină, claritromicină, telitromicină (acestea sunt antibiotice utilizate pentru tratarea unor infecții bacteriene), saquinavir (pentru HIV) sau nefazodonă (pentru depresie), deoarece poate fi necesară o ajustare a dozei.
- Terapia alfa-blocantă (de exemplu, doxazosina) pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute sau a problemelor de prostată, deoarece combinația celor două medicamente poate provoca simptome care duc la scăderea tensiunii arteriale (de exemplu amețeli, amețeală).
Avertismente Este important să știm că:
Revatio cu alimente și băuturi
Nu trebuie să beți suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Revatio.
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Revatio nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Revatio nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta fertilă decât dacă utilizează metode contraceptive adecvate.
Opriți alăptarea când începeți tratamentul cu Revatio. Revatio nu trebuie administrat femeilor care alăptează, deoarece nu se știe dacă medicamentul trece în laptele matern.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Revatio poate provoca amețeli și poate afecta vederea. Înainte de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, va trebui să fiți conștienți de modul în care reacționați la acest medicament.
Revatio conține lactoză
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Mod de utilizare Revatio: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Pentru adulți, doza recomandată este de 20 mg de trei ori pe zi (separată cu 6-8 ore), cu sau fără alimente.
Utilizare la copii și adolescenți
Pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, doza recomandată este de 10 mg de trei ori pe zi pentru copii și adolescenți ≤ 20 kg sau 20 mg de trei ori pe zi pentru copii și adolescenți> 20 kg, care trebuie luată cu sau fără alimente . La copii nu trebuie utilizate doze mai mari. Acest medicament trebuie utilizat numai în cazul administrării a 20 mg de trei ori pe zi. Alte forme farmaceutice pot fi mai adecvate pentru administrarea la pacienții cu greutatea ≤ 20 kg și la alți pacienți mai tineri care nu pot înghiți comprimatele.
Dacă uitați să luați Revatio
Dacă uitați să luați Revatio, luați doza uitată imediat ce vă amintiți și apoi continuați să luați medicamentul la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Revatio
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Revatio poate agrava simptomele dvs. Nu întrerupeți administrarea Revatio decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Revatio
Nu trebuie să luați mai multe medicamente decât v-a prescris medicul dumneavoastră.
Dacă luați mai multe medicamente decât cele prescrise, contactați imediat medicul dumneavoastră. Dacă luați mai mult Revatio decât trebuie, vă poate crește riscul de reacții adverse cunoscute.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Revatio
Ca toate medicamentele, Revatio poate avea reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Dacă prezentați oricare dintre următoarele reacții adverse, trebuie să încetați să luați Revatio și să vă adresați imediat medicului dumneavoastră:
- dacă aveți scăderea bruscă sau pierderea vederii (frecvență necunoscută)
- dacă aveți o erecție care durează continuu mai mult de 4 ore. Au fost raportate erecții prelungite și uneori dureroase cu sildenafil cu frecvență necunoscută.
Adulți
Reacțiile adverse raportate foarte frecvent (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) au fost dureri de cap, înroșirea feței, indigestie, diaree și durere în brațe sau picioare.
Reacțiile adverse raportate frecvent (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ: infecții subcutanate, simptome gripale, sinuzită, scăderea numărului de globule roșii (anemie), retenție de lichide, tulburări de somn, anxietate, cefalee, tremor, senzație de arsură, arsură senzație, simțul tactil redus, sângerări în partea din spate a ochiului, efecte asupra vederii, vedere încețoșată și sensibilitate la lumină, efecte asupra percepției culorii, iritații ale ochilor, inflamație / roșeață a ochilor, amețeli, bronșită, sângerări nazale, creșterea secreției nazale , tuse, nas înfundat, inflamație a stomacului, gastroenterită, arsuri la stomac, hemoroizi, distensie abdominală, gură uscată, căderea părului, roșeață a pielii, transpirații nocturne, dureri musculare, dureri de spate și temperatură corporală crescută.
Reacțiile adverse raportate mai puțin frecvent (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) includ: scăderea acuității vizuale, vedere dublă, senzație anormală la nivelul ochiului, sângerare a penisului, sânge în material seminal și / sau urină și dezvoltare excesivă a sânului masculin.
De asemenea, au fost raportate erupții cutanate, „scăderea bruscă sau pierderea auzului” și scăderea tensiunii arteriale, cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Copii și adolescenți
Au fost raportate frecvent următoarele evenimente adverse grave (pot afecta până la 1 din 10 persoane): pneumonie, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă dreaptă, șoc cardiac, tensiune arterială crescută în plămâni, durere toracică, leșin, infecție respiratorie, bronșită , infecția virală a stomacului și a intestinului, infecția tractului urinar și a cariilor dentare.
Următoarele evenimente adverse grave au fost considerate legate de tratament și au fost raportate mai puțin frecvent (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): reacții alergice (cum ar fi erupții cutanate, umflarea feței, buzelor și limbii, respirație șuierătoare, dificultăți de respirație sau înghițire), convulsii , bătăi neregulate ale inimii, tulburări de auz, dificultăți de respirație, inflamație a sistemului digestiv, respirație șuierătoare din cauza problemelor de respirație.
Reacțiile adverse raportate foarte frecvent (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) au fost: cefalee, vărsături, infecție a gâtului, febră, diaree, gripă și sângerări nazale.
Reacțiile adverse raportate frecvent (pot afecta până la 1 din 10 persoane) au fost: greață, erecții crescute, pneumonie și curgerea nasului.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Revatio
- Ingredientul activ este sildenafilul. Fiecare comprimat conține 20 mg sildenafil (sub formă de citrat).
- Excipienții sunt:
Partea internă: celuloză microcristalină, hidrogen fosfat de calciu (anhidru), croscarmeloză sodică, stearat de magneziu. Acoperire: hipromeloză, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetat de glicerol.
Cum arată Revatio și conținutul ambalajului
Comprimatele Revatio sunt albe, filmate și au o formă rotundă. Comprimatele sunt marcate cu „PFIZER” pe o parte și „RVT 20” pe cealaltă. Comprimatele sunt disponibile în cutii cu blistere de 90 de comprimate și cutii cu blistere de 300 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
REVATIO 20 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 20 mg sildenafil (sub formă de citrat).
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conține, de asemenea, 0,7 mg lactoză.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate, albe, rotunde și biconvexe, inscripționate cu „PFIZER” pe o parte și „RVT 20” pe cealaltă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Adulți
Tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcțională II și III a OMS pentru a îmbunătăți capacitatea de efort. Eficacitatea a fost demonstrată în hipertensiunea pulmonară primară și hipertensiunea pulmonară asociată cu boala tisulară.
Populația pediatrică
Tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară. Eficacitatea în ceea ce privește îmbunătățirea capacității de exercițiu sau a hemodinamicii pulmonare a fost demonstrată în hipertensiunea pulmonară primară și în hipertensiunea pulmonară asociate bolilor cardiace congenitale (vezi pct. 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de un medic cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. În caz de deteriorare clinică în ciuda tratamentului cu Revatio, ar trebui luate în considerare alternativele de tratament.
Dozare
Adulți
Doza recomandată este de 20 mg de trei ori pe zi (TID). Pentru pacienții care uită să ia Revatio, medicii trebuie să sfătuiască să ia o doză cât mai curând posibil și apoi să continue cu doza normală. Pacienții nu trebuie să ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Populație pediatrică (1 până la 17 ani)
Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, doza recomandată la pacienții ≤ 20 kg este de 10 mg de trei ori pe zi, iar pentru pacienții> 20 kg este de 20 mg de trei ori pe zi. La copii și adolescenți cu hipertensiune arterială pulmonară (Hipertensiune arterială pulmonară, Nu trebuie utilizate doze de HAP) mai mari decât cele recomandate (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care 10 mg trebuie administrate de trei ori pe zi (TID) pacienților mai tineri. Alte forme farmaceutice sunt disponibile pentru administrare la pacienții cu greutatea ≤ 20 kg și la alți pacienți mai tineri care nu pot înghiți comprimatele.
