Ingrediente active: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg comprimate
Indicații De ce se folosește Goltor? Pentru ce este?
GOLTOR conține substanțele active ezetemib și simvastatină. GOLTOR este un medicament care este utilizat pentru scăderea nivelului colesterolului total, a colesterolului „rău” (colesterol LDL) și a substanțelor grase numite trigliceride din sânge. În plus, GOLTOR crește nivelul colesterolului „bun” (colesterol HDL).
GOLTOR funcționează în două moduri pentru a reduce colesterolul. Substanța activă ezetimib reduce colesterolul absorbit în tractul digestiv. Ingredientul activ simvastatina care aparține clasei de „statine” inhibă producția de colesterol sintetizat de organism.
Colesterolul este una dintre mai multe substanțe grase care se găsesc în sânge. Colesterolul total este compus în principal din colesterol LDL și colesterol HDL. Colesterolul LDL este adesea numit colesterol „rău”, deoarece se poate acumula în pereții arterelor și poate forma plăci. În timp, această acumulare de placă poate duce la îngustarea arterelor. Această îngustare poate încetini sau bloca fluxul sanguin către organele vitale, cum ar fi inima și creierul. Acest blocaj al fluxului sanguin poate provoca un atac de cord sau un accident vascular cerebral.
Colesterolul HDL este adesea numit colesterol „bun”, deoarece ajută la prevenirea formării colesterolului rău în artere și protejează împotriva bolilor de inimă.
Trigliceridele sunt o altă formă de grăsime din sânge care poate crește riscul bolilor de inimă.
GOLTOR este utilizat pentru pacienții care nu își pot controla nivelul colesterolului doar cu dietă. În timp ce luați acest medicament, trebuie să urmați în continuare o dietă care scade colesterolul.
GOLTOR este utilizat ca supliment la dieta dvs. pentru a reduce colesterolul dacă aveți:
- niveluri crescute de colesterol din sânge (hipercolesterolemie primară) [heterozigot familial și nefamiliar] sau niveluri crescute de grăsimi din sânge (hiperlipidemie mixtă):
- care nu sunt bine controlați doar de o statină;
- pentru care ați luat tratament cu statină și ezetimib sub formă de comprimate separate;
- o boală ereditară (hipercolesterolemie familială homozigotă) care vă crește nivelul de colesterol din sânge. Este posibil să fiți tratat și cu alte tratamente.
GOLTOR nu te ajută să slăbești.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Goltor
Nu luați GOLTOR dacă:
- sunteți alergic (hipersensibil) la „ezetimib, simvastatină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- are în prezent probleme cu ficatul
- sunteți gravidă sau alăptați
- luați medicamente cu una sau mai multe dintre următoarele substanțe active:
- itraconazol, ketoconazol, posaconazol sau voriconazol (utilizat pentru tratarea infecțiilor fungice)
- eritromicină, claritromicină sau telitromicină (utilizate pentru tratarea infecțiilor)
- Inhibitori ai proteazei HIV, cum ar fi indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir (inhibitori ai proteazei HIV sunt utilizați pentru tratarea infecțiilor cu HIV)
- boceprevir sau telaprevir (utilizat pentru tratarea infecțiilor cu virusul hepatitei C)
- nefazodonă (utilizată pentru tratarea depresiei)
- cobicistat
- gemfibrozil (utilizat pentru scăderea colesterolului)
- ciclosporină (adesea utilizată la pacienții cu transplant de organe)
- danazol (un hormon creat de om utilizat pentru tratarea endometriozei, o afecțiune în care mucoasa uterului crește în afara uterului).
- luați sau, în ultimele 7 zile, ați luat sau vi s-a administrat un medicament numit acid fusidic (utilizat pentru tratarea infecției bacteriene).
Nu luați mai mult de 10 mg / 40 mg de GOLTOR dacă luați lomitapidă (utilizată pentru a trata o afecțiune gravă și rară a colesterolului genetic).
Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru sfaturi dacă nu sunteți sigur dacă medicamentul pe care îl utilizați este unul dintre cele enumerate mai sus.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Goltor
Spuneți medicului dumneavoastră:
- a tuturor afecțiunilor dvs. medicale, inclusiv a alergiilor.
- dacă consumați cantități mari de alcool sau dacă ați avut vreodată boli de ficat. În acest caz, este posibil ca GOLTOR să nu fie potrivit pentru dvs.
- dacă urmează să vi se opereze. Poate fi necesar să încetați să luați GOLTOR pentru o perioadă scurtă de timp.
- dacă sunteți asiatici, deoarece o doză diferită poate fi potrivită pentru dumneavoastră.
Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze un test de sânge înainte de a lua GOLTOR și dacă aveți simptome de probleme hepatice în timp ce luați GOLTOR. Această analiză se face pentru a ști dacă ficatul funcționează corect.
De asemenea, medicul dumneavoastră vă poate comanda analize de sânge pentru a verifica funcția ficatului după începerea terapiei cu GOLTOR.
În timp ce sunteți tratat cu acest medicament, medicul dumneavoastră va verifica cu atenție dacă nu aveți diabet sau dacă nu sunteți expus riscului de a dezvolta diabet. Sunteți expus riscului de a dezvolta diabet zaharat dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, dacă sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți boli pulmonare severe. Administrarea GOLTOR cu fibrate (unele tipuri de medicamente care scad colesterolul) trebuie evitată, deoarece utilizarea GOLTOR cu fibrate nu a fost studiată.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare, sensibilitate musculară și slăbiciune musculară din cauze nedeterminate, deoarece problemele musculare pot, rareori, să fie severe și să conducă la leziuni ale țesuturilor musculare, cauzând leziuni la rinichi și foarte rar au avut loc decese. Riscul de vătămare musculară este mai mare la doze mai mari de GOLTOR, în special cu doza de 10 mg / 80 mg.
Riscul de vătămare musculară este, de asemenea, mai mare la unii pacienți. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vi se aplică oricare dintre următoarele:
- aveți probleme cu rinichii
- aveți probleme cu tiroida
- are 65 de ani sau mai mult
- este femeie
- ați avut vreodată probleme musculare în timpul tratamentului cu medicamente care scad colesterolul numite „statine” (cum ar fi simvastatina, atorvastatina și rosuvastatina) sau fibrate (cum ar fi gemfibrozil și bezafibrat)
- dumneavoastră sau familia apropiată aveți o boală musculară ereditară.
De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți o slăbiciune musculară constantă. Pot fi necesare teste și medicamente suplimentare pentru a diagnostica și trata această afecțiune.
Copii și adolescenți
Utilizarea GOLTOR nu este recomandată copiilor cu vârsta sub 10 ani.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Goltor
Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente cu oricare dintre următoarele substanțe active. Utilizarea GOLTOR cu oricare dintre următoarele medicamente poate crește riscul de apariție a problemelor musculare (unele au fost deja menționate mai sus în secțiunea „Nu luați GOLTOR dacă”):
- ciclosporină (adesea utilizată la pacienții cărora li se face transplant de organ)
- danazol (un hormon creat de om utilizat pentru tratarea endometriozei, o afecțiune în care mucoasa uterului crește în afara uterului)
- medicamente cu o substanță activă precum itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol sau voriconazol (utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice)
- fibrate cu ingrediente active precum gemfibrozil și bezafibrat (utilizate pentru scăderea colesterolului)
- eritromicină, claritromicină, telitromicină sau acid fusidic (utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene). Nu luați acid fusidic în timp ce utilizați acest medicament. A se vedea, de asemenea, paragraful 4 din acest prospect.
- Inhibitori ai proteazei HIV precum indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir (utilizați pentru tratarea SIDA)
- boceprevir sau telaprevir (utilizat pentru tratarea infecțiilor cu virusul hepatitei C)
- nefazodonă (utilizată pentru tratarea depresiei)
- medicamente cu substanța activă cobicistat
- amiodaronă (utilizată pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii)
- verapamil, diltiazem sau amlodipină (utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dureri toracice asociate cu boli de inimă sau alte boli de inimă)
- lomitapidă (utilizată pentru a trata o afecțiune gravă și rară a colesterolului genetic
- doze mari (1 g sau mai mult pe zi) de niacină sau acid nicotinic (utilizat și pentru scăderea colesterolului)
- colchicină (utilizată pentru tratarea gutei).
În plus față de medicamentele enumerate mai sus, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent orice alte medicamente, inclusiv cele obținute fără prescripție medicală. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele:
- medicamente cu un ingredient activ pentru prevenirea cheagurilor de sânge, cum ar fi warfarina, fluindionul, fenprocumona sau acenocumarolul (anticoagulante)
- colestiramina (utilizată și pentru scăderea colesterolului) deoarece afectează modul în care funcționează GOLTOR
- fenofibrat (utilizat și pentru scăderea colesterolului)
- rifampicină (utilizată pentru tratarea tuberculozei).
De asemenea, trebuie să spuneți oricărui medic care vă prescrie un medicament nou că luați GOLTOR.
