Ingrediente active: Clopidogrel
Plavix 75 mg comprimate filmate
Inserturile de ambalaj Plavix sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Plavix 75 mg comprimate filmate
- Plavix 300 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Plavix? Pentru ce este?
Plavix conține clopidogrel și aparține unui grup de medicamente numite agenți antiplachetari. Trombocitele sunt elemente microscopice ale sângelui care se aglomerează în timpul coagulării sângelui. Prevenind această aglomerare, medicamentele antiplachetare scad șansa formării de cheaguri de sânge (un fenomen numit tromboză).
Plavix este luat de adulți pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge (trombi) în vasele de sânge întărite (arterele), un proces cunoscut sub numele de aterotromboză, care poate provoca evenimente aterotrombotice (cum ar fi accident vascular cerebral, infarct sau moarte). Plavix vi s-a prescris pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge și pentru a reduce riscul acestor evenimente grave, deoarece:
- aveți o afecțiune cunoscută sub numele de întărire a arterelor (numită și ateroscleroză), e
- ați avut anterior un atac de cord, un accident vascular cerebral sau o afecțiune cunoscută sub numele de boală arterială periferică sau
- ați suferit anterior de dureri toracice severe cunoscute sub denumirea de „angină pectorală instabilă” sau „infarct miocardic” (infarct miocardic). Pentru a trata această afecțiune, este posibil ca medicul dumneavoastră să fi plasat un stent în artera blocată sau îngustată pentru a restabili fluxul sanguin. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă fi prescris acid acetilsalicilic (o substanță care se găsește în multe medicamente utilizate pentru ameliorarea durerii și reducerea febrei, precum și pentru prevenirea coagulării sângelui),
- aveți bătăi neregulate ale inimii, o afecțiune numită „fibrilație atrială” și nu puteți lua medicamente cunoscute sub numele de „anticoagulante orale” (antagoniști ai vitaminei K) care împiedică formarea de noi cheaguri și dezvoltarea celor existente. Vi se va spune că „anticoagulantele orale” sunt mai eficiente decât acidul acetilsalicilic sau utilizarea combinată de Plavix și acid acetilsalicilic în tratarea acestei afecțiuni. Dacă nu puteți lua „anticoagulante orale” și nu prezentați un risc crescut de sângerare, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă fi prescris Plavix plus acid acetilsalicilic.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Plavix
Nu luați Plavix
- Dacă sunteți alergic (hipersensibil) la clopidogrel sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
- Dacă aveți sângerări active, cum ar fi un ulcer de stomac sau sângerări într-o zonă a creierului.
- Dacă aveți boli hepatice severe.
Dacă credeți că oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră sau dacă aveți nelămuriri, consultați medicul înainte de a utiliza Plavix.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Plavix
Dacă apare oricare dintre situațiile menționate mai jos, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Plavix:
- dacă aveți un risc de sângerare, cum ar fi: - o afecțiune medicală care vă expune riscului de sângerare internă (cum ar fi un "ulcer de stomac)" - o afecțiune a sângelui care vă face predispus la sângerări interne (sângerări în orice țesut, organ sau corp) articulație) - o leziune gravă recentă - intervenție chirurgicală recentă (inclusiv chirurgie dentară) - intervenție chirurgicală (inclusiv chirurgie dentară) programată pentru următoarele 7 zile
- dacă ați avut un cheag într-o „arteră a creierului (accident vascular cerebral ischemic) care a avut loc în ultimele 7 zile
- dacă aveți afecțiuni renale sau hepatice
- dacă ați avut vreodată alergie sau reacție la orice medicament utilizat pentru tratarea bolii dumneavoastră
În timp ce luați Plavix:
- Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți nevoie de o intervenție chirurgicală (inclusiv o intervenție chirurgicală dentară)
- Trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o afecțiune (cunoscută și sub numele de Purpură trombotică trombocitopenică sau PTT) care include febră și vânătăi sub piele care apar ca puncte roșii, cu sau fără oboseală extremă inexplicabilă, confuzie, îngălbenirea pielii sau ochi (icter) (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”)
- Dacă vă tăiați sau vă răniți, sângerarea poate dura mai mult decât de obicei. Acest lucru se datorează modului în care funcționează medicamentul, deoarece împiedică formarea cheagurilor de sânge. Pentru tăieturi și răni minore, cum ar fi tăierea sau bărbierirea, de obicei nu este o problemă. Cu toate acestea, dacă sunteți îngrijorat de sângerarea dumneavoastră, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră (vezi secțiunea 4 „Reacții adverse posibile”)
- Medicul dumneavoastră vă poate comanda analize de sânge
Copii și adolescenți
Nu administrați acest medicament copiilor, deoarece nu este eficient.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Plavix
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, chiar și cele obținute fără prescripție medicală.
Unele medicamente pot influența utilizarea Plavix sau invers.
Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră cu precizie dacă luați:
- anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru reducerea coagulării sângelui,
- un medicament antiinflamator nesteroidian, utilizat în general pentru tratarea afecțiunilor dureroase și / sau inflamatorii ale mușchilor sau articulațiilor,
- heparină sau orice alt medicament injectabil utilizat pentru a reduce coagularea sângelui,
- omeprazol, esomeprazol sau cimetidină, medicamente utilizate pentru tratarea problemelor de stomac,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacină sau cloramfenicol, medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene sau fungice,
- carbamazepină sau oxcarbazepină, medicamente utilizate pentru tratarea unor forme de epilepsie,
- ticlopidină, alți agenți antiplachetari,
- un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (inclusiv, dar nelimitat la fluoxetină sau fluvoxamină), medicamente utilizate în mod normal pentru tratarea depresiei,
- moclobemida, un medicament utilizat pentru tratarea depresiei.
Dacă ați avut dureri toracice severe (angină instabilă sau infarct miocardic), este posibil să vi se fi prescris Plavix în asociere cu acid acetilsalicilic, o substanță care se găsește în multe medicamente utilizate pentru ameliorarea durerii și reducerea febrei. Utilizarea ocazională a acidului acetilsalicilic (nu mai mult de 1.000 mg în 24 de ore) nu trebuie să provoace în general probleme, dar utilizarea prelungită în alte circumstanțe trebuie discutată cu medicul dumneavoastră.
Plavix cu alimente și băuturi
Plavix poate fi luat cu sau fără alimente.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Este de preferat să nu luați acest medicament în timpul sarcinii.
Dacă sunteți gravidă sau suspectați că sunteți gravidă, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Plavix. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați Plavix, consultați imediat medicul, deoarece se recomandă să nu luați Plavix în timpul sarcinii.