Pacienții tratați cu alte medicamente
În general, orice ajustări ale dozei trebuie făcute numai după o „evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Trebuie luată în considerare o reducere a dozei la 20 mg de două ori pe zi la administrarea sildenafilului la pacienții care sunt deja tratați cu inhibitori de medicamente. CYP3A4, cum ar fi eritromicina sau saquinavir. Se recomandă o reducere a dozei la 20 mg o dată pe zi, atunci când se administrează concomitent cu inhibitori mai puternici ai CYP3A4, cum ar fi claritromicina, telitromicina și nefazodona.Pentru utilizarea sildenafilului cu mai mulți inhibitori. Pot fi necesare ajustări ale dozelor atunci când sildenafilul este administrat concomitent cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Populații speciale
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții vârstnici. Eficacitatea clinică măsurată prin distanța parcursă în 6 minute poate fi mai mică la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală, inclusiv cei cu insuficiență severă (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică (clasa A și B Child-Pugh). O reducere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu, dacă terapia nu este bine tolerată.
Revatio este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Revatio la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Întreruperea tratamentului
Datele limitate sugerează că întreruperea bruscă a Revatio nu este asociată cu agravarea bruscă a hipertensiunii arteriale pulmonare. Cu toate acestea, în caz de agravare clinică bruscă la retragerea medicamentului, se recomandă o reducere treptată a dozei. Se recomandă monitorizarea intensivă în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului.
Mod de administrare
Revatio este pentru utilizare numai acum | e. Comprimatele trebuie luate la o distanță de aproximativ 6 până la 8 ore, pe stomacul plin sau gol.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu donatori de oxid nitric (cum ar fi azotatul de amil) sau cu nitrați sub orice formă este contraindicată din cauza efectelor hipotensive ale nitraților (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulente guanilat ciclază, cum ar fi riociguat, este contraindicată deoarece poate duce la hipotensiune simptomatică (vezi pct. 4.5).
Combinație cu inhibitori mai puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (vezi pct. 4.5).
Pacienții care au pierdut vederea la un ochi din cauza neuropatiei optice ischemice anterioare non-arteritice (Neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică, NAION), indiferent dacă acest eveniment a fost legat de utilizarea anterioară a unui inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranța sildenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupuri de pacienți și, prin urmare, utilizarea acestuia este contraindicată:
Insuficiență hepatică severă,
Istoric recent de accident vascular cerebral sau infarct miocardic,
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Eficacitatea Revatio nu a fost stabilită la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară severă (clasa funcțională IV). Dacă situația clinică se agravează, trebuie luate în considerare terapiile recomandate în faza severă a bolii (de exemplu, epoprostenol) (vezi Beneficiul / raportul de risc al sildenafilului nu a fost stabilit la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară clasa I funcțională a OMS.
S-au efectuat studii cu sildenafil în forme de hipertensiune arterială pulmonară (Hipertensiune arterială pulmonară, HAP) legată de boala primară (idiopatică) și în forme de HAP asociate cu boala țesutului conjunctiv sau boli congenitale ale inimii (vezi pct. 5.1). Nu se recomandă utilizarea sildenafilului în alte forme de HAP.
În studiul de extensie pe termen lung pediatric, s-a observat o creștere a deceselor la pacienții cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate. Prin urmare, la pacienții copii și adolescenți cu HAP nu trebuie utilizată doze mai mari decât cele recomandate (vezi și pct. 4.2 și 5.1).
Retinita pigmentara
Siguranța utilizării sildenafilului nu a fost studiată la pacienții cu tulburări degenerative ereditare cunoscute ale retinei, cum ar fi retinita pigmentara (o minoritate dintre acești pacienți au tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene) și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea acestuia.
Acțiune vasodilatatoare
La prescrierea sildenafilului, medicii trebuie să ia în considerare cu atenție dacă efectele vasodilatatoare ușoare până la moderate ale sildenafilului pot avea consecințe adverse la pacienții cu anumite afecțiuni subiacente, de exemplu pacienți hipotensivi, pacienți cu deficit de lichid, cu obstrucție severă a fluxului. Disfuncție ventriculară stângă sau autonomă 4.4).
Factori de risc cardiovascular
În perioada post-comercializare a sildenafilului la subiecți de sex masculin cu disfuncție erectilă, au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, angină instabilă, moarte subită cardiacă, aritmii ventriculare, hemoragie cerebrovasculară, atac ischemic tranzitor, hipertensiune și hipotensiune în asociere temporală. "Utilizarea sildenafilului. Majoritatea, dar nu toți, dintre acești pacienți au avut factori de risc cardiovascular preexistenți. Au fost raportate multe evenimente în timpul sau la scurt timp după actul sexual și unele imediat după sildenafil" în absența activității sexuale. Nu este posibil să se determine dacă aceste evenimente sunt direct legate de acești sau de alți factori.
Priapism
Sildenafilul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu deformații anatomice ale penisului (de exemplu, angulație, fibroză cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienții cu afecțiuni care pot predispune la priapism (de exemplu, anemie falciformă, mielom multiplu sau leucemie).
S-au raportat erecții prelungite și priapism în experiența de după punerea pe piață cu sildenafil. Dacă o erecție persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, pot apărea leziuni ale țesutului penian și pierderea permanentă a funcția erectilă (vezi pct. 4.8).
Crizele vasocluzive la pacienții cu anemie falciformă
Sildenafilul nu trebuie utilizat la pacienții cu hipertensiune pulmonară secundară anemiei falciforme. Într-un studiu clinic, cazurile de convulsii vaso-ocluzive care necesită spitalizare au fost raportate mai frecvent de pacienții care au luat Revatio decât cei cărora li s-a administrat placebo, ducând la întreruperea prematură a acestui studiu.
Evenimente legate de funcția vizuală
Cazurile de tulburări vizuale au fost raportate spontan în asociere cu utilizarea sildenafilului și a altor inhibitori PDE5. Cazurile de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică, o afecțiune rară, au fost raportate atât spontan, cât și într-un studiu observațional asociat cu „utilizarea sildenafil și alți inhibitori PDE5 (vezi pct. 4.8). În prezența oricărei tulburări vizuale bruște, Revatio trebuie oprit imediat și trebuie luată în considerare terapia alternativă (vezi pct. 4.3).
Blocante alfa
Este necesară precauție atunci când sildenafilul este administrat pacienților tratați cu un blocant alfa, deoarece administrarea concomitentă poate provoca hipotensiune simptomatică la persoanele sensibile (vezi pct. 4.5). Pentru a minimiza dezvoltarea hipotensiunii posturale, pacienții trebuie stabilizați hemodinamic cu tratament alfa-blocant înainte de inițierea tratamentului cu sildenafil. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții ce trebuie să facă dacă au simptome de hipotensiune posturală.
Tulburări de sângerare
Studiile efectuate pe trombocite umane indică faptul că sildenafilul potențează efectul antiplachetar al nitroprusidului de sodiu in vitro. Nu sunt disponibile informații cu privire la siguranța administrării sildenafilului la pacienții cu tulburări de sângerare sau cu ulcer peptic activ.
Prin urmare, sildenafilul trebuie administrat acestor pacienți numai după o „evaluare atentă a raportului risc-beneficiu”.