GOLTOR cu alimente și băuturi
Sucul de grepfrut conține una sau mai multe substanțe care modifică metabolismul unor medicamente, inclusiv GOLTOR. Consumul de suc de grapefruit trebuie evitat, deoarece poate crește riscul de apariție a problemelor musculare.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu utilizați GOLTOR dacă sunteți gravidă, dacă intenționați să rămâneți gravidă sau dacă suspectați o sarcină. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați GOLTOR, întrerupeți administrarea imediată și contactați medicul dumneavoastră. GOLTOR nu trebuie utilizat în timpul alăptării, deoarece nu se știe dacă medicamentul trece în laptele uman.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu este de așteptat ca GOLTOR să interfereze cu capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că unele persoane au avut amețeli după ce au luat GOLTOR.
GOLTOR conține lactoză
Comprimatele GOLTOR conțin zahăr, lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează Goltor: Doze
Medicul dumneavoastră va stabili concentrația comprimatelor potrivită pentru dvs., pe baza tratamentului curent și a profilului de risc.
Comprimatele nu sunt rupte și nu trebuie împărțite.
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
- Înainte de a începe să luați GOLTOR, trebuie să fi urmat deja o dietă pentru scăderea nivelului de colesterol.
- În timpul tratamentului cu GOLTOR, trebuie să continuați să urmați această dietă pentru a reduce colesterolul.
Adulți: doza este de 1 comprimat de GOLTOR pe cale orală o dată pe zi.
Utilizare la adolescenți (10-17 ani): Doza este de 1 comprimat de GOLTOR pe cale orală o dată pe zi (nu trebuie depășită doza maximă de 10 mg / 40 mg o dată pe zi).
Doza de 10 mg / 80 mg de GOLTOR este recomandată numai la pacienții adulți cu niveluri foarte ridicate de colesterol și cu risc crescut de boli de inimă care nu și-au atins nivelul ideal de colesterol cu cele mai mici doze.
Luați GOLTOR seara. O puteți lua cu sau fără alimente.
Dacă medicul dumneavoastră v-a prescris GOLTOR împreună cu un alt medicament care scade colesterolul, care conține substanța activă colestiramină sau orice alt agent de sechestrare a acidului biliar, trebuie să luați GOLTOR cu cel puțin 2 ore înainte sau 4 ore după administrarea agentului de sechestrare a acidului biliar.
Dacă uitați să luați GOLTOR
- nu luați o doză dublă pentru a compensa un comprimat uitat, luați doza normală de GOLTOR a doua zi la ora obișnuită.
Dacă încetați să luați GOLTOR
- discutați cu medicul sau farmacistul, deoarece colesterolul dumneavoastră poate crește din nou. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Goltor
Dacă luați mai mult GOLTOR decât trebuie, contactați medicul sau farmacistul.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Goltor
Ca toate medicamentele, GOLTOR poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele (vezi pct. 2 Ce trebuie să știți înainte să luați GOLTOR).
Au fost raportate următoarele reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- dureri musculare
- creșteri ale valorilor testelor de laborator de sânge pentru funcția hepatică (transaminază) și / sau musculară (CK)
Au fost raportate următoarele reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- creșteri ale valorilor testelor de sânge legate de funcția hepatică; creșterea valorilor acidului uric din sânge; creșterea timpului necesar ca sângele să se coaguleze; prezența proteinelor în urină; scăderea greutății corporale
- ameţeală durere de cap; senzație de furnicături
- durere abdominală; indigestie; flatulență; greaţă; A repetat; balonare; diaree; gură uscată; Dureri de stomac
- eczemă; mâncărime; urticarie
- dureri articulare; durere musculară; sensibilitate; slăbiciune sau spasme; dureri de gât; durere în brațe sau picioare; dureri de spate • oboseală sau slăbiciune neobișnuită; senzație de oboseală; dureri în piept; umflarea, în special a mâinilor și picioarelor
- probleme cu somnul; dificultate de a adormi
În plus, au fost raportate următoarele reacții adverse la persoanele care iau GOLTOR sau medicamente care conțin substanțe active ezetimib sau simvastatină:
- număr scăzut de celule roșii din sânge (anemie); scăderea numărului de celule sanguine, care poate provoca vânătăi / sângerări (trombocitopenie)
- pierderea senzației sau slăbiciune în brațe și picioare; memorie slabă; pierderea memoriei; confuzie
- probleme respiratorii, inclusiv tuse persistentă și / sau dificultăți de respirație sau febră
- constipație
- inflamația pancreasului adesea cu dureri abdominale severe
- inflamația ficatului cu următoarele simptome: îngălbenirea pielii și a ochilor; mâncărime; urină de culoare închisă sau scaune de culoare deschisă; senzație de oboseală sau slăbiciune; pierderea poftei de mâncare; insuficiență hepatică; pietre ale vezicii biliare sau inflamație a vezicii biliare (care poate provoca dureri abdominale, greață și vărsături)
- Pierderea parului; erupție cutanată roșie crescută, uneori cu leziuni în formă de țintă (eritem multiform)
- o reacție de hipersensibilitate care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: hipersensibilitate (reacții alergice incluzând umflarea feței, buzelor, limbii și / sau gâtului care pot provoca dificultăți de respirație sau înghițire și necesită tratament imediat, durere sau inflamație articulații, inflamație a sângelui vase, vânătăi anormale, erupții cutanate și umflături, urticarie, sensibilitate a pielii la soare, febră, înroșire, respirație scurtă și senzație de rău, simptome asemănătoare lupusului (care includ erupții cutanate, probleme ale pielii) articulații și efecte asupra globulelor albe din sânge).
- Durere musculară; sensibilitate; slăbiciune musculară sau crampe; leziuni musculare; probleme de tendon, uneori complicate de ruptura de tendon.
- scăderea apetitului
- bufeuri; tensiune arterială crescută
- durere
- disfuncție erectilă
- depresie
- modificări ale unor valori ale testelor de sânge legate de funcția ficatului
Reacții adverse posibile suplimentare raportate la unele statine:
- tulburări de somn, inclusiv coșmaruri
- dificultăți sexuale
- Diabet. Este mai probabil dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în timpul tratamentului cu acest medicament.
- durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune care este constantă, care poate să nu dispară după oprirea GOLTOR (frecvență necunoscută).
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare, sensibilitate musculară și slăbiciune musculară din cauze nedeterminate, deoarece problemele musculare pot, rareori, să fie severe și să conducă la leziuni ale țesuturilor musculare, cauzând leziuni la rinichi și foarte rar au avut loc decese.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe recipient după „EXP”.
Nu depozitați comprimatele GOLTOR la temperaturi peste 30 ° C.
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Sticle: Păstrați sticlele bine închise pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce înseamnă GOLTOR
Substanțele active ale GOLTOR sunt ezetimibul și simvastatina.
Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib și 10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg simvastatină.
Celelalte componente sunt: butilhidroxianisol, acid citric monohidrat, croscarmeloză sodică, hipromeloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, galat de propil.
Descrierea aspectului GOLTOR și a conținutului ambalajului
GOLTOR este disponibil sub formă de comprimate în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu codul „311”, „312”, „313” sau „315” pe o parte. Comprimatele nu sunt rupte și nu trebuie împărțite.
GOLTOR este disponibil în pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, pachet multiplu conținând 98 (2 pachete de 49), 100 sau 300 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE GOLTOR
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib și 10, 20, 40 sau 80 mg simvastatină.
Excipient (i):
Fiecare comprimat de 10 mg / 10 mg conține 58,2 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat de 10 mg / 20 mg conține 126,5 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat de 10 mg / 40 mg conține lactoză monohidrat 262,9 mg.
Fiecare comprimat de 10 mg / 80 mg conține 535,8 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu codul „311”, „312”, „313” sau „315” pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie
GOLTOR este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigoți familiali și nefamiliari) sau cu hiperlipidemie mixtă unde este indicată utilizarea unui produs combinat:
• pacienții care nu au fost controlați în mod adecvat numai pe o statină;
• pacienții tratați deja cu statină și ezetimib.
GOLTOR conține ezetimib și simvastatină. S-a demonstrat că simvastatina (20-40 mg) reduce frecvența evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Un efect benefic al ezetimibului asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
GOLTOR este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pacienții pot suferi, de asemenea, măsuri terapeutice suplimentare (de exemplu, afereza lipoproteinelor cu densitate mică [LDL]).
04.2 Doze și mod de administrare
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar adecvat cu conținut scăzut de grăsimi și trebuie să continue dieta în timpul tratamentului cu GOLTOR.
Medicamentul trebuie administrat pe cale orală. Gama de doze de GOLTOR este de 10 mg / 10 mg / zi până la 10 mg / 80 mg / zi seara. Este posibil ca dozele să nu fie disponibile în toate statele membre. Doza uzuală este de 10 mg / 20 mg / zi. O 10 mg / 40 mg / zi administrată seara ca doză unică. Doza de 10 mg / 80 mg este recomandată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici și când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Nivelul colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C), riscul bolilor coronariene și răspunsul pacientului la terapia actuală de scădere a colesterolului trebuie luate în considerare la începutul tratamentului sau când se modifică doza.