Nu trebuie să alăptați în timp ce luați acest medicament. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, consultați medicul înainte de a lua acest medicament.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Este puțin probabil ca Plavix să afecteze capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Plavix conține lactoză
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele zaharuri (de exemplu, lactoză), consultați medicul înainte de a lua acest medicament.
Plavix conține ulei de ricin hidrogenat
Acest lucru poate provoca tulburări de stomac sau diaree.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Plavix: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul.
Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul. Dacă ați avut dureri toracice severe (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic), medicul dumneavoastră vă poate administra 300 mg Plavix (1 comprimat de 300 mg sau 4 comprimate de 75 mg) o dată la începutul tratamentului. După aceea, doza recomandată este un comprimat de 75 mg de Plavix pe zi, care trebuie administrat oral cu sau fără alimente și la aceeași oră în fiecare zi.
Plavix trebuie administrat atât timp cât medicul consideră necesar.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Plavix
Dacă luați mai mult decât trebuie din Plavix
Contactați medicul dumneavoastră sau camera de urgență a celui mai apropiat spital din cauza riscului de sângerare crescută.
Dacă uitați să luați Plavix
Dacă uitați să luați o doză, dar nu uitați în decurs de 12 ore de la ora obișnuită, luați imediat un comprimat și apoi luați următorul la ora obișnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pur și simplu luați doza normală la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.
Pentru pachetele de 7, 14, 28 și 84 de comprimate, puteți verifica ziua în care a fost luată ultima tabletă Plavix verificând calendarul imprimat pe blister.
Dacă încetați să luați Plavix
Nu opriți tratamentul decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Înainte de oprire, contactați medicul sau farmacistul.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Plavix
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă:
- febră, semne de infecție sau slăbiciune severă. Aceste efecte se pot datora unei scăderi rare a unor celule sanguine
- semne de probleme hepatice, cum ar fi îngălbenirea pielii și / sau a ochilor (icter), cu sau fără sângerări care apar sub piele sub formă de puncte roșii și / sau confuzie (vezi secțiunea 2 „Atenționări și precauții”)
- umflături în gură sau afecțiuni ale pielii, cum ar fi erupții cutanate, mâncărime, vezicule ale pielii. Acestea pot fi semne ale unei reacții alergice.
Cel mai frecvent efect secundar raportat la Plavix este sângerarea. Sângerările se pot manifesta ca sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor, vânătăi, vânătăi (sângerări neobișnuite sau vânătăi sub piele), sângerări nazale, sânge în urină, în câteva cazuri, sângerări la nivelul ochiului, intracranianului, plămânilor și articulațiilor.
Dacă prezentați sângerări prelungite în timp ce luați Plavix
Dacă vă tăiați sau vă răniți, sângerarea poate dura mai mult decât de obicei. Acest lucru se datorează modului în care funcționează medicamentul, deoarece împiedică formarea cheagurilor de sânge. Pentru tăieturi și răni minore, cum ar fi tăierea sau bărbierirea, de obicei nu este o problemă. Cu toate acestea, dacă sunteți îngrijorat de sângerarea dumneavoastră, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră (vezi secțiunea 2 „Atenționări și precauții”).
Alte reacții adverse includ:
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți):
Diaree, durere abdominală indigestie sau arsuri la stomac.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 pacienți):
Cefalee, ulcer gastric, vărsături, greață, constipație, exces de gaze în stomac sau intestine, erupții cutanate, mâncărime, amețeli, senzații de furnicături și amorțeală.
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți):
Vertij.
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți):
Icter dureri abdominale severe cu sau fără dureri de spate; febră, dificultăți de respirație asociate uneori cu tuse; reacții alergice generalizate (de exemplu, senzație largă de căldură cu stare generală de rău bruscă până la leșin); umflături în gură; vezicule ale pielii; alergie la piele; durere în gură (stomatită); scăderea tensiunii arteriale; confuzie; halucinații; dureri articulare; Durere musculară; schimbări de gust.
În plus, este posibil ca medicul dumneavoastră să fi identificat modificări ale testelor de sânge și urină.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Aceasta include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect.
De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea mai multor informații cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Consultați condițiile de depozitare indicate pe ambalajul exterior. Dacă Plavix este furnizat în blistere din PVC / PVDC / aluminiu, păstrați-l sub 30 ° C. Dacă Plavix este furnizat în blistere din aluminiu / aluminiu, medicamentul nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu utilizați acest medicament dacă observați semne vizibile de deteriorare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce conține Plavix
Ingredientul activ este clopidogrelul. Fiecare comprimat conține 75 mg clopidogrel (sub formă de hidrogen sulfat).
Celelalte componente sunt (vezi secțiunea 2 „Plavix conține lactoză” și „Plavix conține ulei de ricin hidrogenat”):
- Miezul tabletei: manitol (E421), ulei de ricin hidrogenat, celuloză microcristalină, macrogol 6000 și hidroxipropilceluloză cu substituție redusă,
- Acoperire tabletă: lactoză monohidrat (zahăr din lapte), hipromeloză (E464), triacetină (E1518), oxid de fier roșu (E 172), dioxid de titan (E 171)
- Agent de lustruire: ceară de carnauba.
Cum arată Plavix și conținutul ambalajului
Comprimatele filmate Plavix 75 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu numărul "75" pe o parte și cu numărul "1171" pe cealaltă parte. Plavix este livrat în cutii care conțin:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 și 100 comprimate în blister din PVC / PVDC / aluminiu sau blister din aluminiu / aluminiu,
- Comprimate de 50x1 în blistere din PVC / PVDC / aluminiu sau blistere perforate din aluminiu cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
PLAVIX 75 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 75 mg clopidogrel (sub formă de hidrogen sulfat).
Excipienți cu efecte cunoscute:
fiecare comprimat filmat conține 3 mg lactoză și 3,3 mg ulei de ricin hidrogenat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Roz, rotund, biconvex gravat cu „75” pe o parte și „1171” pe cealaltă parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat în:
• Pacienți adulți cu infarct miocardic (de la câteva zile la mai puțin de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (de la 7 zile la mai puțin de 6 luni) sau boală arterială periferică dovedită
• Pacienți adulți cu sindrom coronarian acut:
- sindrom coronarian acut fără creștere a segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic fără unde Q), inclusiv pacienți supuși plasării stentului după intervenție coronariană percutanată, în combinație cu acid acetilsalicilic (ASA).