Antagoniștii vitaminei K
La pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară, poate apărea un risc crescut de sângerare atunci când se inițiază tratamentul cu sildenafil la pacienții care iau deja un antagonist al vitaminei K, în special la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară secundară bolii țesutului conjunctiv.
Boala veno-ocluzivă
Nu sunt disponibile date despre sildenafil la pacienții cu hipertensiune pulmonară asociată cu boala veno-ocluzivă pulmonară. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de edem pulmonar care pune viața în pericol cu vasodilatatoare (în principal prostaciclină) utilizate la acești pacienți. Prin urmare, în cazul în care apar semne de edem pulmonar atunci când sildenafilul este administrat pacienților cu hipertensiune pulmonară, ar trebui luată în considerare posibilitatea unei boli veno-ocluzive asociate.
Intoleranță la galactoză
Lactoza monohidrat este prezentă în filmul de acoperire al tabletelor. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Utilizarea sildenafilului cu bosentan
Eficacitatea sildenafilului la pacienții care primesc deja terapie cu bosentan nu a fost demonstrată cu certitudine (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Utilizarea concomitentă cu alți inhibitori PDE5
Siguranța și eficacitatea sildenafilului administrat împreună cu alți inhibitori PDE5, inclusiv Viagra, nu au fost studiate la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Educaţie in vitro
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele citocromului P450 (CYP) 3A4 (cale principală) și 2C9 (cale secundară). Prin urmare, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului și inductorii acestor izoenzime pot crește clearance-ul sildenafilului. Pentru recomandări de dozare, vezi secțiunile 4.2 și 4.3.
Educaţie in vivo
A fost evaluată administrarea concomitentă de sildenafil oral și epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Eficacitatea și siguranța sildenafilului administrat concomitent cu alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (de exemplu, ambrisentan, iloprost) nu au fost studiate în studiile clinice controlate, prin urmare se recomandă prudență în cazul administrării concomitente.
Siguranța și eficacitatea sildenafilului în cazul administrării concomitente cu alți inhibitori PDE-5 nu au fost studiate la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).
Analiza farmacocinetică a populației efectuată în studiile clinice de hipertensiune arterială pulmonară indică o reducere a clearance-ului sildenafilului și / sau o creștere a biodisponibilității orale atunci când este administrată împreună cu substraturi CYP3A4 și după combinarea substraturilor CYP3A4 cu beta-blocante. Aceștia au fost singurii factori cu un impact semnificativ statistic asupra farmacocineticii sildenafilului la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil la pacienții tratați cu substraturi CYP3A4 și substraturi CYP3A4 plus beta-blocante a fost cu 43% și, respectiv, cu 66% mai mare decât la pacienții care nu primeau aceste clase de medicamente. expunerea realizată cu doza de 20 mg de trei ori pe zi. Acest interval de concentrație corespunde „creșterii expunerii la sildenafil” observată în studiile clinice. interacțiuni efectuate în mod specific cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excluderea celui mai puternic dintre inhibitorii CYP3A4, de exemplu ketoconazol , itraconazol, ritonavir).
Inductorii CYP3A4 par să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii sildenafilului la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară și acest lucru a fost confirmat în studiul de interacțiune in vivo efectuat cu bosentan, un inductor al CYP3A4.
Administrarea concomitentă de bosentan (inductor moderat al CYP3A4, CYP2C9 și posibil și al CYP2C19) 125 mg de două ori pe zi și sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la stare echilibrată), efectuată timp de 6 zile la voluntari sănătoși, a rezultat o reducere cu 63% a ASC a sildenafilului. O analiză farmacocinetică populațională a datelor de sildenafil la pacienții adulți cu HAP în studiile clinice, inclusiv un studiu de 12 săptămâni pentru a evalua „Eficacitatea și siguranța administrării orale sildenafil de 20 mg de trei ori pe zi adăugat la o doză stabilă de bosentan (62,5 mg - 125 mg de două ori pe zi) a indicat o reducere a expunerii la sildenafil la administrarea concomitentă de bosentan, similară cu cea observată la voluntarii sănătoși (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată îndeaproape la pacienții care utilizează concomitent inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea și rifampicina.
Administrarea concomitentă de ritonavir, un inhibitor al proteazei HIV și inhibitor al citocromului P450 foarte specific, la starea de echilibru (500 mg de două ori pe zi) și sildenafil (doză unică de 100 mg), a dus la o creștere de 300% (de 4 ori) sildenafil Cmax și o creștere de 1.000% (de 11 ori) a ASC plasmatică a sildenafilului. La 24 de ore, nivelurile plasmatice ale sildenafilului erau încă de aproximativ 200 ng / ml, comparativ cu aproximativ 5 ng / ml detectate când sildenafilul a fost administrat singur. Această constatare este în concordanță cu efecte marcate pe care ritonavir le exercită asupra unei game largi de substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor rezultate farmacocinetice, administrarea concomitentă de sildenafil și ritonavir este contraindicată la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă în starea de echilibru (1200 mg de trei ori pe zi) de saquinavir, un inhibitor al proteazei HIV și inhibitor al CYP3A4 și al sildenafilului (doză unică de 100 mg) a dus la o creștere cu 140% a Cmax a sildenafilului și la o creștere de 210% a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a modificat farmacocinetica saquinavirului. Pentru recomandări de dozare, vezi pct. 4.2.
Când o doză unică de 100 mg de sildenafil a fost administrată concomitent cu eritromicină, un inhibitor moderat al CYP3A4, la starea de echilibru (500 mg de două ori pe zi timp de 5 zile) a existat o creștere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozare, vezi pct. 4.2. La voluntarii bărbați sănătoși, nu a existat niciun efect al azitromicinei (500 mg / zi timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constanta de eliminare sau timpul de înjumătățire al sildenafilului sau al principalului său metabolit circulant. Nu este necesară ajustarea metabolitului circulant Administrare concomitentă de cimetidină (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 și inhibitor nespecific al CYP3A4 și sildenafil (50 mg) la voluntari sănătoși, a dus la o creștere cu 56% a concentrațiilor plasmatice de sildenafil. O ajustare a dozei.
Se așteaptă ca inhibitorii mai puternici ai CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul și itraconazolul, să aibă efecte similare cu ritonavirul (vezi pct. 4.3). inhibitori precum saquinavir sau eritromicină, în timp ce se presupune o creștere de 7 ori a expunerii la medicamente. Prin urmare, ajustările dozei sunt recomandate atunci când se utilizează inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).
Analiza farmacocinetică a populației la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară a sugerat că administrarea concomitentă de beta-blocante și substraturi CYP3A4 poate determina o creștere suplimentară a expunerii la sildenafil comparativ cu momentul în care substraturile CYP3A4 au fost administrate singure.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 al metabolismului peretelui intestinal și, prin urmare, poate duce la creșteri modeste ale concentrațiilor plasmatice de sildenafil. Nu este necesară ajustarea dozelor, dar nu este recomandată utilizarea concomitentă de sildenafil și suc de grapefruit.
Administrarea unei doze unice de antiacid (hidroxid de magneziu / hidroxid de aluminiu) nu a modificat biodisponibilitatea sildenafilului.
Administrarea concomitentă a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme și levonorgestrel 150 micrograme) nu a modificat farmacocinetica sildenafilului.
Nicorandil este un hibrid care funcționează ca un nitrat și ca un medicament care activează canalele de potasiu. Ca azotat, poate provoca interacțiuni grave atunci când este administrat împreună cu sildenafil (vezi pct. 4.3).
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Educaţie in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor citocromului P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 (IC50> 150 μM).
Nu există date privind interacțiunile dintre sildenafil și inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazei, cum ar fi teofilina sau dipiridamolul.