Doza de GOLTOR trebuie individualizată pe baza eficacității recunoscute a diferitelor concentrații ale GOLTOR (vezi pct. 5.1, Tabelul 1) și a răspunsului la terapia în curs de scădere a colesterolului. mai puțin de 4 săptămâni GOLTOR poate fi administrat cu sau fără mese Comprimatul nu trebuie divizat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Doza inițială recomandată pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă este GOLTOR 10 mg / 40 mg / zi seara. Doza de 10 mg / 80 mg este recomandată numai atunci când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale (vezi mai sus; pct. 4.3 și 4.4). GOLTOR poate fi utilizat la acești pacienți ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Administrarea GOLTOR trebuie să aibă loc ≥ 2 ore înainte sau ≥ 4 ore după administrarea unui agent de sechestrare a acidului biliar.
La pacienții care iau amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu GOLTOR, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
La pacienții cărora li s-au administrat concomitent doze de niacină (≥ 1 g / zi) concomitent cu GOLTOR, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Utilizare la copii și adolescenți
Inițierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist.
Adolescenți ≥ 10 ani (stare pubertară: băieți în stadiul Tanner II și peste și fete care au fost postmenarhice de cel puțin un an): Experiența clinică la copii și adolescenți (10-17 ani) este limitată. doza este de 10 mg / 10 mg o dată pe zi seara. Domeniul de dozare recomandat este de 10 mg / 10 mg până la maximum 10 mg / 40 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii
Utilizare în caz de afectare a ficatului
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței hepatice ușoare (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu GOLTOR nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh> 9 ), (vezi secțiunile 4.4 și 5.2).
Utilizare în caz de afectare a rinichilor
Nu este necesară modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată de filtrare glomerulară ≥60 ml / min / 1,73 m2). La pacienții cu boli renale cronice și rata estimată de filtrare glomerulară 2, doza recomandată de GOLTOR este de 10/20 mg o dată pe zi seara (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2). Dozele mai mari trebuie administrate cu precauție.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la ezetimib, simvastatină sau la oricare dintre excipienți.
Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).
Boală hepatică activă sau valori crescute, persistente și nedeterminate ale transaminazelor serice.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir și telodrevon) vezi pct. 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Miopatie / rabdomioliză
Cazurile de miopatie și rabdomioliză au fost raportate în experiența de după punerea pe piață cu ezetimib. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză au fost în tratament concomitent cu ezetimib și o statină. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar cu ezetimib și monoterapie. ezetimib la alți agenți despre care se știe că sunt asociați cu un risc crescut de rabdomioliză.
GOLTOR conține simvastatină. Simvastatina, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, provoacă ocazional miopatie, manifestându-se ca durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune asociată cu creșteri ale nivelurilor creatin kinazei (CK) peste 10 ori limita superioară a normalului. Miopatia se manifestă uneori ca rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și foarte rar au avut loc rezultate fatale Riscul miopatiei este crescut cu niveluri ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă.
Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul miopatiei / rabdomiolizei este legat de doza de simvastatină. urmărire de cel puțin 4 ani, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% și 0,61% la 20, 40 și, respectiv, 80 mg / zi. În aceste studii, pacienții au fost monitorizați îndeaproape și au fost excluse unele medicamente care interacționează.
Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80 mg / zi (urmărire medie de 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1,0% comparativ cu o incidență de 0,02% observată la pacienți tratat cu 20 mg / zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu GOLTOR 10/80 mg decât cu alte terapii pe bază de statine cu eficacitate similară în scăderea LDL-C. Prin urmare, doza de 10/80 mg de GOLTOR trebuie utilizată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu și-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici și când beneficiile sunt de așteptat să depășească riscurile potențiale. La pacienții tratați cu GOLTOR 10/80 mg pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de GOLTOR sau un regim alternativ de statine cu un potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos. Măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase și punctele 4.2, 4.3 și 4.5).
Într-un studiu clinic în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi GOLTOR 10/20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (urmărire mediană de 4.9 ani), l "incidența miopatiei a fost 0,2% pentru GOLTOR și 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg / zi (urmărire mediană de 3,9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru pacienți. Non-chinezi (n = 7.367) comparativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n = 5.468). Deși singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost chineză, ar trebui să se acorde prudență la prescrierea GOLTOR pacienților asiatici și trebuie utilizată în mod necesar cea mai mică doză.
Funcționalitate redusă a proteinelor de transport
Funcția redusă a proteinelor hepatice de transport OATP poate crește expunerea sistemică la acidul simvastatin și poate crește riscul de miopatie și rabdomioliză. 521T> C.
Pacienții care au alela genei SLCO1B1 (c.521T> C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă au o expunere sistemică crescută la acidul simvastatină și un risc mai mare de miopatie. Riscul de miopatie legat de o doză mare (80 mg) de simvastatină este de aproximativ 1% în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii homozigoți C (numiți și CC) tratați cu 80 mg au o Riscul de 15% de miopatie în decurs de un an, în timp ce riscul la purtătorii heterozigoți ai alelei C heterozigoți (CT) este de 1,5%. Riscul relativ este de 0,3% la pacienții care au cel mai frecvent genotip (TT) (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibil, genotiparea prezenței alelei C ar trebui luată în considerare ca parte a evaluării beneficiu-risc înainte de a prescrie simvastatină 80 mg pacienților individuali și trebuie evitată doze mari, la cei cu genotipul CC. Totuși, absența această genă în genotipare nu exclude posibilitatea dezvoltării miopatiei.
Măsurarea nivelurilor creatin kinazei
Nivelurile de CK nu trebuie măsurate după exerciții fizice intense sau în prezența oricărei cauze alternative de creștere a CK, deoarece acest lucru poate face ca datele să fie dificil de interpretat. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (mai mare de 5 ori limita superioară a normalului), acestea ar trebui măsurate din nou în termen de 5-7 zile pentru ca rezultatele să fie confirmate.
Înainte de tratament
Toți pacienții care încep terapia GOLTOR sau cresc doza de GOLTOR trebuie informați cu privire la riscul miopatiei și instruiți să raporteze imediat orice durere musculară, sensibilitate și slăbiciune inexplicabile.
Se recomandă prudență la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare de referință de bază, nivelul CK trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului în următoarele cazuri:
• vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)
• sexul feminin
• afectarea rinichilor
• hipotiroidism necontrolat
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• antecedente de episoade anterioare de toxicitate musculară cu statină sau fibrat
• abuzul de alcool.
În cazurile de mai sus, riscul pe care îl implică tratamentul trebuie cântărit în raport cu beneficiul posibil și se recomandă o monitorizare mai atentă a pacientului în cazul tratamentului. Dacă pacientul a avut o experiență anterioară de tulburări musculare în timp ce era tratat cu un fibrat sau cu o statină, tratamentul cu orice produs care conține statine (cum ar fi GOLTOR) trebuie început cu precauție. Dacă nivelurile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (mai mare de 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul nu trebuie inițiat.
În timpul tratamentului
Dacă pacientul raportează dureri musculare, slăbiciune sau crampe în timpul tratamentului cu GOLTOR, trebuie măsurate nivelurile de CK. În cazul unor niveluri semnificativ crescute de CK (mai mari de 5 ori limita superioară a normalului), în absența exercițiilor fizice intense, tratamentul trebuie întrerupt. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în cazul apariției simptomelor musculare severe care cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK rămân sub 5 ori limita superioară a normalului. Tratamentul trebuie întrerupt dacă există suspiciuni de miopatie din orice alt motiv.
Dacă simptomele scad și nivelurile de CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea GOLTOR sau a unui alt produs care conține o altă statină, la cea mai mică doză și sub supraveghere atentă.
S-a observat o rată mai mare de incidență a miopatiei la pacienții titrați la simvastatină 80 mg (vezi pct. 5.1). Se recomandă măsurarea periodică a nivelurilor de CK deoarece acestea pot fi utile în identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio certitudine că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia GOLTOR trebuie întreruptă temporar cu câteva zile înainte de o intervenție chirurgicală electivă majoră și dacă apare o afecțiune medicală sau chirurgicală majoră.
Măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase (vezi și secțiunea 4.5)
Riscul de miopatie și rabdomioliză este semnificativ crescut prin utilizarea concomitentă a GOLTOR cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (nelfirevaz, belfirevaz), b) ), ca și în cazul ciclosporinei, danazolului și gemfibrozilului. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Datorită prezenței simvastatinei în GOLTOR, riscul miopatiei și rabdomiolizei este, de asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă a altor fibrați, niacina la doze hipolipemiante (≥ 1 g / zi) sau prin utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu unele doze de GOLTOR (vezi pct. 4.2 și 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza poate fi crescut atunci când GOLTOR se administrează concomitent cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
În consecință, în ceea ce privește inhibitorii CYP3A4, utilizarea concomitentă a GOLTOR cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, contra telitromicină) (vezi pct. 4.3). Dacă terapia cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitată, tratamentul cu GOLTOR trebuie întrerupt (și trebuie luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul alți inhibitori ai CYP3A4 mai puțin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.5). Trebuie evitat aportul concomitent de suc de grapefruit și GOLTOR.
Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li sa administrat această combinație (vezi pct. 4.5). La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă apar simptome. De slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanțe excepționale în care este necesară utilizarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de exemplu pentru tratarea infecțiilor severe, trebuie evaluată doar necesitatea administrării concomitente de GOLTOR și acid fusidic. de la caz la caz, sub strictă supraveghere medicală.
Utilizarea concomitentă a GOLTOR la doze peste 10 mg / 20 mg pe zi și niacină la doze de scădere a lipidelor (≥ 1 g / zi) trebuie evitată cu excepția cazului în care beneficiul clinic este probabil să depășească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.5 ).
Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază și doze modificatoare de lipide de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g / zi), ambele putând provoca miopatie atunci când este administrat singur.
Într-un studiu clinic (urmărire mediană de 3,9 ani) care a implicat pacienți cu risc crescut de boli cardiovasculare și cu niveluri LDL-C bine controlate pe simvastatină 40 mg / zi cu sau fără ezetimib 10 mg, nu a existat niciun beneficiu suplimentar rezultate cardiovasculare cu adăugarea de doze modificatoare de lipide de niacină (acid nicotinic) (≥1 g / zi). Prin urmare, medicii consideră terapia combinată cu simvastatină și doze de niacină modificatoare de lipide (acid nicotinic) (≥ 1 g / zi) sau produsele care conțin niacină trebuie să cântărească cu atenție beneficiile și riscurile potențiale și trebuie să monitorizeze îndeaproape pacienții pentru orice semne sau simptome de durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune, în special în primele luni de tratament și când dozele unuia sau ale celuilalt medicament sunt crescute .
În plus, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,24% pentru pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau ezetimib / simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacienții chinezi tratați cu simvastatină. 40 mg sau ezetimib / simvastatină 10 / 40 mg administrat concomitent cu acid nicotinic / laropiprant 2.000 mg / 40 mg eliberare modificată. Deși singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, deoarece incidența miopatiei este mai mare la pacienții chinezi decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de GOLTOR cu doze de niacină (acid nicotinic) poate modifica profilul lipidic ( ≥ 1 g / zi) nu este recomandat la pacienții din Asia.
Acipimox este legat structural de niacină. Deși acipimoxul nu a fost studiat, riscul de efecte toxice legate de mușchi poate fi similar cu cel al niacinei.
Utilizarea concomitentă a GOLTOR la doze peste 10 mg / 20 mg pe zi și amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem trebuie evitată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Pacienții care iau alte medicamente despre care se știe că au un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 la doze terapeutice atunci când sunt folosiți concomitent cu GOLTOR, în special cu doze mai mari de GOLTOR, pot prezenta un risc crescut de miopatie. Dacă GOLTOR este administrat concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei. Pentru unii inhibitori moderate ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 10/20 mg GOLTOR (vezi pct. 4.2).
Siguranța și eficacitatea GOLTOR administrat cu fibrate nu au fost studiate. Există un risc crescut de miopatie atunci când se utilizează utilizarea concomitentă de simvastatină și fibrate (în special gemfibrozil). Prin urmare, utilizarea concomitentă a GOLTOR și gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3) iar utilizarea concomitentă cu alți fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Enzime hepatice
În studiile de dozare controlată combinată în care pacienții au fost tratați cu ezetimib și simvastatină, au fost observate creșteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a normalului [LSN]) (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi GOLTOR 10/20 mg zilnic (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (perioada de urmărire mediană de 4.9 ani), creșterile consecutive ale transaminazelor (> 3 ori LSN) au fost de 0,7% pentru GOLTOR și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Se recomandă efectuarea testelor funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului cu GOLTOR și ulterior, atunci când este indicat clinic. Pacienții titrați la doza de 10 mg / 80 mg trebuie să facă un test suplimentar înainte de titrare, la 3 luni după titrare la doza de 10 mg / 80 mg și periodic ulterior (de exemplu, la fiecare șase luni) pentru primul an de tratament. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților care dezvoltă creșteri ale transaminazelor serice, iar la acești pacienți testele de sânge trebuie repetate cu promptitudine și efectuate mai frecvent după aceea. Dacă nivelurile transaminazelor prezintă dovezi ale progresiei, în special dacă acestea cresc de 3 ori mai mult decât LSN și sunt persistente, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt. Rețineți că ALT poate apărea din mușchi, prin urmare o creștere a ALT și a CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie / rabdomioliză).
Au fost raportate rare după punerea pe piață a insuficienței hepatice fatale și non-fatale la pacienții care au luat statine, inclusiv simvastatină. Dacă apare leziuni hepatice severe cu simptome clinice și / sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu GOLTOR, întrerupeți imediat tratamentul. Dacă nu se găsește o etiologie alternativă, nu reporniți terapia cu GOLTOR.
GOLTOR trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități semnificative de alcool.
Insuficiență hepatică
Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, GOLTOR nu este recomandat (vezi pct. 5.2).
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca efect de clasă, cresc glicemia și la unii pacienți, cu risc crescut de a dezvolta diabet, pot induce un nivel de hiperglicemie, astfel încât terapia antidiabetică este adecvată.
Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular cu utilizarea statinelor și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine.
Pacienții cu risc (glucoză în repaus alimentar 5,6-6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveluri crescute de trigliceride, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare naționale.
Pacienți copii (10-17 ani)
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la adolescenți (stadiul Tanner II sau mai mare) și la fete. cel puțin un an.
În acest studiu controlat limitat, în general nu a existat niciun efect asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieți sau fete adolescente sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, efectele ezetimibului pe o perioadă de tratament> 33 săptămâni asupra creșterii și maturării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Ezetimibe nu a fost studiat la pacienți cu vârsta mai mică de 10 ani sau la fete înaintea menarchei (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea adulților nu a fost studiată.
Pachete
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat cu fibrate nu au fost stabilite (vezi mai sus și secțiunile 4.3 și 4.5).
Anticoagulante
Dacă GOLTOR este adăugat la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindion, raportul internațional normalizat trebuie monitorizat în mod adecvat (vezi pct. 4.5).
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstițiale cu unele statine, inclusiv simvastatină, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu GOLTOR trebuie întrerupt.
Excipienți
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacodinamice
Interacțiuni cu medicamente hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate singure
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente de simvastatină cu fibrate. În plus, o „interacțiune farmacocinetică a simvastatinei cu gemfibrozil determină o creștere a concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos, Interacțiuni farmacocinetice și secțiunile 4.3 și 4.4). Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină și doze de niacină modificatoare de lipide (≥ 1 g / zi) (vezi pct. 4.4).
Fibrații pot crește excreția colesterolului în bilă, ducând la colelitiază.Într-un studiu preclinic la câini, ezetimibul a crescut colesterolul din bila biliară (vezi pct. 5.3). Deși nu este cunoscută relevanța acestor date preclinice pentru oameni, administrarea concomitentă de GOLTOR cu fibrate nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere pentru agenții care interacționează sunt rezumate în tabelul următor (detalii suplimentare sunt incluse în text; vezi și secțiunile 4.2, 4.3 și 4.4).
Efectele altor medicamente asupra GOLTOR
GOLTOR
Niacina: Într-un studiu efectuat pe 15 adulți sănătoși, utilizarea concomitentă a GOLTOR (10 mg / 20 mg pe zi timp de 7 zile) a produs o creștere mică a valorilor ASC medii ale niacinei (22%) și ale acidului nicotinuric (19%), sub formă de comprimate cu eliberare prelungită NIASPAN (1.000 mg timp de 2 zile și 2.000 mg timp de 5 zile luate după un mic dejun cu conținut scăzut de grăsimi). În același studiu, utilizarea concomitentă a NIASPAN a dus la o ușoară creștere a valorilor medii ale ASC ale ezetimibului (9%), ezetimibului total (26%), simvastatinei (20%) și acidului simvastatinei (35%). secțiunile 4.2 și 4.4).
Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu doze mai mari de simvastatină.
Ezetimibe
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimibului, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată a fi semnificativă clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria medie sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronid) cu aproximativ 55%. Reducerea suplimentară a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării GOLTOR la colestiramină poate fi scăzută prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporină: Într-un studiu efectuat pe opt pacienți cu transplant postrenal cu clearance-ul creatininei> 50 ml / min la doze stabile de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval de 2,3 - 7,9 ori) a ASC medie pentru ezetimib total comparativ cu o populație martor sănătoasă dintr-un alt studiu tratat cu ezetimib singur (n = 17). „expunere totală la” ezetimib mai mare comparativ cu controalele asociate tratate numai cu ezetimib. Într-un studiu încrucișat pe două perioade, din doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică de 20 mg ezetimib timp de 8 zile cu 100 mg doză unică de ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie cu 15% a ASC a ciclosporinei (variație de la 1 10% scădere și 51% creștere) comparativ cu o singură doză de 100 mg ciclosporină singură. Nu s-au efectuat studii controlate asupra efectului administrării concomitente de ezetimib asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Administrarea concomitentă de GOLTOR și ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pachete: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile totale de ezetimib de aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de GOLTOR cu gemfibrozil este contraindicată și cu alte fibre nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Simvastatină
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitori puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei și rabdomiolizei prin creșterea concentrației activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir și nefazodonă. Telitromicina a determinat o creștere de 11 ori a expunerii la acidul simvastatin.