- sindrom coronarian acut cu creșterea segmentului ST în asociere cu ASA la pacienții cu terapie medicamentoasă candidați la terapie trombolitică.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice și tromboembolice în fibrilația atrială
Clopidogrelul în asociere cu ASA este indicat în prevenirea evenimentelor aterotrombotice și tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială care au cel puțin un factor de risc pentru evenimente vasculare, nepotrivite pentru tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K. (AVK) și care au un risc scăzut de sângerare.
Pentru informații suplimentare, consultați secțiunea 5.1.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
• Adulți și populație vârstnică
Clopidogrel se administrează ca doză unică zilnică de 75 mg.
La pacienții cu sindrom coronarian acut:
- sindrom coronarian acut fără creșterea segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic fără unde Q): Tratamentul cu Clopidogrel trebuie început cu o singură doză de încărcare de 300 mg și apoi continuat la 75 mg o dată pe zi (în combinație cu acid acetilsalicilic (ASA) 75 mg -325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de ASA au fost corelate cu un risc mai mare de sângerare, se recomandă ca doza de ASA să nu depășească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită oficial. Datele studiilor clinice susțin utilizarea până la 12 luni și beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu creșterea segmentului ST: clopidogrelul trebuie administrat ca doză zilnică unică de 75 mg, începând cu o doză de încărcare de 300 mg în combinație cu ASA, cu sau fără trombolitice. La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, clopidogrelul trebuie inițiat fără o doză de încărcare. Tratamentul combinat trebuie început cât mai devreme posibil după apariția simptomelor și continuat timp de cel puțin 4 săptămâni. Beneficiul combinării clopidogrelului cu ASA peste patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienții cu fibrilație atrială, clopidogrelul poate fi administrat ca doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu ASA (75-100 mg pe zi) trebuie inițiat și continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).
Dacă se omite o doză:
- în termen de 12 ore de la administrarea programată: pacientul trebuie să ia doza imediat și să ia următoarea doză la ora obișnuită.
- dacă au trecut mai mult de 12 ore: pacientul trebuie să ia următoarea doză la ora obișnuită și nu trebuie să ia o doză dublă.
• Populația pediatrică
Clopidogrel nu trebuie utilizat la copii din motive de eficacitate. (vezi secțiunea 5.1)
• Insuficiență renală
Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficiență hepatică
Experiența terapeutică la pacienții cu disfuncție hepatică moderată care poate avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Utilizare orală.
Comprimatul poate fi luat cu sau fără mese.
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 2 sau pct. 6.1.
• Insuficiență hepatică severă.
• Sângerări patologice în curs, cum ar fi de ex. în prezența unui ulcer peptic sau a unei hemoragii intracraniene.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Sângerări și patologii hematologice
Datorită riscului de sângerare și a reacțiilor adverse hematologice, efectuarea unui număr complet de sânge și / sau a altor teste adecvate trebuie luată în considerare imediat ori de câte ori apar simptome clinice sugestive de sângerare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). să fie utilizat cu precauție la pacienții care pot prezenta risc de sângerare crescută după traume, intervenții chirurgicale sau alte afecțiuni patologice și la pacienții tratați cu ASA, heparină, inhibitori ai glicoproteinei. IIb / IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv COX -2 inhibitori sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru orice semne de sângerare, inclusiv sângerări oculte, în special în primele câteva săptămâni de tratament și / sau după proceduri cardiace intervenții invazive sau chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel și anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate duce la creșterea intensității sângerării (vezi pct. 4.5).
Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenții chirurgicale elective pentru care activitatea antiplachetară nu este recomandată temporar, utilizarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenția chirurgicală. tratat cu clopidogrel. Clopidogrel prelungește timpul de sângerare și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu leziuni predispuse la sângerare (în special gastrointestinale și intraoculare).
Pacienții trebuie informați că utilizarea clopidogrelului (singur sau în asociere cu ASA) ar putea prelungi orice sângerare și că trebuie să-și informeze medicul cu privire la orice sângerare anormală (localizare sau durată) care poate apărea.
Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)
Purpura trombocitopenică trombotică (TTP) a fost raportată foarte rar după utilizarea clopidogrelului, uneori după expunere scurtă, caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică asociată cu sau cu probleme neurologice, disfuncție renală sau febră.
TTP este o afecțiune potențial fatală care necesită tratament imediat, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Hemofilia dobândită a fost raportată în urma utilizării clopidogrelului. În cazul prelungirii izolate a timpului de tromboplastină parțială activat (aPTT) cu sau fără sângerări continue, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită.Pacienții cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie gestionați și tratați de specialiști medicali. Tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din cauza lipsei de date, clopidogrelul nu poate fi recomandat în primele 7 zile după accident vascular cerebral ischemic acut.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: Când clopidogrelul se administrează la doza recomandată la pacienții cu metabolizatori slabi ai CYP2C19, formarea metabolitului activ al clopidogrelului este redusă, iar efectul asupra funcției plachetare este minor. Sunt disponibile teste pentru identificarea genotipului CYP2C19 al unui pacient.
Deoarece clopidogrelul este transformat parțial în metabolitul său activ de către CYP2C19, se așteaptă ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să conducă la o reducere a nivelurilor farmacologice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanța clinică a acestei interacțiuni este incertă. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP2C19 puternici sau moderați trebuie descurajată (vezi pct. 4.5 pentru o listă a inhibitorilor CYP2C19; vezi și pct. 5.2).
Reacții încrucișate între tienopiridine
Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente clinice de hipersensibilitate la tienopiridine (cum ar fi clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece s-a raportat reactivitate încrucișată la tienopiridine (vezi pct. 4.8 „Efecte nedorite”). Tenopiridinele pot provoca reacții alergice moderate până la severe, cum ar fi erupții cutanate, angioedem sau reacții încrucișate hematologice, cum ar fi trombocitopenia și neutropenia. Pacienții care au prezentat o reacție alergică și / sau hematologică anterioară la o tienopiridină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeași sau o „altă reacție la” o altă tienopiridină. Este recomandată monitorizarea semnelor de hipersensibilitate la pacienții cu o alergie cunoscută la tienopiridine.
Insuficiență renală
Experiența terapeutică cu clopidogrel este limitată la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, Clopidogrel trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Experiența terapeutică cu clopidogrel este limitată la pacienții cu disfuncție hepatică moderată care pot avea diateză hemoragică. Prin urmare, Clopidogrel trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2).
Excipienți
Plavix conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de Lapp-lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia medicamentul.