Educaţie in vivo
Nu s-au observat interacțiuni semnificative atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate de CYP2C9.
Sildenafilul nu a avut niciun efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (creștere cu 11% a ASC), sugerând că sildenafilul nu are efect clinic relevant asupra CYP3A4. Nu s-au observat interacțiuni între sildenafil (doză unică de 100 mg) și acenocumarol.
Sildenafilul (50 mg) nu a potențat creșterea timpului de sângerare cauzată de acidul acetilsalicilic (150 mg).
Sildenafilul (50 mg) nu a potențat efectele hipotensive ale alcoolului la voluntarii sănătoși cu niveluri maxime de alcool în sânge în medie de 80 mg / dl.
Într-un studiu efectuat pe voluntari sănătoși, sildenafilul la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a dus la o creștere cu 50% a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). - 125 mg de două ori pe zi) au indicat o creștere (20% (IÎ 95%: 9,8 - 30,8) a ASC a bosentanului la administrarea concomitentă cu sildenafil la starea de echilibru (20 mg de trei ori pe zi), care este mai mică decât cea observată la pacienții sănătoși voluntari atunci când se administrează concomitent cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Într-un studiu specific de interacțiune, în care sildenafilul (100 mg) a fost administrat concomitent cu amlodipină la pacienții hipertensivi, reducerea suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal a fost de 8 mmHg. Aceste reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale au fost comparabile cu cele observate atunci când sildenafilul a fost administrat singur voluntarilor sănătoși.
În trei studii specifice de interacțiune, doxazosina alfa-blocantă (4 mg și 8 mg) și sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent la pacienții cu hipertrofie prostatică benignă (BPH) stabilizată cu terapie. s-au observat reduceri medii suplimentare ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în decubit de 7/7 mmHg, respectiv 9/5 mmHg și respectiv 8/4 mmHg și, respectiv, reduceri medii suplimentare ale tensiunii arteriale în picioare. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg și 4/5 mmHg Când sildenafilul și doxazosina au fost administrate împreună la pacienții stabilizați pe tratament cu doxazosin, au fost raportate rare cazuri de pacienți care au prezentat hipotensiune posturală simptomatică.
Aceste cazuri au inclus amețeli și amețeli, dar nu sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil cu alfa-blocante la pacienții tratați poate provoca hipotensiune simptomatică la persoanele sensibile (vezi pct. 4.4).
Sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a modificat farmacocinetica stării de echilibru a inhibitorului proteazei HIV, saquinavir, care este un substrat / inhibitor al CYP3A4.
În concordanță cu efectele stabilite asupra căii oxidului nitric / cGMP (vezi pct. 5.1), sildenafilul a fost observat că potențează efectele hipotensive ale nitraților și, prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă cu donatori de oxid nitric sau nitrați sub orice formă (vezi pct. 4.3). .
Riociguat: Studiile preclinice au arătat un efect aditiv de scădere a tensiunii arteriale sistemice atunci când inhibitorii PDE5 au fost combinați cu riociguat. Studiile clinice au arătat că riociguatul crește efectul hipotensiv al inhibitorilor PDE5. Nu au existat dovezi ale unui efect clinic favorabil al combinației la populația studiată. Utilizarea concomitentă a riociguat cu inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Sildenafilul nu a avut un impact semnificativ clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 mcg și levonorgestrel 150 mcg).
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă și contracepția la bărbați și femei
Din cauza lipsei de date privind efectele Revatio la femeile gravide, Revatio nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care utilizează și măsuri contraceptive adecvate.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea sildenafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii și dezvoltării embrionare / fetale. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Din cauza lipsei de date, Revatio nu trebuie utilizat la femeile gravide decât dacă este strict necesar.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă sildenafilul trece în laptele matern. Revatio nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
Fertilitate
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Revatio afectează moderat capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece amețeli și tulburări de vedere au fost raportate în studiile clinice cu sildenafil, pacienții trebuie să fie conștienți de modul în care reacționează la Revatio înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
În studiul pivot controlat cu placebo al Revatio în hipertensiunea arterială pulmonară, un total de 207 pacienți au fost randomizați și tratați cu Revatio la doze de 20 mg, 40 mg sau 80 mg TID și 70 de pacienți au fost randomizați la placebo. Durata tratamentului a fost a fost de 12 săptămâni. La pacienții tratați cu sildenafil la doze de 20 mg, 40 mg și 80 mg TID, frecvența generală a întreruperii tratamentului a fost de 2,9%, 3,0% și respectiv 8,5%, comparativ cu 2,9% cu placebo. Dintre cei 277 de subiecți tratați în studiul pivot, 259 au fost înscriși într-un studiu de extindere pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată de 20 mg). de trei ori pe zi) și după 3 ani, 87% din 183 de pacienți supuși tratamentului de studiu luau Revatio 80 mg TID.
Într-un studiu controlat cu placebo efectuat cu Revatio ca tratament suplimentar la epoprostenol intravenos în hipertensiunea arterială pulmonară, un total de 134 de pacienți au fost tratați cu Revatio (titrare prestabilită începând de la 20 mg și trecând la 40 mg și apoi la 80 mg, de trei ori pe zi, bazat pe tolerabilitate) și epoprostenol și 131 de pacienți au fost tratați cu placebo și epoprostenol. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvența generală a întreruperii tratamentului la pacienții tratați cu sildenafil / epoprostenol din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,2% comparativ cu 10,7% la pacienții tratați cu placebo / epoprostenol. Reacțiile adverse neraportate anterior, care au apărut mai frecvent în grupul de tratament cu sildenafil / epoprostenol, au fost hiperaemia oculară, vedere încețoșată, congestie nazală, transpirații nocturne, dureri de spate și gură uscată. Reacțiile adverse cunoscute, cum ar fi cefaleea, înroșirea feței, durerea la nivelul extremităților și edemul au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu sildenafil / epoprostenol decât la pacienții tratați cu placebo / epoprostenol. Dintre subiecții care au finalizat studiul inițial, 242 au fost înscriși într-un studiu de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg TID și după 3 ani 68% din 133 de pacienți supuși tratamentului de studiu luau Revatio 80 mg TID.
În cele două studii controlate cu placebo, evenimentele adverse au fost în general de gravitate ușoară până la moderată. Cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu utilizarea Revatio (procent mai mare sau egal cu 10%) comparativ cu placebo au fost cefaleea, înroșirea feței, dispepsie, diaree și durere la nivelul extremităților.
Tabelul reacțiilor adverse
Reacții adverse care au apărut cu> 1% la pacienții tratați cu Revatio și care au fost mai frecvente (diferență> 1%) cu Revatio în studiul pivot pivot sau datele colectate pentru Revatio, acoperind atât studiile controlate cu placebo asupra hipertensiunii arteriale pulmonare, la dozele de 20, 40 sau 80 mg TID, sunt listate în tabelul de mai jos, grupate pe clase și frecvență (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Rapoartele de experiență post-marketing sunt enumerate cu caractere italice.
* Aceste evenimente / reacții adverse au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat sildenafil pentru disfuncție erectilă masculină (DEM).
Populația pediatrică
În studiul controlat cu placebo al Revatio la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară, un total de 174 de pacienți au fost tratați de trei ori pe zi cu regimuri de Revatio cu doze mici (10 mg la pacienți> 20 kg; fără pacienți ≤ 20 kg a primit doza mică), medie (10 mg la pacienții ≥ 8-20 kg; 20 mg la pacienții ≥ 20-45 kg; 40 mg la pacienții> 45 kg) sau ridicată (20 mg la pacienții ≥ 8-20 kg; 40 mg la pacienți ≥ 20-45 kg; 80 mg la pacienți> 45 kg) și 60 au fost tratați cu placebo.