Combinația cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină și nefazodonă este contraindicată, precum și cu gemfibrozil și ciclospor 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) este inevitabil, tratamentul cu GOLTOR trebuie întrerupt (și trebuie luată în considerare utilizarea unei alte statine) pe parcursul tratamentului. cu alți inhibitori mai puțin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Fluconazol: Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină și fluconazol. (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină: riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de ciclosporină cu GOLTOR; prin urmare, utilizarea cu ciclosporină este contraindicată (vezi secțiunile 4.3 și 4.4) .Deși mecanismul nu este pe deplin înțeles, sa demonstrat că ciclosporina crește ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. CYP3A4 și / sau OATP1B1.
Danazol: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de danazol cu GOLTOR; prin urmare, utilizarea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil crește ASC a metabolitului acid al simvastatinei de 1,9 ori, posibil datorită inhibării glucuronoconjugării și / sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Administrarea concomitentă a acestei combinații poate determina concentrații plasmatice crescute ale ambilor agenți. Mecanismul acestei interacțiuni (fie că este farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu GOLTOR trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă și simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienții tratați cu simvastatină 80 mg și amiodaronă. Prin urmare, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
• Verapamil: Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de simvastatină cu verapamil a dus la o creștere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatină probabil datorată, parțial, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu verapamil.
• Diltiazem: Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem și simvastatină a determinat o creștere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatină, posibil datorită inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină
Pacienții tratați concomitent cu amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a expunerii la acid simvastatină. Prin urmare, doza de GOLTOR nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent amlodipină.
Inhibitori moderati ai CYP3A4
Pacienții care iau alte medicamente despre care se știe că au un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 atunci când sunt utilizați concomitent cu GOLTOR, în special cu doze mai mari de GOLTOR, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1
Acidul simvastatină este un substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatină și la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Suc de Grapefuit: sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Aportul concomitent de simvastatină și cantități mari (mai mult de un litru pe zi) de suc de grapefruit a dus la o creștere de 7 ori a expunerii la acid simvastatină. Aportul a 240 ml de suc de grapefruit dimineața și simvastatina seara a dus, de asemenea, la o creștere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat aportul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu GOLTOR.
Colchicină: Au fost raportate miopatie și rabdomioliză cu administrarea concomitentă de colchicină și simvastatină, la pacienții cu insuficiență renală. Este recomandată monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți care iau această combinație.
Rifampicină: Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienții care urmează tratament pe termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta pierderea eficacității simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoși, aria sub curba concentrației plasmatice (ASC) pentru acidul simvastatină a scăzut cu 93% odată cu administrarea concomitentă de rifampicină.
NiacinaAu fost observate cazuri de miopatie / rabdomioliză cu simvastatină administrată concomitent cu doze modificatoare de lipide de niacină (≥ 1 g / zi) (vezi pct. 4.4).
Efectele GOLTOR asupra farmacocineticii altor medicamente
Ezetimibe
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu induce enzimele citocromului P450 implicate în metabolismul medicamentelor. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele supuse metabolismului prin citocromele P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 și 3A4 sau N- acetiltransferaza.
Anticoagulante: Într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, au existat rapoarte după punerea pe piață a creșterii raportului internațional normalizat la pacienții care au adăugat ezetimib la warfarină sau fluindionă. vezi pct. 4.4).
Simvastatină
Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de așteptat o acțiune a simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice ale substanțelor metabolizate prin citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale: în două studii clinice, unul la voluntari normali și celălalt la pacienții hipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg / zi a potențat moderat efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de protrombină raportat ca Raport internațional normalizat (INR) a crescut de la o linie de bază de 1,7 la 1,8 și de la o linie de bază de 2,6 la 3,4 la voluntari și, respectiv, la pacienții din studiu. Au fost raportate cazuri foarte rare de INR crescut. La pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului cu GOLTOR și suficient de frecvent în primele etape ale terapiei, pentru a se asigura că nu se produce nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a documentat un timp stabil de protrombină, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate în mod obișnuit pentru pacienții cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de GOLTOR sau se întrerupe administrarea, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu au luat tratament anticoagulant.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Ateroscleroza este un proces cronic și întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii trebuie să aibă un impact neglijabil asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.
GOLTOR
GOLTOR este contraindicat în timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea GOLTOR în timpul sarcinii. Studiile la animale în terapia combinată au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Simvastatină
Siguranța simvastatinei la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate rare cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Cu toate acestea, într-o analiză prospectivă a aproximativ 200 de sarcini expuse în primul trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază strâns legat, incidența anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populația generală. Acest număr de sarcini a fost statistic suficient pentru a exclude o creștere a anomaliilor congenitale de 2,5 ori sau mai mare decât incidența inițială.
Deși nu există dovezi că incidența anomaliilor congenitale la descendenții pacienților tratați cu simvastatină sau alți inhibitori de HMG-CoA reductază strâns înrudiți diferă de cea observată la populația generală, tratamentul mamelor cu simvastatină poate reduce nivelul fetal. un precursor al biosintezei colesterolului. Din acest motiv, GOLTOR nu trebuie utilizat la femeile gravide, care doresc să rămână gravide sau suspectează că sunt însărcinate. Tratamentul cu GOLTOR trebuie suspendat pe durata sarcinii sau până când nu a fost stabilit că femeia nu este însărcinată (vezi pct. 4.3).
Ezetimibe
Nu există date privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii.
Timp de hrănire
GOLTOR este contraindicat în timpul alăptării. Studiile la șobolani au arătat că ezetimibul este excretat în lapte. Nu se știe dacă componentele active ale GOLTOR sunt excretate în laptele uman (vezi pct. 4.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Siguranța GOLTOR (sau administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină echivalentă cu GOLTOR) a fost evaluată la aproximativ 12.000 de pacienți în studiile clinice.
Frecvențele efectelor nedorite sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ≥ 1/100,
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu GOLTOR (N = 2.404) și cu incidență mai mare decât placebo (N = 1.340).
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu GOLTOR (N = 9.595) și cu o incidență mai mare decât statinele administrate odată (N = 8.883).
Pacienți copii (10-17 ani)
Într-un studiu efectuat la pacienți adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 248), s-au observat creșteri ale ALT și / sau AST (≥ 3 X LSN, consecutive) la 3% (4 pacienți) din pacienți din grupul cu ezetimib / simvastatină versus 2% (2 pacienți) din pacienții din grupul cu monoterapie cu simvastatină; procentele pentru creșteri ale valorilor CPK (≥ 10 X ULN) au fost de 2% (2 pacienți) și respectiv 0%. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Acest studiu nu a fost potrivit pentru compararea reacțiilor adverse rare ale medicamentului.
Pacienți cu boli renale cronice
În studiul protecției cardiace și renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9.000 de pacienți tratați zilnic cu GOLTOR 10/20 mg (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620), profilurile de siguranță au fost comparabile în timpul unui perioada mediană de urmărire de 4,9 ani. În acest studiu, au fost înregistrate numai evenimente adverse grave și întreruperi datorate oricărui eveniment advers. Ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienții tratați cu GOLTOR, 9,8% la pacienții tratați cu placebo). Incidența miopatiei / rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu GOLTOR și de 0,1% la pacienții tratați cu placebo. Creșteri consecutive ale transaminazelor (> 3x LSN) au apărut la 0,7% dintre pacienți. În acest studiu, nu au existat creșteri semnificative statistic ale incidenței evenimentelor adverse preconizate, inclusiv cancer (9,4% pentru GOLTOR, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicații ale calculilor biliari sau pancreatitei.
Investigații diagnostice
În studiile de dozare combinate, incidența creșterilor importante clinic ale transaminazelor serice (ALT și / sau AST ≥ 3 X LSN, valori consecutive) a fost de 1,7% la pacienții tratați cu GOLTOR. Aceste creșteri au fost, în general, asimptomatice. până la momentul inițial după întreruperea tratamentului sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Creșteri relevante clinic ale CK (≥ 10 X LSN) au fost observate la 0,2% dintre pacienții tratați cu GOLTOR.
Experiență post-marketing
Următoarele reacții adverse au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață cu GOLTOR sau în studiile clinice sau în timpul utilizării după punerea pe piață cu una dintre componentele individuale.