Acest medicament conține ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburări de stomac și diaree.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante orale: administrarea concomitentă de clopidogrel și anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate duce la creșterea intensității sângerării (vezi pct. 4.4). Deși administrarea de clopidogrel 75 mg / zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau raportul internațional normalizat (INR) la pacienții tratați pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel și warfarină crește riscul de sângerare. efectele independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (ASA) : ASA nu modifică inhibarea mediată de clopidogrel a agregării plachetare induse de ADP; cu toate acestea, clopidogrelul potențează efectul ASA asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de ASA 500 mg de două ori pe zi timp de o zi nu a prelungit în mod semnificativ timpul de sângerare indus de clopidogrel. Este posibilă o interacțiune farmacodinamică între clopidogrel și acid acetilsalicilic, cu un risc crescut de sângerare. Prin urmare, utilizarea concomitentă trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul și ASA au fost administrate împreună timp de până la 1 an (vezi pct. 5.1).
Heparină: Într-un studiu clinic efectuat pe subiecți sănătoși, după administrarea de clopidogrel nu a fost necesară nicio modificare a dozei de heparină și nici nu a fost modificat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă de heparină nu a avut niciun efect asupra inhibării agregării plachetare indusă de clopidogrel. Este posibilă o interacțiune farmacodinamică între clopidogrel și heparină, cu un risc crescut de sângerare, prin urmare, utilizarea concomitentă trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: Siguranța administrării concomitente a medicamentelor trombolitice specifice clopidogrelului, fibrinei sau non-fibrinei și heparinelor a fost studiată la pacienții cu infarct miocardic acut.
Incidența sângerărilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată atunci când medicamentele trombolitice și heparina au fost administrate împreună cu ASA (vezi pct. 4.8).
AINS: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de clopidogrel și naproxen a dus la creșterea sângerărilor gastro-intestinale oculte.
Cu toate acestea, din cauza lipsei studiilor de interacțiune cu alte AINS, în prezent nu este clar dacă există un risc crescut de sângerare gastro-intestinală cu toate AINS. În consecință, administrarea concomitentă de AINS, inclusiv inhibitori COX-2 și clopidogrel, trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.4).
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): Deoarece ISRS afectează activarea trombocitelor și cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie făcută cu precauție.
Alte terapii concomitente:
Deoarece clopidogrelul este transformat parțial în metabolitul său activ de către CYP2C19, se așteaptă ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să conducă la o reducere a nivelurilor farmacologice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanța clinică a acestei interacțiuni este incertă. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP2C19 puternici sau moderate (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol și esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepină, oxicarbazepină și cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni (PPI)
Administrarea de omeprazol, doză unică de 80 mg / zi și de clopidogrel atât concomitent, cât și la 12 ore distanță, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doză de încărcare) și cu 40% (doză de întreținere). Scăderea a fost asociată cu o reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) și 21% (doza de întreținere) .interacțiune similară.
Datele contradictorii privind implicațiile clinice ale acestei interacțiuni farmacocinetice (PK) / farmacodinamice (PD) în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare majore au fost raportate atât în studiile clinice, cât și în cele observaționale. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă a omeprazolului și esomeprazolului trebuie descurajată (vezi pct. 4.4).
Au fost observate reduceri mai puțin marcate ale expunerii la metaboliți cu pantoprazol și lansoprazol.
Concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) și 14% (doza de întreținere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere a inhibării medii a agregării plachetare de 15%, respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum ar fi blocantele H2 (cu excepția cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacide, interferează cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente:
Au fost efectuate mai multe alte studii clinice cu clopidogrel și alte terapii concomitente pentru a investiga potențialele interacțiuni farmacodinamice și farmacocinetice.
Nu s-au observat interacțiuni farmacodinamice relevante atunci când clopidogrelul a fost administrat cu atenolol sau nifedipină singur sau în combinație. Mai mult, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogen.
Farmacocinetica digoxinei și teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu clopidogrel. Antiacidele nu au modificat absorbția clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE indică faptul că fenitoina și tolbutamida care sunt metabolizate de CYP2C9 pot fi administrate în condiții de siguranță concomitent cu clopidogrel.
În plus față de informațiile descrise mai sus privind interacțiunile medicamentoase specifice, nu au fost efectuate studii de interacțiune cu clopidogrel și unele medicamente administrate în mod obișnuit pacienților cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienții incluși în studiile clinice cu clopidogrel au primit mai multe terapii concomitente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu, agenți de scădere a colesterolului, vasodilatatori coronarieni, medicamente antidiabetice (inclusiv insulină), medicamente antiepileptice și antagoniști ai glicoproteinei IIb / IIIa fără dovezi ale interacțiunilor negative semnificative clinic.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii ca măsură de precauție.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la sarcină, dezvoltarea embrionară / fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3).
Timp de hrănire
Nu se știe dacă clopidogrelul este excretat în laptele uman. Studiile la animale au arătat că clopidogrelul este excretat în lapte. Ca măsură de precauție, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Plavix.
Fertilitate
În studiile la animale, clopidogrelul nu a prezentat o fertilitate afectată.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Clopidogrel nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Clopidogrelul a fost evaluat pentru siguranță la mai mult de 44.000 de pacienți care au participat la studii clinice, inclusiv peste 12.000 tratați timp de 1 an sau mai mult. În studiul CAPRIE, clopidogrelul la o doză de 75 mg / zi a fost, în general, comparabil cu ASA 325 mg / zi, indiferent de vârstă, sex și rasă a pacienților. Reacțiile adverse relevante clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT și ACTIVE-A sunt discutate mai jos.
În plus față de experiența studiilor clinice, reacțiile adverse au fost raportate spontan.
Sângerarea este cea mai frecventă reacție raportată atât în studiile clinice, cât și în experiența de după punerea pe piață, unde a fost raportată în principal în prima lună de tratament.
În studiul CAPRIE atât la pacienții tratați cu clopidogrel, cât și la pacienții tratați cu ASA, incidența generală a oricărui tip de sângerare a fost de 9,3%. Incidența cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel și ASA.
În studiul CURE, nu s-a înregistrat exces de sângerare majoră cu clopidogrel plus AAS în cele 7 zile după grefa de bypass a arterei coronare la pacienții care au întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înainte de intervenția chirurgicală. 9,6% pentru clopidogrel plus ASA și 6,3% pentru placebo plus ASA.
În studiul CLARITY, a existat o creștere globală a sângerării în grupul cu clopidogrel plus ASA comparativ cu grupul placebo plus ASA. Incidența sângerărilor majore a fost similară în toate grupurile. Acest rezultat a fost consecvent în cadrul subgrupurilor de pacienți definite de caracteristicile inițiale și de tipul de terapie fibrinolitică sau cu heparină.