Profilul reacțiilor adverse observat în acest studiu pediatric a fost în general consecvent cu cel al adulților (vezi tabelul de mai sus). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut (cu o frecvență ≥ 1%) la pacienții tratați cu Revatio (doze combinate) și cu o frecvență> 1% la pacienții tratați cu placebo au fost pirexia, infecții ale tractului respirator superior (11,5% fiecare), vărsături ( 10,9%), creșterea erecției (inclusiv erecții spontane ale penisului la bărbați) (9,0%), greață, bronșită (4,6% fiecare), faringită (4,0%), rinoree (3,4%) și pneumonie, rinită (2,9% fiecare).
Dintre cei 234 de subiecți pediatrici tratați în studiul pe termen scurt controlat cu placebo, 220 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Subiecții care au primit tratament activ cu sildenafil au continuat cu același regim de tratament, în timp ce cei din grupul placebo din studiul pe termen scurt au fost re-randomizați la tratament cu sildenafil. Cele mai frecvente reacții adverse raportate pe durata studiilor pe termen scurt și lung au fost în general similare cu cele observate în studiul pe termen scurt. Reacțiile adverse raportate la> 10% din 229 subiecți tratați cu sildenafil (grup de doză combinată, inclusiv 9 pacienți care nu continuaseră în studiul pe termen lung) au fost: infecția căilor respiratorii superioare (31%), cefalee (26%), vărsături ( 22%), bronșită (20%), faringită (18%), febră (17%), diaree (15%), gripă și epistaxis (12% fiecare). Majoritatea acestor reacții adverse au fost considerate a fi ușoare până la moderate ca severitate.
Au fost raportate evenimente adverse grave la 94 (41%) din cei 229 de subiecți cărora li s-a administrat sildenafil. Dintre cei 94 de subiecți care au raportat un eveniment advers grav, 14/55 subiecți (25,5%) au fost în grupul cu doză mică, 35/74 subiecți (47,3%) în grupul cu doză medie și 45/100 subiecți (45%) până la cea mai mare grupul de doză. Cele mai frecvente evenimente adverse grave raportate cu o frecvență ≥1% la pacienții cărora li s-a administrat sildenafil (doze combinate) au fost: pneumonie (7,4%), insuficiență cardiacă, hipertensiune pulmonară (5,2% fiecare), infecție a căilor respiratorii superioare (3,1%), dreapta insuficiență ventriculară, gastroenterită (2,6% fiecare), sincopă, bronșită, bronhopneumonie, hipertensiune arterială pulmonară (2,2% fiecare), durere toracică, carii dentare (1,7% fiecare), șoc cardiogen, gastroenterită virală, infecție a tractului urinar (1,3% fiecare) .
Următoarele evenimente adverse grave au fost considerate legate de tratament: enterocolită, convulsii, hipersensibilitate, stridor, hipoxie, hipoacuzie senzorială și aritmie ventriculară.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj
În studiile voluntare cu doze unice de până la 800 mg, reacțiile adverse au fost similare cu cele observate cu doze mai mici, dar rata incidenței și severitatea evenimentelor au fost crescute. Cu doze unice de 200 mg, incidența reacțiilor adverse (cefalee, înroșirea feței, amețeli, dispepsie, congestie nazală și tulburări vizuale) a crescut.
În caz de supradozaj, trebuie luate măsurile standard de sprijin necesare.
Hemodializa nu accelerează clearance-ul renal, deoarece sildenafilul este foarte legat de proteinele plasmatice și nu este eliminat în urină.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Urologice, medicamente utilizate în disfuncția erectilă, codul ATC: G04B E03
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un puternic inhibitor selectiv al fosfodiesterazei specifică cGMP tip 5 (PDE5), enzima responsabilă de descompunerea cGMP. Pe lângă prezența acestei enzime în corpul carvenos al penisului, PDE5 este prezentă și în mușchiul neted a vaselor Prin urmare, sildenafilul crește cGMP în celulele musculare netede vasculare pulmonare rezultând relaxare.La pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară acest lucru poate duce la vasodilatația patului vascular pulmonar și, într-o măsură mai mică, la vasodilatația circulației sistemice.
Efecte farmacodinamice
Studii in vitro a demonstrat că sildenafilul are o selectivitate pentru PDE5. Efectul său este mai mare pentru PDE5 decât pentru alte fosfodiesteraze. Are o selectivitate de 10 ori mai mare decât cea pentru PDE6, care este implicată în fototransducția retinei. Are o selectivitate de 80 de ori mai mare decât cea pentru PDE1 și de peste 700 de ori pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 și 11. În mod specific, selectivitatea sildenafilului pentru PDE5 este de 4.000 de ori mai mare decât cea pentru PDE3, isoenzima AMPc fosfodiesterază specifică implicată în controlul contractilității cardiace.
Sildenafilul determină scăderi ușoare și tranzitorii ale tensiunii arteriale sistemice care, în majoritatea cazurilor, nu se traduc în efecte clinice. După administrarea cronică de 80 mg de trei ori pe zi la pacienții cu hipertensiune arterială sistemică, modificarea medie a presiunii sistolice și diastolice față de valoarea inițială a fost o reducere de 9,4 mmHg și respectiv de 9,1 mmHg. După administrarea cronică de 80 mg de trei ori pe zi la pacienții cu pulmonar hipertensiune arterială s-au observat efecte minore ale reducerii tensiunii arteriale (o reducere atât a tensiunii arteriale sistolice, cât și a diastolice cu 2 mmHg). La doza recomandată de 20 mg de trei ori pe zi, nu s-au observat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.
Administrarea de doze unice orale de sildenafil până la 100 mg la voluntari sănătoși nu a produs efecte clinice relevante asupra ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil la 14 pacienți cu boală coronariană severă (Boală arterială coronariană, CAD) (stenoză a cel puțin unei "artere coronare> 70%), valorile medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în repaus au scăzut cu 7% și respectiv 6% față de valoarea inițială. Presiunea pulmonară sistolică medie a scăzut cu 9% Sildenafilul nu a modificat debitului cardiac și nu a afectat circulația sângelui prin arterele coronare stenotice.
La unii subiecți, cu ajutorul testului 100 HUE Farnsworth-Munsell, la o "oră după administrarea unei doze de 100 mg, au fost detectate modificări ușoare și tranzitorii ale percepției culorii (albastru / verde), fără efecte evidente. 2 ore după administrare. Se presupune că mecanismul care stă la baza acestei modificări a percepției culorii este legat de inhibarea PDE6, care este implicată în cascada de fototransducție din retină. Sildenafilul nu modifică acuitatea vizuală sau simțul culorii.Într-un studiu controlat cu placebo la un număr mic de pacienți (n = 9) cu degenerescență maculară documentată legată de vârstă, utilizarea sildenafilului (doză unică de 100 mg) nu a arătat semnificativ clinic modificări ale testelor de vedere efectuate (acuitate vizuală, reticul Amsler, capacitatea de a percepe culorile cu simularea semaforelor, perimetria Humphrey și fotostresa).