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic: trombocitopenie; anemie
Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferică; tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee; boală pulmonară interstițială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale: constipație; pancreatită; gastrită
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: alopecie; eritem multiform; reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate, urticarie, anafilaxie, angioedem
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: crampe musculare; miopatie * (inclusiv miozita); rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută (vezi pct. 4.4); tendinopatie, uneori complicată de ruptură
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg / zi comparativ cu pacienții tratați cu 20 mg / zi (1,0% vs 0,02%, respectiv) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Tulburări de metabolism și nutriție: scăderea poftei de mâncare
Tulburări vasculare: bufeuri; hipertensiune
Tulburări generale și condiții ale locului de administrare: durere
Tulburări hepatobiliare: hepatită / icter; insuficiență hepatică fatală și non-fatală; colelitiaza; colecistita
Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor: disfuncție erectilă
Tulburări psihiatrice: depresie, insomnie
Sindromul de hipersensibilitate aparent a fost raportat rar, incluzând unele dintre următoarele: angioedem, sindrom asemănător lupusului, polimialgia reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creșterea ratei de sedimentare a eritrocitelor, artrită și artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, bufeuri, respirație șuierătoare și stare de rău.
Investigații: fosfatază alcalină crescută; test anormal al funcției hepatice.
Au fost raportate creșteri ale nivelului de HbA1c și ale glucozei serice în repaus alimentar cu statine, inclusiv simvastatină.
Au existat rapoarte rare după punerea pe piață a afectării cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatina. Rapoartele au fost, în general, non-grave. cu durate variabile pentru debutul simptomelor (1 zi până la ani) și rezolvarea simptomelor (mediană 3 săptămâni).
Următoarele evenimente adverse suplimentare au fost raportate cu unele statine:
• Tulburări de somn, inclusiv coșmaruri
• Disfuncție sexuală
• Diabet zaharat: frecvența va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie în repaus alimentar ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveluri crescute de trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială).
04.9 Supradozaj
GOLTOR
În caz de supradozaj, ar trebui utilizate măsuri simptomatice și de susținere. Administrarea concomitentă de ezetimib (1.000 mg / kg) și simvastatină (1.000 mg / kg) a fost bine tolerată în studiile de toxicitate orală acută la șoareci și șobolani. Nu au fost observate semne clinice de toxicitate la aceste animale. Estimarea orală a LD50 pentru ambele specii a fost ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatină ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimibe
În studiile clinice, administrarea de ezetimib, 50 mg / zi la 15 subiecți sănătoși timp de până la 14 zile sau 40 mg / zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. S-au raportat puține cazuri de supradozaj; cele mai multe dintre ele nu au fost asociate cu efecte secundare. Efectele secundare raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat toxicitate după doze orale unice de 5.000 mg / kg de ezetimib la șobolani și șoareci și 3.000 mg / kg la câini.
Simvastatină
S-au raportat puține cazuri de supradozaj; doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toți pacienții s-au recuperat fără sechele.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei în combinație cu alți agenți farmacologici care modifică profilul lipidic.
Codul ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimib / simvastatină) este un produs hipolipemiant care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți și inhibă sinteza endogenă a colesterolului.
Mecanism de acțiune:
GOLTOR
Colesterolul plasmatic este derivat din absorbția intestinală și sinteza endogenă.GOLTOR conține ezetimib și simvastatină, doi compuși hipolipemiante cu mecanisme complementare de acțiune. GOLTOR reduce nivelurile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG), lipoproteinelor cu densitate ridicată (C-non-HDL) și crește colesterolul lipoproteine de densitate (HDL-C) prin inhibarea dublă a absorbției și sintezei colesterolului.
Ezetimibe
Ezetimibul inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ pe cale orală și are un mecanism de acțiune diferit de cel al altor clase de substanțe care scad colesterolul (de exemplu, statine, sechestranți ai acidului biliar [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportatorul de steroli , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabil pentru absorbția intestinală a colesterolului și fitosterolilor.
Ezetimibe este localizat la nivelul marginii periei intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, determinând o scădere a trecerii colesterolului intestinal la ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și aceste două mecanisme distincte produc o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic de 2 săptămâni pe 18 pacienți hipercolesterolemici, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
S-au efectuat o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului în inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului [14C] fără efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului, sau vitaminele A și D. liposolubile
Simvastatină
După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat în forma activă corespunzătoare de beta-hidroxiacid care are o activitate inhibitoare puternică asupra HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3metilglutaril CoA reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapă timpurie și limitativă în biosinteza colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina reduce atât concentrațiile normale, cât și concentrațiile crescute de LDL-C. LDL este format din lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și este în principal catabolizat de receptorul LDL cu afinitate ridicată. C-VLDL) și inducerea receptorului LDL, ducând la o reducere a producției și la o creștere a catabolismului LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanțial în timpul tratamentului cu simvastatină. Simvastatina crește, de asemenea, moderat HDL-C și reduce TG plasmatic. Ca urmare a acestor modificări, raporturile dintre colesterolul total / HDL-C și LDL-C / C-HDL sunt reduse.
STUDII CLINICE
În studiile clinice controlate, GOLTOR a redus semnificativ C total, LDL-C, Apo B, TG și non-HDL-C și a crescut HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, 240 de pacienți cu hipercolesterolemie deja în monoterapie cu simvastatină și care nu au reușit să atingă obiectivul LDL-C conform Programului Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) (de la 2, 6 la 4,1 mmol / l [100 până la 160 mg / dl, în funcție de caracteristicile inițiale) au fost randomizate pentru a primi ezetimib 10 mg sau placebo în plus față de terapia lor preexistentă cu simvastatină. nu au atins obiectivul inițial LDL-C (~ 80%), semnificativ mai mulți pacienți randomizați la ezetimib administrat cu simvastatină au atins obiectivul LDL-C la punctul final al studiului comparativ cu pacienții randomizați la placebo administrat concomitent cu simvastatină, 76% și, respectiv, 21,5%.
Reducerile corespunzătoare ale LDL-C pentru ezetimib sau placebo administrate concomitent cu simvastatină au fost semnificativ diferite (27%, respectiv 3%).
Mai mult, ezetimibul, administrat concomitent cu terapia cu simvastatină, a scăzut semnificativ C-total, Apo B, TG comparativ cu placebo administrat concomitent cu simvastatină.
Într-un studiu multicentric dublu-orb de 24 de săptămâni, 214 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu tiazolidindione (rosiglitazonă și pioglitazonă) timp de minimum 3 luni și simvastatină 20 mg timp de minim 6 săptămâni cu un LDL-C mediu de 2,4 mmol / l (93 mg / dl), au fost randomizate pentru a primi fie simvastatină 40 mg, fie administrarea concomitentă de substanțe active echivalente cu GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg a fost semnificativ mai eficient decât dublarea dozei de simvastatină la 40 mg în reducerea suplimentară a LDL-C (-21% și, respectiv, 0%), a C total (-14% și, respectiv, -1%), ApoB (-14% și, respectiv, -2%) și C-non-HDL (-20% și, respectiv, -2%) peste reducerile observate cu simvastatină 20 mg. Rezultatele pentru HDL-C și TG între cele două grupurile de tratament nu au fost semnificativ diferite, iar rezultatele nu au fost influențate de tipul de tratament cu tiazolidindione.
Eficacitatea diferitelor concentrații ale GOLTOR (10 mg / 10 mg până la 10 mg / 80 mg / zi) a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, care a inclus toate dozele. toate dozele conexe de simvastatină.
Atunci când se compară pacienții tratați cu toate dozele de GOLTOR cu pacienții tratați cu toate dozele de simvastatină, GOLTOR a redus semnificativ C total, LDL-C și TG (vezi Tabelul 1) și, de asemenea, Apo B (-42% și, respectiv, -29%) , non-HDL-C (-49% și -34%, respectiv) și proteină C-reactivă (-33% și -9%, respectiv). Efectele GOLTOR asupra HDL-C au fost similare cu efectele observate cu simvastatina. O „analiză suplimentară a arătat că GOLTOR a crescut semnificativ HDL-C în comparație cu placebo.
tabelul 1
Răspunsul la GOLTOR la pacienții cu hipercolesterolemie primară
(modificarea medie% față de valoarea inițială în absența tratamentului b)
a Pentru trigliceride, procentul mediu de deviere față de valoarea inițială
b Bazal - nu în tratamentul medicamentos hipolipemiant
c Dozele combinate de GOLTOR (10 / 10-10 / 80) au redus semnificativ totalul C, LDL-C și TG, comparativ cu simvastatina, și au crescut semnificativ HDL-C în comparație cu placebo.
Într-un studiu conceput în mod similar, rezultatele pentru toți parametrii lipidici au fost, în general, consistente. Într-o analiză combinată a acestor două studii, răspunsul lipidic la GOLTOR a fost similar la pacienții cu niveluri de TG mai mari sau mai mici de 200 mg / dL.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați pentru a primi ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani. Obiectivul principal al studiului a fost investigarea efectului terapiei combinate ezetimib / simvastatină asupra grosimii tunicii intimei și mediului (IMT) a arterei carotide în comparație cu simvastatina singură. Impactul acestui marker nu este încă demonstrat. pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.