În studiul COMMIT, rata globală a sângerărilor majore necerebrale sau a sângerărilor cerebrale a fost scăzută și similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A, rata globală a sângerărilor majore a fost mai mare în grupul cu clopidogrel + ASA decât în grupul placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). Sângerările majore au fost în principal de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul cu clopidogrel + ASA; 3,5% în grupul placebo + ASA), aparând mai ales în tractul gastro-intestinal (3,5% vs 1,8%). Sângerarea intracraniană în exces a fost observată în grupul cu clopidogrel + ASA comparativ cu grupul placebo + ASA (1,4% vs 0,8%, respectiv). Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupuri în ceea ce privește rata sângerărilor fatale (1,1% în grupul cu clopidogrel + ASA și 0,7% în grupul placebo + ASA) și accident vascular cerebral hemoragic (0,8% și respectiv 0,6%).
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse observate în studiile clinice sau care au fost raportate spontan sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvența lor este definită folosind următoarele convenții: frecvente (≥1 / 100,
* Informații referitoare la clopidogrel cu frecvență „necunoscută”.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Anexa V .
04.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la un timp prelungit de sângerare și la consecințe complicații sângerante. Dacă se observă sângerări, trebuie luată în considerare terapia adecvată.
Nu se cunoaște un antidot al activității farmacologice a clopidogrelului. Când este necesară corectarea rapidă a timpului prelungit de sângerare, o transfuzie de trombocite poate inversa efectele clopidogrelului.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antiplachetari, cu excepția heparinei.
Codul ATC: B01AC / 04.
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un promedicament, unul dintre metaboliții săi este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat de enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară.
Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenosin difosfatului (ADP) de receptorul său de trombocite P2Y12 și, în consecință, inhibă activarea mediată de ADP a complexului glicoproteic GPIIb-IIIa și, prin urmare, agregarea trombocitelor este inhibată.
Datorită legării ireversibile, trombocitele expuse la clopidogrel sunt afectate pentru restul vieții (aproximativ 7-10 zile), iar recuperarea funcției normale a trombocitelor are loc cu un curs dependent de rotația trombocitelor. Agregarea plachetară indusă de alți agoniști decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetelor datorită ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este produs de activitatea enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau pot fi inhibate de alte medicamente, nu toți pacienții vor avea o inhibare adecvată a trombocitelor.
Proprietăți farmacodinamice
Dozele repetate de 75 mg pe zi au produs o inhibare marcată a agregării plachetare induse de ADP din prima zi; inhibarea a crescut progresiv până la stabilizarea între ziua a treia și a șaptea. În această stare de echilibru, nivelul mediu de inhibare observat cu o doză de 75 mg pe zi a variat între 40-60%. Agregarea plachetară și timpul de sângerare au revenit treptat la valoarea inițială, de obicei în 5 zile de la întreruperea tratamentului.
Eficacitate și siguranță clinică
Siguranța și eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb care au implicat mai mult de 88.000 de pacienți: studiul CAPRIE, comparând clopidogrelul și ASA și studiile comparative CURE, CLARITY, COMMIT și ACTIVE-A între clopidogrel și placebo, ambele date în combinație cu ASA și alte terapii standard.
Infarct miocardic recent (MI), accident vascular cerebral recent sau boală arterială periferică documentată
Studiul CAPRIE a implicat 19.185 de pacienți cu aterotromboză manifestată prin infarct miocardic recent (
Clopidogrelul a redus semnificativ incidența unor noi evenimente ischemice („punctul final” combinat al infarctului miocardic, accident vascular cerebral ischemic și moarte vasculară) comparativ cu ASA. (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%, [IC 95%: 0,2 până la 16,4]; p = 0,045), ceea ce corespunde, pentru fiecare 1.000 de pacienți tratați timp de 2 ani, la 10 pacienți suplimentari [IC: 0 la 20] care au fost prevenite de noi evenimente ischemice. Analiza mortalității totale ca obiectiv secundar nu a arătat nicio diferență semnificativă între clopidogrel (5,8%) și ASA (6,0%).
În „analiza subgrupului efectuată pentru patologia calificativă (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic și boală arterială periferică) beneficiul a părut a fi mai consistent (atingând semnificația statistică la p = 0,003) la pacienții înrolați pentru boala arterială periferică (în special pentru cei cu antecedente de infarct miocardic) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 până la 36,2) și mai puțin consecvent (nu semnificativ diferit de ASA) la pacienții cu AVC (RRR = 7,3%; IC: de la - 5,7 la 18,7 [p = 0,258]). La pacienți înscris în studiu pe baza unui infarct miocardic recent, clopidogrelul a fost mai mic din punct de vedere numeric, dar nu statistic diferit de ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 până la 11,7 [p = 0,639]) În plus, o analiză a subgrupului în funcție de vârstă, a indicat că beneficiul clopidogrelului la pacienții cu vârsta peste 75 de ani a fost mai mic decât cel observat la pacienții cu vârsta ≤75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în subgrupuri individuale, nu este clar dacă diferențele în reducerea riscului relativ pentru diferite condiții de calificare sunt reale sau datorate întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a fost efectuat la 12.562 de pacienți cu sindrom coronarian acut fără creșterea segmentului ST (angina instabilă sau infarct miocardic fără unde Q), care au avut debutul celui mai recent episod de durere toracică sau simptome consistente cu ischemie în cele 24 de ore. Pacienții au trebuit să aibă fie modificări ale ECG în concordanță cu noua ischemie, fie creșterea enzimelor cardiace sau a troponinei I sau T de cel puțin 2 ori față de LSN. 6259) sau placebo (N = 6303), ambele administrate în asociere cu ASA (75-325 mg o dată pe zi) și alte terapii standard Pacienții au fost tratați timp de până la un an. În studiul CURE, 823 pacienți (6,6%) au primit concomitent antagonistilor receptorilor GPIIb / IIIa. Heparina a fost administrată la mai mult de 90% dintre pacienți și procentul relativ de Combaterea dintre clopidogrel și placebo nu a fost afectată semnificativ de terapia concomitentă cu heparină.