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 278 de pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară primară, hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boala țesutului conjunctiv și hipertensiune arterială pulmonară după repararea chirurgicală a leziunilor cardiace congenitale. Randomizat la unul din cele patru grupuri de tratament. : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg sau sildenafil 80 mg, de trei ori pe zi. Dintre cei 278 de pacienți randomizați, 277 au primit cel puțin o doză de medicament din studiu. Populația studiată a constat din 68 (25%) bărbați și 209 ( 75%) femei cu o vârstă medie de 49 de ani (interval: 18-81 ani) și cu o măsurare a distanței de 6 minute la momentul inițial între 100 și 450 de metri (inclusiv) (medie = 344 de metri). Hipertensiunea pulmonară primară a fost diagnosticată la 175 de pacienți (63%), hipertensiunea arterială pulmonară cu boală a țesutului conjunctiv a fost diagnosticată la 84 de pacienți (30%), iar hipertensiunea arterială pulmonară după intervenția chirurgicală a fost diagnosticată la 18 pacienți (7%), care repară malformațiile cardiace congenitale. . Majoritatea pacienților au fost în clasa funcțională II a OMS (107/277; 39%) sau III (160/277; 58%), cu o distanță medie de mers pe jos în 6 minute la momentul inițial de 378 și respectiv 326 metri; I (1/277; 0,4%) sau IV (9/277; 3%). Pacienți cu fracția de ejecție a ventriculului stâng ventricul stâng
Sildenafilul (sau placebo) a fost adăugat la terapia de fond a pacienților care ar fi putut include o combinație de anticoagulante, digoxină, blocante ale canalelor de calciu, diuretice sau oxigen. Nu a fost permisă utilizarea prostaciclinei, a analogilor de prostaciclină și a antagoniștilor receptorilor de endotelină ca terapie adjuvantă și nu a fost permisă adăugarea de arginină. Pacienții care nu au răspuns la tratamentul anterior cu bosentan au fost excluși din studiu.
Obiectivul principal al eficacității a fost modificarea față de valoarea inițială la distanță de mers pe jos de 6 minute (6MWD) după 12 săptămâni. O creștere semnificativă statistic a 6MWD a fost observată în toate cele 3. grupuri tratate cu sildenafil comparativ cu placebo. Creșterile corectate cu placebo în 6MWD au fost 45 metri (pag
Când a fost analizată de clasa funcțională a OMS, s-a observat o creștere semnificativă statistic a 6MWD în grupul cu doze de 20 mg. Pentru clasa II și III, s-au observat creșteri corectate cu placebo de 49 de metri (p = 0,0007) și, respectiv, de 45 de metri (p = 0,0031).
Ameliorarea în 6MWD a fost evidentă după 4 săptămâni de tratament și acest efect a fost menținut în săptămânile 8 și 12. Rezultatele au fost în general consistente în subgrupuri bazate pe etiologie (hipertensiune arterială pulmonară primară și asociate cu boala țesutului conjunctiv), clasa funcțională a OMS, sexul , rasă, zonă geografică, presiune arterială pulmonară medie (presiunea arterială pulmonară medie - mPAP) și indicele de rezistență vasculară pulmonară (Indicele de rezistență vasculară pulmonară - PVRI).
Pacienții cu toate dozele de sildenafil au obținut reduceri semnificative statistic ale presiunii arteriale pulmonare medii (mPAP) și rezistenței vasculare pulmonare (PVR) comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Efectele tratamentului corectat cu placebo asupra mPAP au fost - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) și - 5,1 mmHg (p
O proporție mai mare de pacienți cărora li s-a administrat fiecare dintre dozele de sildenafil (adică 28%, 36% și 42% dintre subiecții care au luat sildenafil la doze de 20 mg, 40 mg și, respectiv, 80 mg TID) au prezentat îmbunătățiri la cel puțin o clasă funcțională a OMS la 12 săptămâni, comparativ cu placebo (7%). Raporturile de probabilitate respective au fost de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) și 5,75 (p
Date de supraviețuire pe termen lung la populația naivă
Pacienții înscriși în studiul esențial au fost eligibili să participe la un studiu de extensie deschis pe termen lung. După 3 ani, 87% dintre pacienți luau o doză de 80 mg TID. În total, 207 pacienți au fost tratați cu Revatio în studiul principal, iar supraviețuirea lor pe termen lung a fost evaluată timp de minimum 3 ani. La această populație, Kaplan -Estimările supraviețuirii Meier la 1, 2 și 3 ani au fost de 96%, 91% și respectiv 82%. La pacienții cu clasa funcțională II a OMS la momentul inițial, supraviețuirea la 1, 2 și 3 ani a fost de 99%, 91% și 84% respectiv și pentru pacienții cu clasa funcțională III a OMS la momentul inițial, acesta a fost de 94%, 90% și, respectiv, 81%.
Eficacitate la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (când Revatio este utilizat în asociere cu epoprostenol)
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 267 pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară stabilizată epoprostenol intravenos. Pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară au inclus cei cu hipertensiune arterială pulmonară primară (212/267; 79%) și cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boală a țesutului conjunctiv (55/267; 21%). Majoritatea pacienților au fost clasa funcțională II a OMS (68/267; 26%) sau III (175/267; 66%); un număr de pacienți au fost clasa funcțională I (3 / 267; 1%) sau IV (16/267; 6%) la momentul inițial; pentru un număr mic de pacienți (5/267; 2%), clasa funcțională a OMS nu a fost notată.
Pacienții au fost randomizați pentru tratamentul cu placebo sau sildenafil (cu titrare predeterminată începând de la 20 mg și crescând la 40 mg până la 80 mg, de trei ori pe zi, pe baza tolerabilității) atunci când au fost folosiți în asociere cu epoprostenol intravenos.
Obiectivul principal de eficacitate a fost modificarea de la momentul inițial la săptămâna 16. în testul de distanță de mers pe jos de 6 minute. A existat un beneficiu clinic semnificativ statistic al sildenafilului față de placebo într-o distanță de mers de 6 minute. Creșterea medie corectată cu placebo pe o distanță de 26 metri s-a observat în favoarea sildenafilului (IÎ 95%: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) .Pentru pacienții cu o distanță inițială de mers pe jos ≥ 325 metri, efectul tratamentului a fost de 38,4 metri în favoarea sildenafilului; pentru pacienții cu o distanță parcursă la momentul inițial
Pacienții tratați cu sildenafil au obținut o reducere semnificativă statistic a tensiunii arteriale pulmonare medii (mPAP) comparativ cu pacienții tratați cu placebo. În favoarea sildenafilului s-a observat un efect mediu de tratament corectat cu placebo de -3,9 mmHg (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). randomizarea până la debutul primului eveniment de agravare clinică (moarte, transplant pulmonar, inițierea terapiei cu bosentan sau deteriorarea clinică care necesită modificarea terapiei cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a prelungit semnificativ timpul până la agravarea clinică a hipertensiunii arteriale pulmonare în comparație cu placebo (p = 0,0074). %).
Date de supraviețuire pe termen lung în studiul de fond cu epoprostenol
Pacienții înscriși în studiul de terapie suplimentară cu epoprostenol au fost eligibili pentru înscrierea într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. La 3 ani, 68% dintre pacienți luau o doză de 80 mg TID. În total, 134 de pacienți au fost tratați cu Revatio în studiul inițial și supraviețuirea lor pe termen lung a fost evaluată timp de minimum 3 ani. La această populație, estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de 1, 2 și 3 ani au fost 92%, respectiv 81% și 74% .
Eficacitate și siguranță la pacienții adulți cu HAP (utilizare în asociere cu bosentan)
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 103 subiecți stabili clinic cu HAP (clasa funcțională II și III a OMS), care se aflau pe bosentan timp de cel puțin trei luni. Pacienții cu HAP au inclus subiecți cu HAP. Primar și HAP asociate cu boala țesutului conjunctiv. Pacienții au fost randomizați fie la placebo, fie la sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în combinație cu bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi).
Obiectivul principal al eficacității a fost o modificare a 6MWD față de valoarea inițială în săptămâna 12. Rezultatele indică faptul că nu există nicio diferență semnificativă în modificarea medie față de valoarea inițială în 6MWD constatată între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) și placebo (13, 62 m (95 % CI: -3,89 până la 31,12) și 14,08 m (95% CI: -1,78 până la 29,95), respectiv).