Obiectivul primar, modificarea medie a IMT a tuturor celor șase segmente carotide, nu a fost semnificativ diferită (p = 0,29) între cele două grupuri de tratament pe baza măsurătorilor cu ultrasunete în modul B. Cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg singur, grosimea tunicelor intime și mediale a crescut cu 0,0111 mm și, respectiv, 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (la momentul inițial, măsurarea IMT carotidă medie a fost 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-C, total-C, Apo B și TG semnificativ mai mult decât simvastatină 80 mg. Pentru cele două grupuri de tratament creșterea procentuală a C-HDL a fost similară. Reacțiile adverse raportate cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul său de siguranță cunoscut.
GOLTOR conține simvastatină. În două studii clinice mari controlate cu placebo, Studiu de supraviețuire scandinav Simvastatin (20-40 mg n = 4444 pacienți) e Studiu de protecție a inimii (40 mg; N = 20.536 pacienți), efectul terapiei cu simvastatină a fost evaluat la pacienții cu risc crescut de evenimente coronariene din cauza bolii coronariene în curs de desfășurare, a diabetului, a bolii vasculare periferice, a istoricului de accident vascular cerebral sau a altor boli cerebrovasculare. s-a demonstrat că reduce: riscul de mortalitate generală prin reducerea deceselor cauzate de CHD; riscul de infarct miocardic non-fatal și accident vascular cerebral; și necesitatea unei intervenții chirurgicale cu proceduri de revascularizare coronariană și non-coronariană.
Studiul eficacității reducerilor suplimentare ale colesterolului și homocisteinei (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg versus 20 mg (urmărire mediană de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definite ca inima ischemică fatală boală, infarct miocardic non-fatal, procedură de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral non-fatal sau fatal sau procedură de revascularizare periferică) la 12.064 pacienți cu antecedente de infarct miocardic. Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența MVE între 2 grupuri; mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatină 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 la 1, 01. Diferența absolută a nivelului LDL-C între cele două grupuri în cursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Profilurile de siguranță au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepția „incidenței miopatiei care a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienții tratați cu simvastatină 80 mg comparativ cu 0,02% la pacienții tratați cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidența miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.
S-a demonstrat că GOLTOR reduce evenimentele cardiovasculare majore la pacienții cu afecțiuni renale cronice; cu toate acestea, o creștere a beneficiului GOLTOR asupra morbidității și mortalității cardiovasculare comparativ cu cea demonstrată pentru simvastatină nu a fost stabilită definitiv.
Studii clinice la copii și adolescenți (10-17 ani)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieți (stadiul Tanner II și mai mare) și 106 fete postmenarhice, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (IF heterozigotă) cu LDL-C inițială valori între 4,1 și 10,4 mmol / L au fost randomizate la ezetimib 10 mg administrat concomitent cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg) sau simvastatină (10, 20 sau 40 mg) singur timp de 6 săptămâni, ezetimib și simvastatină 40 mg co -administrat sau simvastatină 40 mg singură pentru următoarele 27 de săptămâni, iar apoi ezetimib și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) au fost administrate concomitent timp de 20 de săptămâni.
În săptămâna 6, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină (toate dozele) a scăzut semnificativ C total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) și non- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatină singură (toate dozele). Rezultatele au fost similare între cele două grupuri de tratament pentru TG și HDL-C (-17% vs -12% și + 7% vs + 6%, respectiv În săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din săptămâna 6 și semnificativ mai mulți pacienți tratați cu ezetimib și simvastatină 40 mg (62%) au atins „obiectivul terapeutic ideal conform NCEP AAP (
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Eficacitatea nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani. Terapie pe termen lung cu ezetimib în reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă.
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
Un studiu randomizat de 12 săptămâni, dublu orb, a fost efectuat la pacienții cu diagnostic clinic și / sau genotipic de IF homozigot. Au fost analizate datele de la un subgrup de pacienți (n = 14) tratați cu simvastatină 40 mg la momentul inițial. Creșterea dozei de simvastatină de la 40 la 80 mg (n = 5) a dus la o scădere de 13% a LDL-C față de valoarea inițială comparativ cu 40 mg simvastatină. Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină echivalentă cu GOLTOR (10 mg / 40 mg și 10 mg / 80 mg combinat, n = 9) a dus la o reducere de 23% a LDL-C față de valoarea inițială comparativ cu simvastatina 40 mg. ), s-a produs o reducere a LDL-C de 29% față de valoarea inițială comparativ cu simvastatina 40 mg.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în bolile renale cronice (CKD)
Studiul protecției cardiace și renale (SHARP) a fost un studiu multinațional, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, la 9 438 pacienți cu boli renale cronice, dintre care o treime erau dializați la momentul inițial. Un total de 4.650 de pacienți au fost repartizați la GOLTOR 10/20 și 4.620 la placebo și au urmat o mediană de 4,9 ani. Pacienții aveau o vârstă medie de 62 de ani și 63% erau bărbați, 72% caucazieni, 23% diabetici și, pentru cei care nu erau dializați, rata medie de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 26,5 ml / min. / 1,73 m2. niciun criteriu de includere a studiului pe bază de lipide. Valoarea inițială medie a LDL-C a fost de 108 mg / dl. După un an, inclusiv pacienții care nu mai luau medicamentul de studiu, LDL-C a fost redusă cu 26% comparativ cu placebo de simvastatină 20 mg singură și cu 38 % de GOLTOR 10/20 mg.
Comparația principală specificată în protocolul SHARP a fost o „analiză intenționată de a trata„ evenimentele vasculare majore ”(MVE; definită ca infarct miocardic non-fatal sau moarte cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) numai la acei pacienți inițial randomizați la grupurile GOLTOR (n = 4.193) sau placebo (n = 4.191). Analizele secundare au inclus același compozit analizat pentru întreaga cohortă randomizată (studiul de bază sau 1 an) la GOLTOR (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) ca precum și componentele acestui compozit.
Analiza primară a criteriului final a arătat că GOLTOR a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienți eveniment din grupul placebo vs. 639 din grupul GOLTOR) cu o reducere relativă a riscului de 16% (p = 0,001).
Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu nu a permis o contribuție separată a ezetimibului monocomponent la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul de evenimente vasculare majore la pacienții cu BCR.
Componentele individuale ale MVEs la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 2. GOLTOR a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice revascularizare, fără diferențe numerice semnificative în favoarea GOLTOR pentru infarctul miocardic non-fatal și moartea cardiacă.
masa 2
Evenimente vasculare majore după grupul de tratament la toți pacienții randomizați din SHARPa
o analiză după intenția de a trata pe toți pacienții SHARP randomizați la GOLTOR sau placebo la momentul inițial sau la 1 an
b MAE; definit ca fiind compusul infarctului miocardic non-fatal, decesului coronarian, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare
Reducerea absolută a colesterolului LDL realizată cu GOLTOR a fost mai mică în rândul pacienților cu un LDL-C inițial mai scăzut (
Stenoza aortica
Simvastatina și Ezetimibul pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) au fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată medie de 4,4 ani la 1.873 de pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (AS), documentată de rata maximă a fluxului aortic măsurat prin Doppler între 2,5 și 4,0 m / s. Au fost înrolați doar pacienții pentru care tratamentul cu statine nu a fost considerat necesar pentru a reduce riscul bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi placebo sau ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg zilnic în administrare concomitentă.
Obiectivul primar a fost compusul evenimentelor cardiovasculare majore (MCE) constând în moarte cardiovasculară, înlocuire chirurgicală a valvei aortice (AVR), insuficiență cardiacă congestivă (CHF) rezultată din progresia AS, infarct miocardic non-fatal, grefă de by-pass coronarian (CABG) )), intervenție coronariană percutanată (PCI), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident vascular cerebral nehemoragic.
Comparativ cu placebo, ezetimib / simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de MCE. Rezultatul primar a apărut la 333 pacienți (35,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul placebo (raport de risc în grupul ezetimib / simvastatină, 0,96; interval de încredere 95%, 0,83 până la 1,12; p = 0,59) Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul placebo (raport de risc, 1,00; IC 95%, 0,84-1,18; p = 0,97) Mai puțini pacienți au avut evenimente cardiovasculare ischemice în grupul cu ezetimib / simvastatină (n = 148) comparativ cu grupul placebo (n = 187) (raport de risc, 0,78; IC 95%, 0,63-0,97; p = 0,02), în principal datorită la numărul mai mic de pacienți cărora li s-au supus grefei de bypass a arterei coronare.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul cu ezetimib / simvastatină (105 versus 70, p = 0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă, deoarece în studiul SHARP mai mare numărul total de pacienți cu orice tip de cancer incident (438 în grupul cu ezetimib / simvastatină versus 439 în grupul placebo) nu a fost diferit și, prin urmare, rezultatul SEAS studiul nu a putut fi confirmat de SHARP.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative în timpul administrării concomitente de ezetimib și simvastatină.
Absorbţie :
GOLTOR
GOLTOR este bioechivalent cu administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină.
Ezetimibe
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și extensiv conjugat cu glucuronidul fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil într-un mediu apos adecvat pentru injecție.
Administrarea concomitentă de alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității orale a ezetimibului administrat sub formă de comprimate de 10 mg.