Numărul pacienților care au prezentat obiectivul primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) a fost de 582 (9,3%) în grupul cu clopidogrel și de 719 (11,4%) în grupul placebo., Cu o reducere a riscului relativ de 20% (95% CI 10% până la 28%; p = 0,00009) pentru grupul cu clopidogrel (17% reducere a riscului relativ atunci când pacienții au fost tratați conservator, 29% atunci când au fost supuși angioplastiei coronariene transluminale percutanate (PTCA) cu sau fără stent și 10% când au fost supuși bypassului arterei coronare altoire (CABG) Au fost prevenite noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final primar) cu o reducere a riscului relativ de 22% (IC: 8,6 la 33,4), 32% (IC: 12,8 la 46,4), 4% (IC: -26,9 la 26,7), 6% (IC: -33,5 până la 34,3) și 14% (CI: -31,6 până la 44,2), în timpul intervalelor de studiu 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 și respectiv 9-12 luni, prin urmare, în plus față de 3 luni de tratament, os administrat în grupul cu clopidogrel + ASA nu a fost crescut în timp ce riscul de hemoragie a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesității tratamentului trombolitic (RRR = 43,3%; CI: 24,3% până la 57,5%) și a inhibitorilor GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Numărul pacienților care au prezentat obiectivul co-primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1.035 (16,5%) în grupul cu clopidogrel și de 1.187 (18,8%) în grupul placebo, cu o reducere a riscului relativ de 14 % (IÎ 95% 6% până la 21%, p = 0,0005) pentru grupul cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost determinat în principal de o reducere semnificativă statistic a „incidenței infarctului miocardic” [287 (4,6%) în grupul cu clopidogrel și 363 ( 5,8%) în grupul placebo]. Nu a existat niciun efect asupra ratei re-spitalizării pentru angina pectorală instabilă.
Rezultatele obținute la populații cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără unde Q, niveluri de risc scăzut sau ridicat, diabet, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc.) s-au dovedit a fi în concordanță cu rezultatele programului „Primar În special, într-o analiză post-hoc a 2.172 pacienți (17% din populația totală a studiului CURE) care au fost supuși plasării stentului (Stent-CURE), datele au arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului. peste placebo pentru obiectivul co-primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral) și o RRR semnificativă de 23,9% pentru al doilea obiectiv final co-primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie). În plus, profilul de siguranță al clopidogrelului subgrupul de pacienți nu a evidențiat nicio problemă particulară, prin urmare, rezultatele obținute de acest subgrup sunt în concordanță cu rezultatele generale. ssivi ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de utilizarea altor terapii cardiovasculare acute și pe termen lung (cum ar fi heparină / LMWH, antagoniști ai glicoproteinei IIb / IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante și inhibitori ai ECA). Eficacitatea clopidogrelului a fost independent de doza de ASA (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienții cu IM cu creștere a segmentului ST acută, siguranța și eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, CLARITY și COMMIT.
Studiul CLARITY a înscris 3.491 de pacienți care s-au prezentat în decurs de 12 ore de la debutul unei creșteri ale segmentului ST și au fost candidați la terapia trombolitică. Pacienții au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg / zi)., N = 1752) sau placebo (n = 1739), ambele în combinație cu ASA (doză de încărcare de 150 până la 325 mg, urmată de 75-162 mg / zi), un medicament fibrinolitic și, acolo unde este necesar, heparină. au fost observate timp de 30 de zile. apariția unuia dintre următoarele evenimente: ocluzie arterială legată de infarct, constatată la angiografia pre-descărcare sau deces sau recurența IM înainte de angiografia coronariană. IM în ziua a 8-a sau după externare. Populația de pacienți a inclus 19,7% femei și 29,2% dintre pacienți entități cu vârsta ≥ 65 de ani. În general, 99,7% dintre pacienți au primit fibrinolitice (fibrină specifică: 68,7%, fibrină nespecifică: 31,1%), 89,5% heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA și 63% statine.
Incidența obiectivului primar a fost de cincisprezece procente (15,0%) la pacienții din grupul cu clopidogrel și de 21,7% la pacienții din grupul placebo, cu o reducere absolută de 6,7% și o reducere a riscului de 36% în favoarea clopidogrelului (95% CI: 24, 47%; parteri legate de infarct. Acest beneficiu a fost consecvent în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv vârsta și sexul, localizarea atacului de cord și tipul de subgrupuri fibrinolitice. Sau heparină utilizată.
Studiul COMMIT cu design factorial 2x2 a înscris 45.852 de pacienți care au prezentat în termen de 24 de ore de la apariția simptomelor suspectate de MI, cu sprijin pentru anomalii ECG (de exemplu, creșterea segmentului ST, scăderea segmentului ST sau blocaj). Ramură stângă). Pacienții au primit clopidogrel (75 mg / zi, n = 22.961) sau placebo (n = 22.891), în asociere cu ASA (162 mg / zi), timp de 28 de zile sau până la externarea spitalului. prima apariție de atac de cord, accident vascular cerebral sau deces. Populația a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienți cu vârsta ≥ 60 ani (26% ≥ 70 ani) și 54,5% dintre pacienți au primit fibrinolitice.
Clopidogrel a redus semnificativ riscul relativ de deces din orice cauză cu 7% (p = 0,029) și riscul relativ al combinației de atac de cord, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), cu o reducere absolută de 0,5 % și, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost în concordanță cu vârsta, sexul și utilizarea sau nu a fibrinoliticelor și a fost văzut încă din primele 24 de ore.
Fibrilatie atriala
Studiile ACTIVE-W și ACTIVE-A, studii separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienți cu fibrilație atrială (FA) care posedau cel puțin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de înscriere, medicii au inclus pacienți în studiul ACTIVE-W dacă erau eligibili pentru tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) (cum ar fi warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacienți care nu au putut primi tratament AVK deoarece nu au putut sau nu au dorit să se supună tratamentului.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu antagoniști ai vitaminei K a fost mai eficient decât tratamentul cu clopidogrel și ASA.
ACTIVE-A (n = 7.554) este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg / zi + ASA (N = 3.772) cu placebo + ASA (N = 3.782). Doza recomandată de ASA a variat între 75 și 100 mg / zi. Pacienții au fost tratați timp de până la 5 ani.
Pacienților randomizați la programul ACTIVE li s-a cerut să aibă FA documentată, de ex. FA permanentă sau cel puțin 2 episoade de FA intermitentă care au avut loc în ultimele 6 luni și trebuie să fi avut cel puțin unul dintre următorii factori de risc:
• vârsta ≥ 75 de ani sau
• vârsta cuprinsă între 55 și 74 de ani e
- diabet zaharat care necesită terapie medicamentoasă o
- IM documentat anterior sau boală coronariană documentată;
• tratarea pentru hipertensiune arterială sistemică;
• accident vascular cerebral anterior, atac ischemic tranzitor (TIA) sau embolie sistemică non-SNC;
• disfuncție ventriculară stângă cu fracție de ejecție ventriculară stângă
• arteriopatie obliterativă periferică documentată.
