Legarea unui medicament de proteinele plasmatice

Distribuția este o serie de fenomene care stau la baza transferului unui medicament în toate compartimentele organismului nostru, până când acesta ajunge la locul țintă. Principalele compartimente apoase în care medicamentul poate fi distribuit sunt:

PLASMA
LICHID EXTRACELULAR
LICHID INTRACELULAR

Odată ce medicamentul a intrat în sânge, acesta nu este liber, ci este legat de proteinele plasmatice (globuline și albumine). Medicamentele cu caracteristici acide se leagă de albumină. Cei cu caracteristici de bază se leagă de globuline.

Legarea medicamentului / proteinelor plasmatice poate fi un factor foarte important în distribuția medicamentului. Interacțiunea dintre medicament și proteina plasmatică poate fi slabă (de ex. Legături electrostatice, forțe Van der Waals și legături hidrogen), dar și puternică. Dacă legătura considerată este slabă, medicamentul se desprinde cu ușurință de proteina plasmatică, iese din fluxul sanguin și ajunge Dacă, pe de altă parte, legătura dintre moleculă și proteina plasmatică este foarte stabilă, medicamentul nu se poate detașa de proteina însăși și, prin urmare, nu poate să își desfășoare activitatea pe locul țintă.

Un alt motiv pentru care medicamentul rămâne în sânge și nu este distribuit este acela că nu posedă caracteristici fizico-chimice adecvate absorbției.

LEGATURA CU PROTEINE PLASMATICE

F + P

În cazul în care F indică medicamentul, P proteinele plasmatice și FP complexul format din medicament și proteine plasmatice.

Gradul de legătură F-P este exprimat în relație

[Concentrația medicamentului legat] / [Concentrația totală a medicamentului].

Pe baza acestui raport, se poate determina dacă medicamentul este puternic legat (raport aproape de 1) sau slab (raport aproape de 0). Așa cum s-a menționat mai sus, numai medicamentul slab legat intră în circulație pentru a ajunge la locul țintă.

Pe scurt, medicamentele din plasmă pot fi găsite sub două forme:

Liber

Legat

Cantitatea de medicament legată de o proteină depinde de:

Concentrația medicamentului liber;

Afinitatea sa pentru site-uri de legare;

Concentrația proteinelor.

LEGĂTURA DE DROGURI CU PROTEINE PLASMATICE:

Permite transportul în sânge a unor substanțe atât de lipofile încât să fie insolubile în apă plasmatică;

Reduce concentrația de medicament liber în plasmă → menținerea gradientului de concentrație între lumenul intestinal și plasmă → absorbție intestinală crescută.

Limită filtrarea glomerulară (astfel eliminarea medicamentului) și trecerea prin BEE și placentă.

Complexul medicament-proteină reprezintă un depozit circulant care eliberează mai mult medicament cu atât este metabolizat sau eliminat mai mult medicament liber; legătura scade deci intensitatea efectului farmacologic, dar îi mărește durata.

Legarea nu este selectivă și medicamente diferite pot concura pentru aceleași proteine (posibilitatea de deplasare).

Medicamentele se leagă, în majoritatea cazurilor, de albumină (dacă sunt acide) sau de glicoproteine acide α1 (dacă sunt bazice).

Cantitatea de medicament legat variază de la medicament la medicament (barbital 5%; warfarină 98%).

Legătura este, cu rare excepții, slabă și reversibilă; complexul medicament-proteină este deci ușor disociabil.

Ponderea medicamentului legat este în echilibru cu ponderea liberă din plasmă; dacă acest lucru crește, ponderea legată crește și până la maxim (saturația capacității de legare a proteinelor).

Prin creșterea concentrației unui medicament cu o doză terapeutică apropiată de saturația legăturilor de albumină, concentrația medicamentului liber este crescută într-un mod neliniar.

CONCURENȚA (deplasare)

Se vorbește întotdeauna despre legătura dintre proteinele plasmatice și medicament, dar există posibilitatea ca medicamentul să fie prezent în concentrații semnificativ mai mari decât proteinele plasmatice. Cel mai logic lucru este că va exista o competiție între substanță și proteină; această competiție ar putea, prin urmare, modifica efectul medicamentului în timpul mai multor terapii medicamentoase. Cel mai cunoscut exemplu este cel dintre Aspirin® și anticoagulanți orali. Anticoagulantele orale au un indice terapeutic scăzut și au efecte asupra dezvoltării embrionului (teratogeneză). Aceste medicamente sunt administrate pacienților care au probleme cardiovasculare sau care au suferit o intervenție chirurgicală. Lucrul cheie pentru acești pacienți este să-și păstreze sângele „lichid” „pentru a preveni formarea cheagurilor anormale. Toți pacienții care utilizează aceste anticoagulante sunt întotdeauna sub controlul strict al unui medic, care calibrează doza de anticoagulant în funcție de nevoile fiecărui pacient (acest lucru explică pericolul unor astfel de medicamente.) Să presupunem că pacientul pe tratament anticoagulant are o durere de cap ușoară și ia spontan un comprimat de Aspirin® pentru a-l ameliora.

Ce se întâmplă?

Acidul acetilsalicilic are o „afinitate cu proteinele plasmatice de 98%, prin urmare este poziționat în locul anticoagulantului în locul de legare (deplasare). Concurența dintre anticoagulant și Aspirin® determină, prin urmare, o creștere bruscă a concentrației plasmatice a formează anticoagulant, cu riscul posibil de criză hemoragică.

Medicamentele de clasa I

Dacă doza de medicament este mai mică decât capacitatea de legare a albuminei. Siturile de legare depășesc medicamentul disponibil și cantitatea de medicament legat este mare (majoritatea compușilor clinici)

Medicamente de clasa II

Medicamentul se administrează în doze mult mai mari decât. număr de site-uri de legare a albuminei. Pondere mare de medicament gratuit

Deplasarea medicamentelor

Medicamentul de clasa I (tolbutamidă, insulină sulfonilureică) este legat de 95% și 5% liber. Dacă se administrează un medicament de clasa II (sulfonamidă), acesta deplasează tolbutamida provocând o creștere rapidă a plasmei (notă: concentrația plasmatică a tolbutamidei nu rămâne ridicată deoarece medicamentul iese din plasmă spre fluidul interstițial)