Simvastatină
Disponibilitatea acidului β-hidroxi activ în circulația sistemică după o doză orală de simvastatină s-a dovedit a fi mai mică de 5% din doză, în concordanță cu extracția hepatică extensivă de primă trecere. Metaboliții principali ai simvastatinei prezenți în plasma umană sunt? -hidroxi acid și alți patru metaboliți activi.
Profilurile plasmatice ale inhibitorilor totali și activi nu au fost modificate prin administrarea de simvastatină imediat înainte de masa standard, comparativ cu postul.
Distribuție :
Ezetimibe
Ezetimibul și ezetimibul-glucuronidul sunt legați 99,7% și, respectiv, 88-92% de proteinele plasmatice umane.
Simvastatină
Atât simvastatina, cât și acidul a-hidroxi se leagă de proteinele plasmatice umane (95%).
Farmacocinetica dozei unice și multiple de simvastatină nu a arătat nicio acumulare de medicament după doze multiple. În toate studiile farmacocinetice de mai sus, concentrația maximă de inhibitori a apărut la 1,3 până la 2,4 ore după administrare.
Biotransformare :
Ezetimibe
Ezetimibul este metabolizat în principal în intestinul subțire și ficat prin conjugarea glucuronoconjugată (o reacție de fază II) cu excreție biliară ulterioară. S-a observat metabolismul oxidativ minim (o reacție de fază I) la toate speciile evaluate. Ezetimibul și ezetimibul glucuronid sunt principalii compuși derivați din medicamente care se găsesc în plasmă, reprezentând aproximativ 10-20% și, respectiv, 80-90% din totalul medicamentului prezent în plasmă. de ciclu enterohepatic semnificativ.Timpul de înjumătățire plasmatică al ezetimibului și ezetimib-glucuronidei este de aproximativ 22 de ore.
Simvastatină
Simvastatina este o lactonă inactivă care se hidrolizează rapid in vivo în a-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; rata hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
La om, simvastatina este bine absorbită și este supusă unei extracții rapide în ficat. Extracția în ficat este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este locul principal de acțiune, cu excreția ulterioară a substanțelor echivalente în bilă. Prin urmare, disponibilitatea medicamentului activ în circulația sistemică este redusă.
După administrarea intravenoasă a metabolitului a-hidroxiacid, timpul său de înjumătățire mediu a fost de 1,9 ore.
Eliminare :
Ezetimibe
După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, ezetimibul total a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în fecale și, respectiv, în urină, pe o perioadă de 10 zile de recoltare a probelor. După 48 de ore, nu au existat niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.
Simvastatină
Acidul simvastatină este transportat activ la hepatocite prin intermediul purtătorului OATP1B1.
După administrarea unei doze orale de simvastatină la om, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină și 60% în fecale în 96 de ore. Cantitatea găsită în fecale reprezintă substanțele echivalente excretate în bilă, precum și medicamentul neabsorbit. După administrarea intravenoasă a metabolitului a-hidroxiacid, doar o medie de 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată în urină ca inhibitori.
Populații speciale:
Pacienți copii
Absorbția și metabolismul ezetimibului sunt similare la copii și adolescenți (10-18 ani) și adulți. Pe baza ezetimibului total, nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți și adulți. Date farmacocinetice la sitosterolemia populației pediatrice (vezi pct. 4.2).
Pacienți geriatrici
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt aproximativ de două ori mai mari la vârstnici (≥ 65 de ani) decât la tineri (18-45 de ani). ).
Insuficiență hepatică
După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, aria medie sub curbă (ASC) pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un studiu cu doze multiple de 14 zile (10 mg / zi) la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh de la 7 la 9), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori pe zi 1 și în ziua 14 comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child Pugh> 9), ezetimibul nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
Ezetimibe
După o doză unică de 10 mg de ezetimib la pacienții cu boală renală severă (n = 8; CrCl mediu ≤30 ml / min), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși. (N = 9), (vezi pct. 4.2).
Un pacient suplimentar din acest studiu (după transplant de rinichi și tratat cu terapie cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a avut o expunere de 12 ori la ezetimib total.
Simvastatină
Într-un studiu efectuat pe pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Sex
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%) la femei decât la bărbați. Reducerea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între bărbații și femeile tratați cu ezetimib.
Polimorfism SLCO1B1
Purtătorii alelei c.521T> C ai genei SLCO1B1 au redus activitatea OATP1B1. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatin, este de 120% în purtătorii heterozigoți ai alelei C (CT) și de 221% în purtători homozigoti (CC) comparativ cu pacienții care au cel mai frecvent genotip (TT). Alela C are o frecvență de 18% în populația europeană. Există un risc de expunere crescută la acidul simvastatină la pacienții cu polimorfism SLCO1B1, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
05.3 Date preclinice de siguranță
GOLTOR
În studiile de administrare concomitentă cu ezetimib și simvastatină, efectele toxice observate au fost în esență cele asociate în mod tipic cu statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronunțate decât cele observate numai cu tratamentul cu statine. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și / sau farmacodinamice în administrarea concomitentă. Interacțiuni de acest fel nu au avut loc în studiile clinice. Episoadele de miopatie au apărut la șobolani numai după expunerea la doze de câteva ori mai mari decât doza terapeutică la om (aproximativ 20 de ori nivelul ASC pentru simvastatină și 1.800 ori nivelul ASC pentru metabolitul activ). Nu au existat dovezi că administrarea concomitentă de ezetimib a avut vreun efect asupra potențialului miotoxic al simvastatinei.
La câinii administrați concomitent cu ezetimib și statine, la expuneri reduse (hiperplazie a căilor biliare, acumulare de pigmenți, infiltrare de celule mononucleare și hepatocite mici). Aceste modificări nu au evoluat odată cu expunerea la doze prelungite de până la 14 luni. O recuperare generală a rezultatelor testelor hepatice a fost observată după întreruperea expunerii. Aceste date sunt în concordanță cu cele descrise cu inhibitori de HMG-CoA sau atribuite nivelurilor foarte scăzute de colesterol obținute la câinii studiați.
Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină nu a fost teratogenă la șobolani. Un număr limitat de deformări scheletice (fuziunea vertebrelor caudale, număr redus de vertebre caudale) au fost observate la iepurii femele gravide.
Într-o serie de eseuri in vivo Și in vitro Ezetimibe, administrat singur sau administrat concomitent cu simvastatină, nu a prezentat potențial genotoxic.
Ezetimibe
Studiile de toxicitate cronică pe animale cu ezetimib nu au identificat organele țintă pentru efecte toxice.La câinii tratați timp de 4 săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg / kg / zi), concentrația de colesterol din bilă a crescut cu un factor de 2,5 până la 3,5. Cu toate acestea, nu s-a observat o incidență crescută a colelitiazei sau a altor efecte hepatobiliare într-un studiu de un an la câini tratat cu doze de până la 300 mg / kg / zi. Valoarea clinică a acestor date pentru oameni este necunoscută. Nu poate fi exclus un risc de litogeneză asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.
Testele de carcinogenitate pe termen lung pe ezetimib au fost negative.
Ezetimibe nu a avut niciun efect asupra fertilității nici la sex, nici la șobolani, nu s-a detectat teratogenitate la șobolani sau iepuri și nici nu s-a modificat dezvoltarea pre- sau postnatală. Ezetimibe a traversat bariera placentară la șobolani femele. kg / zi.
Simvastatină
Pe baza studiilor convenționale de farmacodinamică pe animale, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și carcinogeneză, nu există riscuri pentru pacient, altele decât cele așteptate pe baza mecanismului farmacologic. La doze maxim tolerate atât la șobolani, cât și la iepuri, simvastatina nu a dus la malformații fetale și nu a avut efecte asupra fertilității, funcției reproductive sau dezvoltării neonatale.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Butilhidroxianisol
Acid citric monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Galat de propil
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Sticle: Păstrați flaconul bine închis pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg și 10 mg / 40 mg
Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu închidere din polipropilenă rezistentă la copii și gel de siliciu desicant, sigilat cu o filă specială, care conține 100 de tablete.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister din poliamidă din PVC / aluminiu sudat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, pachet multiplu conținând 98 (2 cutii de 49), 100 sau 300 de comprimate.
Blister monodozat din poliamidă din PVC / aluminiu sudat pe o folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin presiune pe buzunarul din plastic.Pachete de 30, 50, 100 sau 300 de comprimate.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blister policlorotrifluoretilen / PVC opac sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachet de 90 de comprimate.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg și 10 mg / 80 mg
Blister policlorotrifluoretilen / PVC opac sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 sau 300 de comprimate.
Blister monodoză din policlorotrifluoretilenă / PVC sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin presiune pe buzunarul din plastic.Pachete de 30, 50, 100 sau 300 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
ADAUGĂ PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Roma
Dealer de vânzare:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
100 comprimate în flacon de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678124
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678136
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678148
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678163
100 comprimate în flacon de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678288
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678290
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678302
100 comprimate în flacon de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678439
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678454
7 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678567
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: august 2005
Data ultimei reînnoiri: februarie 2010
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
.jpg)