Scorul mediu CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Principalele criterii de excludere pentru pacienți au constat într-un ulcer peptic documentat în ultimele 6 luni; hemoragie intracerebrală anterioară; trombocitopenie semnificativă (număr de trombocite
Șaptezeci și trei la sută (73%) dintre pacienții înscriși în studiul ACTIVE-A nu au fost eligibili pentru a lua un AVK după evaluarea medicală, incapacitatea de a se conforma cu monitorizarea INR (International Normalized Ratio), predispoziția de a cădea sau de a suferi traume la cap sau sângerări specifice risc; pentru 26% dintre pacienți, decizia medicului s-a bazat pe reticența pacientului de a lua un AVK.
41,8% din populația studiată a fost femeie. Vârsta medie a fost de 71 de ani, 41,6% dintre pacienți aveau vârsta ≥75 de ani. În total, 23% dintre pacienți au fost tratați cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA și 25% cu statine.
Numărul pacienților care au atins obiectivul primar (timpul până la primul accident vascular cerebral, IM, embolie sistemică non-SNC sau deces vascular) a fost de 832 pacienți (22,1%) în clopidogrel + AAS și 924 pacienți (24,4%) în placebo + AAS grup (reducerea relativă a riscului de 11,1%; IC 95% 2,4% -19,1%; p = 0,013), în principal datorită reducerii mari a accidentului vascular cerebral apărut la 296 pacienți (7,8%) tratați cu clopidogrel + AAS și 408 pacienți (10,8%) tratat cu placebo + ASA (reducerea riscului relativ de 28,4%; IC 95%, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Populația pediatrică
Într-un studiu de dozare incrementală a 86 de nou-născuți sau sugari cu vârsta de până la 24 de luni cu risc de tromboză (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat la doze consecutive de 0,01, 0,1 și 0,2 mg / kg la nou-născuți. Și la sugari și 0,15 mg / kg numai la nou-născuți. Doza de 0,2 mg / kg a atins o inhibare procentuală medie de 49,3% (agregare plachetară indusă de 5mcM de ADP), comparabilă cu cea a adulților care au luat Plavix 75 mg / zi. Într-un studiu randomizat, grupul dublu-orb, paralel (CLARINET ), 906 de copii și adolescenți (nou-născuți și sugari) cu boli cardiace congenitale cianotice atenuate cu șunt arterial pulmonar sistemic au fost randomizați pentru a primi clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) sau placebo (n = 439) cu terapie de fond concomitentă până în prezent a celei de-a doua faze chirurgicale.Timpul mediu de la implantarea paliativă a șuntului până la administrarea primului medicament în studiu a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienți au primit ASA concomitent (între 1 și 23 mg / kg / zi). Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri pentru obiectivul primar compus de deces, tromboză de șunt sau intervenție cardiacă asociată înainte de vârsta de 120 de zile după o eveniment considerat a fi de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul cu clopidogrel și 90 [20,5%] pentru grupul placebo) (vezi pct. 4.2). nu a existat nicio diferență semnificativă în rata de sângerare între grupuri. În urmărirea pe termen lung a siguranței acestui studiu, 26 de pacienți cu șunturi plasate încă la un an au primit clopidogrel până la vârsta de 18 luni. Nu au fost observate probleme de siguranță în această lungă perioadă de urmărire.
Studiile CLARINET și PICOLO au fost realizate folosind o soluție constituită de clopidogrel. Într-un studiu relativ de biodisponibilitate la adulți, soluția constituită de clopidogrel a prezentat un grad comparabil de absorbție și o rată ușor mai mare de absorbție a metabolitului principal circulant (inactiv) decât comprimatul autorizat.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
După doze orale unice și repetate de 75 mg / zi, clopidogrelul este absorbit rapid. Nivelurile maxime plasmatice ale medicamentului ca atare (aproximativ 2,2-2,5 ng / ml după o singură doză orală de 75 mg) apar la aproximativ 45 de minute după administrare. Absorbția este de cel puțin 50% pe baza excreției urinare a metaboliților clopidogrel.
Distribuție
In vitrsau, clopidogrelul și principalul său metabolit (inactiv) se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (98% și respectiv 94%). Legătura nu este saturabilă in vitro pe o gamă largă de concentrații.
Biotransformare
Clopidogrelul este metabolizat extensiv de ficat. In vitro Și in vivo, clopidogrelul este metabolizat de două căi metabolice majore: una mediată cu esterază care duce la hidroliză în derivatul său inactiv al acidului carboxilic (85% din metaboliții circulanți) și una mediată de citocromi multipli P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi la metabolitul intermediar 2- oxo -clopidogrel Transformarea ulterioară a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat al tiolului clopidogrelului. In vitro această cale metabolică este mediată de CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolitul activ al tiolului care a fost izolat in vitrsau, se leagă rapid și ireversibil de receptorii plachetari, cu inhibarea consecventă a agregării plachetare.
După administrarea unei doze unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, Cmax al metabolitului activ a fost de două ori mai mare decât după administrarea dozei de întreținere de 75 mg timp de 4 zile. Cmax se observă la aproximativ 30 până la 60 de minute după administrare.
Eliminare
La om, după o doză orală de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% este excretat în urină și aproximativ 46% în fecale în decurs de 120 de ore de la administrare. După o singură doză de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătățire de aproximativ 6%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al principalului metabolit circulant (inactiv) este de opt ore după administrarea dozei unice și repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat atât în formarea metabolitului activ, cât și a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului și efectele antiplachetare, măsurate prin metode de agregare a trombocitelor ex vivo, variază în funcție de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19 * 1 este responsabilă pentru metabolismul complet funcțional, în timp ce alelele CYP2C19 * 2 și CYP2C19 * 3 nu sunt funcționale. la asiatici (99%). Alte alele asociate cu metabolismul absent sau redus sunt mai puțin frecvente și includ CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 și * 8. Un metabolizator slab va avea două alele nefuncționale Frecvențe publicate pentru CYP2C19 genotipurile aparținând metabolizatorilor săraci sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri și 14% pentru chinezi Testele sunt disponibile pentru a identifica genotipul CYP2C19 al unui pacient.
Un studiu încrucișat a 40 de subiecți sănătoși, 10 subiecți pentru fiecare dintre cele 4 grupuri de metabolizare CYP2C19 (ultra-rapid, extins, intermediar și lent), a evaluat răspunsul farmacocinetic și antiplachetar utilizând 300 mg clopidogrel urmat de 75 mg / zi și 600 mg urmat de 150 mg / zi pentru o durată de 5 zile (stare de echilibru) pentru fiecare grup. Nu a existat nicio diferență substanțială în expunerea la metabolit activ și inhibarea medie a agregării plachetare (HAP) între metabolizatorii ultra-rapizi, extensivi și intermediari.În metabolizatorii săraci, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63%. Răspunsul antiplachetar după o schemă de doză de 300 mg / 75 mg de clopidogrel a scăzut la metabolizatorii săraci cu PAH mediu (5 μM ADP) cu 24% (24 ore) și 37% (ziua 5) comparativ cu „PAH găsit la metabolizatori extensivi de către 39% (24 ore) și 58% (ziua 5) și cea observată la metabolizatorii intermediari cu 37% (24 ore) și 60% (ziua 5).