Au fost observate diferențe în 6MWD între pacienții cu HAP primară și pacienții cu HAP asociați cu boala țesutului conjunctiv. Pentru subiecții cu HAP primară (67 subiecți), modificările medii față de valoarea inițială au fost de 26,39 m (IÎ 95%: 10,70 până la 42,08) și 11,84 m (IÎ 95%: -8,83 până la 32,52), pentru grupurile cu sildenafil și, respectiv, placebo. Cu toate acestea, pentru subiecții cu HAP asociată cu boala țesutului conjunctiv (36 subiecți), modificările medii față de valoarea inițială au fost de -18,32 m (IÎ 95%: -65,66 până la 29,02) și 17,50 m (IÎ 95%: -9,41 până la 44,41), pentru grupurile cu sildenafil și, respectiv, placebo.
În general, evenimentele adverse au fost în general similare între cele două grupuri de tratament (sildenafil plus bosentan versus bosentan singur) și în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al sildenafilului administrat în monoterapie (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Populația pediatrică
Un total de 234 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani au fost tratați într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, în grup paralel, cu doză variabilă. Subiecții (38% bărbați și 62% femei) au avut o greutate corporală ≥ 8 kg și au avut hipertensiune pulmonară primară (PPH) [33%] sau hipertensiune arterială pulmonară (HAP) secundară bolii cardiace congenitale [șunt sistemico-pulmonar 37% , reparații chirurgicale 30%]. În acest studiu, 63 din 234 pacienți (27%) au fost în vârstă și 171 din 234 pacienți (73%) au fost cu vârsta de cel puțin 7 ani (doză mică de sildenafil = 40; doză medie = 38; și doză mare = 49; placebo = 44) . Majoritatea subiecților aparțineau clasei funcționale OMS a I (75/234; 32%) sau a clasei II (120/234; 51%) la momentul inițial; mai puțini pacienți aparțineau clasei III (35/234; 15%) sau clasa IV (1 / 234; 0,4%); pentru unii pacienți (3/234; 1,3%), clasa funcțională a OMS nu era cunoscută.
Pacienții nu au primit niciodată terapie specifică pentru HAP, iar utilizarea prostaciclinei, a analogilor prostaciclinei și a antagoniștilor receptorilor de endotelină nu a fost permisă în studiu și nici suplimentarea cu arginină, nitrați, blocanți alfa și inhibitori puternici a CYP450 3A4. obiectivul studiului a fost de a evalua eficacitatea a 16 săptămâni de tratament cronic cu sildenafil oral la copii și adolescenți pentru a îmbunătăți capacitatea de exercițiu, conform testului.
Exercițiu cardiopulmonar (Test de exerciții cardiopulmonare, CPET) la pacienții care s-au dezvoltat suficient pentru a permite testarea (n = 115). Obiectivele secundare au inclus monitorizarea hemodinamică, evaluarea simptomelor, clasa funcțională a OMS, modificări ale tratamentului de fond și măsurători ale calității vieții.
Subiecții au fost distribuiți într-unul din cele trei grupuri de tratament cu sildenafil: li s-au administrat regimuri de Revatio de trei ori pe zi la doze mici (10 mg), medii (10-40 mg) sau mari (20-80 mg) sau placebo. Dozele reale administrate într-un grup au depins de greutatea corporală (vezi pct. 4.8). Procentul pacienților tratați cu medicamente de susținere la momentul inițial (anticoagulante, digoxină, blocante ale canalelor de calciu, diuretice și / sau oxigen) a fost similar în grupul de tratament cu combinație cu sildenafil (47,7%) și în grupul de tratament cu placebo (41,7%).
Obiectivul primar a fost modificarea procentuală corectată cu placebo a vârfului VO2 de la momentul inițial până la săptămâna 16, pe baza CPET în grupele de doză combinată (Tabelul 2). Un total de 106 din 234 subiecți (45%), care a inclus copii ≥ 7 ani de vârstă care s-a dezvoltat suficient pentru a permite testarea. Copiii consumați de oxigen (VO2) au fost comparabili în toate grupurile de tratament cu sildenafil (17,37 până la 18,03 ml / kg / min) și ușor mai mari pentru grupul de tratament placebo (20,02 ml / kg / min). Rezultatele analizei principale (grupuri de doză combinate versus placebo) nu au fost semnificative statistic (p = 0,056) (vezi Tabelul 2). Diferența estimată între doza medie de sildenafil și placebo a fost de 11,33% (IÎ 95%: 1,72 până la 20,94 ) (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2: Modificarea procentuală corectată cu placebo a VO2 de vârf față de valoarea inițială, în funcție de grupurile de tratament active
n = 29 pentru grupul placebo
Estimări bazate pe ANCOVA cu ajustări pentru covariabile VO2, vârful inițial, etiologie și grupe de greutate corporală
S-au observat îmbunătățiri legate de doză cu indicele de rezistență vasculară pulmonară (Indicele de rezistență vasculară pulmonară, PVRI) și presiunea arterială pulmonară medie (presiunea arterială pulmonară medie, mPAP). Ambele grupuri cu doză medie și mare de sildenafil au prezentat reduceri ale PVRI comparativ cu placebo, de 18% (IC 95%: 2% până la 32%) și 27% (IC 95%: 14% până la 39%), respectiv; în timp ce grupul cu doză mică nu a prezentat nicio diferență semnificativă în comparație cu placebo (diferență de 2%). Grupurile cu doză medie și mare de sildenafil au prezentat modificări ale mPAP față de valoarea inițială, comparativ cu placebo de -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) și -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), respectiv; în timp ce grupul cu doză mică a prezentat o diferență mică comparativ cu placebo (diferență de 1,6 mmHg). Cu indicele cardiac, s-au observat îmbunătățiri la toate cele trei grupuri de sildenafil comparativ cu placebo, 10%, 4% și 15% pentru grupurile cu doză mică, medie și, respectiv, cu doze mari.
Ameliorări semnificative ale clasei funcționale au fost demonstrate numai la subiecții cu doză mare de sildenafil comparativ cu placebo. Raporturile de probabilitate pentru grupurile de sildenafil cu doze mici, medii și mari în raport cu placebo au fost de 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) și 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10), respectiv.
Date de studiu pe termen lung
Dintre cei 234 de subiecți pediatrici tratați în studiul pe termen scurt controlat cu placebo, 220 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Subiecții care au fost repartizați în grupul placebo în studiul pe termen scurt au fost re-randomizați la tratament cu sildenafil; subiecții cu greutatea ≤ 20 kg au intrat în grupurile cu doză medie sau mare (1: 1), în timp ce subiecții cu greutatea> 20 kg au intrat în grupurile cu doză mică, medie sau mare (1: 1: 1). Dintre cei 229 de subiecți care au primit sildenafil în total, 55, 74 și 100 de subiecți au fost în grupurile cu doză mică, medie și, respectiv, mare. În timpul studiilor pe termen scurt și lung, durata generală a tratamentului de la inițierea dublu-orb pentru fiecare subiect individual a variat între 3 și 3.129 zile. În grupurile de tratament cu sildenafil, durata mediană a tratamentului cu sildenafil a fost de 1.696 zile (cu excepția 5 subiecți care au primit placebo dublu-orb și care nu au fost tratați în studiul de extensie pe termen lung).