Când metabolizatorii săraci au primit un regim de doză de 600 mg / 150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare decât expunerea observată în grupul cu clopidogrel 300 mg / 75 mg. În plus, HAP a fost de 32% (24 de ore) și 61% (ziua 5), o valoare mai mare decât cea observată în grupul de metabolizatori săraci tratați cu regimul de doză de 300 mg / 75 mg și a fost similar cu cel al celorlalte grupuri din metabolizatorii CYP2C19 tratați cu schema de doză de 300 mg / 75 mg Rezultatele studiilor clinice nu au stabilit o doză adecvată pentru această populație de pacienți.
În concordanță cu rezultatele de mai sus, o meta-analiză care a inclus 6 studii cu un total de 335 subiecți tratați cu clopidogrel la starea de echilibru, a arătat o scădere a expunerii la metabolitul activ de 28% pentru metabolizatorii intermediari și de 72% pentru metabolizatorii intermediari. în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a fost scăzută cu diferențe în PAH de 5,9% și respectiv 21,4% comparativ cu metabolizatorii extensivi.
Influența genotipului CYP2C19 asupra rezultatelor clinice la pacienții tratați cu clopidogrel nu a fost evaluată în studiile clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, există o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienții tratați cu clopidogrel pentru care există rezultate genotipice. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) și ACTIVE-A (n = 601) și un număr de cohorte publicate studii.
În studiul TRITON-TIMI 38 și în 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienți cu metabolizatori intermediari și lenti a raportat o incidență mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic și accident vascular cerebral) sau a trombozei stent. la metabolizatori extensivi.
În studiul CHARISMA și într-un studiu de cohortă (Simon), o incidență crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii săraci comparativ cu metabolizatorii extensivi.
În studiile CURE, CLARITY, ACTIVE-A și într-unul dintre studiile de cohortă (Trenk) nu s-a observat o creștere a incidenței evenimentelor pe baza statutului de metabolizator.
Niciuna dintre aceste analize nu a fost dimensionată corespunzător pentru a detecta diferențele de rezultate la metabolizatorii săraci.
Populații speciale
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului este necunoscută la aceste populații speciale.
Insuficiență renală
După doze zilnice repetate de 75 mg / zi de clopidogrel la subiecți cu disfuncție renală severă (clearance-ul creatininei 5-15 ml / min), inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecții sănătoși, prelungirea timpului de sângerare a fost similară cu cea observată la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat clopidogrel 75 mg / zi. În plus, tolerabilitatea clinică a fost bună la toți pacienții.
Insuficiență hepatică
După doze repetate de clopidogrel 75 mg / zi timp de 10 zile la pacienții cu insuficiență hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea observată la subiecții sănătoși.
Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară între cele două grupuri.
Rasă
Prevalența alelelor CYP2C19 care duce la reducerea și intermedierea activității metabolice a CYP2C19 variază în funcție de rasă / etnie (vezi Farmacogenetică). Din literatura de specialitate, sunt disponibile date limitate în populațiile asiatice pentru a evalua implicația clinică a genotipării acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
05.3 Date preclinice de siguranță
În studiile non-clinice efectuate la șobolani și babuini, modificarea parametrilor hepatici a fost efectul cel mai frecvent observat, care a avut loc pentru doze de cel puțin 25 de ori mai mari decât doza clinică corespunzătoare de 75 mg / zi administrată la om și a fost o consecință a un efect asupra enzimelor metabolice hepatice. La om, la doze terapeutice, nu s-a observat niciun efect al clopidogrelului asupra enzimelor metabolice hepatice.
La doze foarte mari, la șobolan și babuin a fost raportată o tolerabilitate gastrică slabă (gastrită, eroziuni gastrice și / sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect cancerigen după administrarea de clopidogrel la șoareci timp de 78 de săptămâni și la șobolani timp de 104 săptămâni până la o doză de 77 mg / kg / zi (reprezentând cel puțin 25 de ori expunerea care apare la doza clinică. De 75 mg / zi în oameni).
Clopidogrelul a fost evaluat într-o serie de studii de genotoxicitate în vitro si in vivsau, nu a prezentat nicio activitate genotoxică.
Clopidogrelul nu a prezentat niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi și femele și nu a prezentat niciun efect teratogen la șobolan sau la iepure. Când a fost administrat șobolanilor care alăptează, clopidogrelul a provocat o ușoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile farmacocinetice specifice efectuate cu clopidogrel marcat au arătat că principalul compus și metaboliții săi sunt excretați în lapte. În consecință, nu poate fi exclus un efect direct (toxicitate ușoară) sau indirect (gust scăzut).
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Nucleu:
manitol (E421);
macrogol 6000;
celuloză microcristalină;
ulei de ricin hidrogenat;
hidroxipropilceluloză slab substituită.
Strat:
hipromeloză (E464);
lactoză monohidrat;
triacetină (E1518);
dioxid de titan (E171);
oxid de fier roșu (E172).
Agent de lustruire:
ceara de carnauba.
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
În blistere din PVC / PVDC / aluminiu, depozitați sub 30 ° C.
În blistere din aluminiu / aluminiu, acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere din PVC / PVDC / aluminiu sau blistere din aluminiu / aluminiu în cutie de carton conținând 7, 14, 28, 30, 84, 90 și 100 de comprimate filmate.
Blistere din PVC / PVDC / aluminiu sau blistere monodozate perforate din aluminiu în cutie de carton conținând 50x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Franţa
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/98/069 / 001a - Cutie cu 28 de comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Cutie cu 28 de comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 002a - Cutie de 50x1 comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Cutie de 50x1 comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 003a - Cutie cu 84 de comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Cutie cu 84 de comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 004a - Cutie de 100 de comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Cutie cu 100 de comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 005a - Cutie cu 30 de comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Cutie cu 30 de comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 006a - Cutie cu 90 de comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Cutie cu 90 de comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 007a - Cutie cu 14 comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Cutie cu 14 comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
EU / 1/98/069 / 011a - Cutie cu 7 comprimate filmate în blister din PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Cutie cu 7 comprimate filmate în blister din aluminiu / aluminiu
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 15 iulie 1998
Data ultimei reînnoiri: 15 iulie 2008
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE octombrie 2015