Estimările de supraviețuire Kaplan-Meier la 3 ani la pacienții cu greutatea> 20 kg în greutate la momentul inițial au fost de 94%, 93% și 85% în grupurile cu doză mică, medie și, respectiv, mare; pentru pacienții cu greutatea ≤ 20 kg la momentul inițial, estimările de supraviețuire au fost de 94% și respectiv 93% pentru subiecții din grupurile cu doză medie și respectiv, respectiv (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Un total de 42 de decese au fost raportate în timpul studiului, atât în timpul tratamentului, cât și în timpul monitorizării supraviețuirii. 37 de decese au avut loc înainte de decizia Comitetului de monitorizare a datelor de a reduce doza la pacienți la o doză mai mică, pe baza dezechilibrului în datele de mortalitate constatate cu creșterea dozelor de sildenafil. Dintre aceste 37 de decese, numărul (%) de decese a fost de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) și 22/100 (22%) în grupurile cu doză mică, medie și, respectiv, 5 decese. Cauzele decesului au fost legate de hipertensiunea arterială pulmonară. Doze mai mari decât cele recomandate nu trebuie utilizate la copii și adolescenți cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Peak VO2 a fost evaluat la 1 an de la începutul studiului controlat cu placebo.Dintre subiecții tratați cu sildenafil care se dezvoltă pentru a permite CPET, 59/114 subiecți (52%) nu au prezentat agravarea Peak VO2 de la inițierea tratamentului cu sildenafil. În mod similar, 191 din 229 de subiecți (83%) care au primit sildenafil și-au menținut sau și-au îmbunătățit clasa funcțională OMS la evaluarea de 1 an.
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor de Revatio la nou-născuții cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul se absoarbe rapid. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 30 până la 120 de minute (mediană 60 de minute) de administrare orală în stare de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea orală este de 41% (interval 25-63%). După administrarea orală de trei ori pe zi, ASC și C cresc proporțional în intervalul de doze de 20-40 mg. După administrarea orală de 80 mg de trei ori pe zi, s-a observat o creștere a concentrațiilor plasmatice de sildenafil mai mare decât o creștere proporțională cu doza. La pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară, biodisponibilitatea orală a sildenafilului după administrarea de 80 mg de trei ori pe zi a fost în medie cu 43% (IÎ 90%: 27% -60%) mai mare decât la dozele mai mici.
Când sildenafilul este luat cu mesele, rata de absorbție este redusă cu o întârziere medie în T de 60 de minute și o reducere medie a C de 29%. Cu toate acestea, gradul de absorbție nu a fost afectat în mod semnificativ (ASC reduse cu 11%).
Distribuție
Volumul mediu de distribuție în starea de echilibru a sildenafilului (Vss), adică distribuția țesutului, este de 105 l. După utilizarea dozelor orale de 20 mg de trei ori pe zi, concentrația plasmatică totală medie până la maximă a sildenafilului la starea de echilibru este de aproximativ 113 ng / ml.
Sildenafilul și principalul său metabolit circulant N-desmetil sunt legați de proteinele plasmatice în proporție de 96%. Legarea proteinelor este independentă de concentrațiile totale ale medicamentului.
Biotransformare
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microsomale hepatice CYP3A4 (cale principală) și CYP2C9 (cale secundară). Metabolitul principal este derivat din N-demetilarea sildenafilului. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu cel al sildenafilului și o potență in vitro pentru PDE5 aproximativ 50% din cea a medicamentului nemodificat.
Metabolitul N-desmetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 4 ore.
La pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară, concentrațiile plasmatice ale metabolitului N-desmetil sunt de aproximativ 72% din cele ale sildenafilului după administrarea a 20 mg de trei ori pe zi (rezultând o contribuție de 36% la efectele farmacologice ale sildenafilului). Efectul rezultat asupra eficacității nu este cunoscut.
Eliminare
Clearance-ul total al sildenafilului este de 41 l / h, iar timpul de înjumătățire plasmatică este de 3-5 ore. După administrarea orală sau intravenoasă, sildenafilul este eliminat ca metaboliți, în principal în materiile fecale (aproximativ 80% din doza orală administrată). mai mică în urină (aproximativ 13% din doza orală administrată).
Farmacocinetica în anumite grupuri de pacienți
Persoane în vârstă
O reducere a clearance-ului sildenafilului a fost observată la voluntarii vârstnici sănătoși (≥ 65 de ani), cu concentrații plasmatice de sildenafil și metabolitul activ N-desmetil cu aproximativ 90% mai mare decât cele găsite la voluntarii sănătoși mai tineri (18-45 de ani).). Datorită diferențelor legate de vârstă în legarea proteinelor plasmatice, creșterea corespunzătoare a concentrațiilor plasmatice libere de sildenafil a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
La voluntarii cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml / min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii sildenafilului după administrarea unei doze orale unice de 50 mg. La voluntarii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
În plus, ASC și Cmax ale metabolitului N-desmetil au fost crescute semnificativ cu 200% și, respectiv, 79%, la subiecții cu insuficiență renală severă comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Child-Pugh A și B), s-a observat o reducere a clearance-ului sildenafilului, rezultând o creștere a ASC (85%) și a Cmax (47%), comparativ cu voluntarii în vârstă. să nu aibă insuficiență hepatică. În plus, ASC și Cmax ale metabolitului N-desmetil au fost semnificativ crescute cu 154% și respectiv 87% la pacienții cu ciroză comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Farmacocinetica sildenafilului la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată.
Farmacocinetica populației
La pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară, concentrațiile medii la starea de echilibru au fost cu 20-50% mai mari în intervalul de doze studiat de 20-80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu voluntarii sănătoși. Ambele date sugerează un clearance mai mic și / sau o biodisponibilitate orală mai mare a sildenafilului la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară comparativ cu voluntarii sănătoși.
Populația pediatrică
Din analiza profilului farmacocinetic al sildenafilului la pacienții implicați în studiile clinice pediatrice, greutatea corporală sa dovedit a fi un bun predictor al expunerii la medicamente la copii. Valorile de înjumătățire plasmatică ale sildenafilului au fost calculate pentru a varia de la 4,2 la 4,4 ore în greutatea corporală între 10 și 70 kg și nu au prezentat diferențe care ar putea părea relevante clinic. Cmax după o singură doză orală de 20 mg de sildenafil a fost estimată la 49, 104 și 165 ng / ml pentru 70, 20 și respectiv 10 kg pacienți. C după o singură doză orală de 10 mg de sildenafil a fost estimată la 24, 53 și 85 ng / ml pentru 70, 20 și respectiv 10 kg pacienți. T a fost calculat la aproximativ 1 oră și a fost aproape independent de greutatea corporală.
05.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și potențial cancerigen, toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltare.
La puii de șoareci tratați cu 60 mg / kg de sildenafil înainte și după naștere, o reducere a dimensiunii puilor, o reducere a greutății puilor în ziua 1 și o reducere a supraviețuirii în ziua 4 cu o „expunere la medicament de aproximativ cincizeci de ori mai mare decât cea umană așteptată expunerea cu doza de 20 mg de trei ori pe zi. Efectele din studiile non-clinice au fost observate la expuneri considerate suficient de mari decât expunerea maximă la om și acest lucru indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică.
Nu au existat reacții adverse, cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, la animale la niveluri de expunere relevante clinic, care nu au fost observate și în studiile clinice.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidrogen fosfat de calciu (anhidru)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film de acoperire:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Triacetat de glicerol
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere din PVC / aluminiu în pachete de 90 de comprimate
Pachet de 90 de tablete într-o cutie de carton
Blistere din PVC / aluminiu în pachete de 300 de comprimate
Pachet de 300 de tablete într-o cutie de carton
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regatul Unit.
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 28 octombrie 2005
Data ultimei reînnoiri: 23 septembrie 2010
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE iulie 2016
