Generalitate
Tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC) include mai multe opțiuni terapeutice care pot menține boala sub control pentru perioade prelungite de timp. Testele de rutină ale sângelui și măduvei osoase și evaluarea frecventă de către un hematolog sau oncolog pot monitoriza evoluția cancerului.
Din rezultatele investigațiilor medicale (hemogramă, citogenetică și teste moleculare) este posibil să înțelegem:
- Gradul de eficacitate al tratamentului în timp și evoluția răspunsului la terapie;
- Dacă boala nu mai răspunde la medicamente (rezistență la terapie).
Monitorizarea și răspunsul la terapie
Monitorizarea corectă a evoluției bolii este esențială pentru a verifica eficacitatea terapiei și, în consecință, pentru a putea interveni prompt în caz de eșec al tratamentului.
Sunt utilizate analize citogenetice și investigații de biologie moleculară, precum și în scopuri diagnostice, pentru a evalua gradul de răspuns la protocolul terapeutic și pentru a evidenția orice persistență a bolii după tratament (studiul bolii reziduale minime):
- Răspuns hematologic complet: Când terapia începe să aibă efect, numărul de celule leucemice este redus. Testele de hematologie nu mai sunt capabile să detecteze clone aberante, dar acest lucru este posibil cu analiza citogenetică.
- Răspuns citogenetic complet: obținut atunci când prezența cromozomului Philadelphia (Ph) nu mai este evidențiată prin analiza citogenetică convențională (abordare standard pentru monitorizarea răspunsului la tratament) sau prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH), o tehnică care evaluează procentul de Ph + celule ale măduvei osoase. Analiza citogenetică, efectuată pe o probă de măduvă osoasă aspirată cu ac fin, este, de asemenea, singura metodă de determinare a prezenței oricăror modificări cromozomiale, suplimentare cromozomului Philadelphia, cu rol prognostic.
- Răspuns molecular complet: se ajunge atunci când analiza moleculară nu este capabilă să detecteze expresia genei hibride BCR / ABL. Terapia s-a dovedit eficientă, iar semnalele moleculare, care promovează producerea proteinelor bcr-abl, sunt atât de scăzute încât nu pot fi detectate nici măcar cu teste foarte sensibile, cum ar fi cele moleculare. Nivelurile crescute de transcriere, care sunt monitorizate, pot indica pierderea răspunsului la tratament.
Obținerea acestor rezultate reprezintă un rezultat foarte important: multe studii arată că pacienții, cu un răspuns citogenetic și molecular complet, au o probabilitate foarte mare de a supraviețui mult timp, fără progresia bolii la faza accelerată și / sau blastică. .
Mulți factori pot influența eficacitatea terapiei și din acest motiv, în etapele inițiale, se recomandă continuarea testelor după 3, 6, 12 și 18 luni.
Informațiile obținute până acum din studiile clinice, care definesc răspunsul optim și eșecul în diferite momente ale terapiei, au condus la formularea unei scheme de monitorizare, care trebuie urmată pentru gestionarea corectă a pacientului (indicații propuse de European Leucemia-Net):
Hematologul (sau oncologul) va putea să stabilească unele obiective și să verifice eficacitatea terapiei în cazul clinic specific, deoarece pacienții reacționează diferit la terapie și nu toți sunt capabili să atingă etapele terapeutice optime în perioada de timp prevăzută ..
Opțiuni terapeutice
Scopul principal al tratamentului pentru LMC este „obținerea unei remisii moleculare complete: boala este controlată de tratament (chiar dacă nu dispare complet) și numărul de clone patologice produse este suficient de limitat pentru a nu provoca simptome. Majoritatea oamenilor nu pot scăpați complet de celulele leucemice, tratamentul poate ajuta la obținerea unei remisii pe termen lung a bolii.
Obiectivele terapeutice pot include:
- Limitați manifestarea simptomelor leucemiei mieloide cronice;
- Restabiliți parametrii normali legați de numărul de celule sanguine;
- Reduceți numărul de celule de leucemie cu cromozom pozitiv Philadelphia (Ph +) și semnale moleculare (transcrieri BCR / ABL);
- Scopul dispariției cromozomilor Philadelphia + (răspuns citogenetic complet).
Medicamente antiblastice convenționale
Unele medicamente antiblastice, cum ar fi busulfan (alchilant) și l "hidroxiureea (inhibitor specific al sintezei ADN), au fost utilizate, mai ales în trecut, pentru a realiza citoreducția și controlul bolii în faza cronică. Tratamentul convențional a dus la o îmbunătățire a calității vieții, dar nu a reușit să schimbe semnificativ istoricul natural al bolii sau să prevină progresia către faza accelerată / explozivă.
Interferon-alfa recombinant
De la începutul anilor 1980, introducerea interferoni a permis observarea, pe lângă reducerea și normalizarea cotei de granulocite, realizarea negativizării testelor citogenetice și moleculare, inducând o durată mai lungă a fazei cronice, cu reducerea consecventă a evoluției în faza accelerată și / sau explozivă. Interferonul-alfa a redus rolul terapiei convenționale LMC: acest medicament este capabil să inducă un răspuns citogenetic complet la 20-30% dintre pacienți, interferând în mod specific cu traducerea semnalelor proliferative în celulele Ph + și inhibând multiplicarea celulelor progenitori ai tumorilor. Interferonul-alfa acționează, de asemenea, cu un mecanism indirect asupra supraviețuirii celulelor leucemice, scăzând aderența acestora și amplificând activitatea celulelor sistemului imunitar.
O limitare a utilizării acestui medicament este dată de toxicitatea sa neglijabilă.Efectele secundare ale interferonului includ oboseala, febra și pierderea în greutate. Pentru a îmbunătăți rezultatele obținute, interferonul a fost combinat cu alți agenți citotoxici. Doar asocierea interferonului cu citozina arabinosidă (ARA-C) s-a dovedit a oferi rezultate mai bune decât interferonul în monoterapie, fără însă un avantaj evident de supraviețuire.
Transplant alogen de măduvă osoasă
Transplantul de celule stem de la un donator sănătos compatibil cu receptorul (transplant alogen) a reprezentat de ani de zile cea mai frecventă indicație terapeutică și constituie și astăzi singurul tratament capabil să eradice definitiv neoplasmul.
Această procedură, atunci când este efectuată în faza cronică, poate duce la o supraviețuire fără boală de cinci ani în aproximativ 50% din cazuri.
Transplantul alogen de măduvă osoasă implică o primă fază de distrugere a tuturor (sau aproape tuturor) celulelor Ph + prin terapia de condiționare (chimioterapie în combinație cu iradiere totală a corpului), urmată de reconstituirea măduvei hematopoietice de către celulele stem donatoare infuzate. În plus, limfocitele măduvei donatoare contribuie la controlul și / sau eliminarea oricăror celule Ph + cu efect imun-mediat numit efect „grefă versus leucemie” (grefă versus leucemie). Răspunsul la terapie poate fi monitorizat evaluând dacă au dispărut sau nu alterările moleculare tipice leucemiei mieloide cronice. Transplantul alogen de măduvă osoasă reprezintă tratamentul terapeutic capabil să „vindece” LMC, dar din păcate implică o rată de eșec datorită toxicității fatale și / sau recăderii. Această procedură, de fapt, este foarte solicitantă și poate fi influențată de vârsta pacientul și precocitatea transplantului (luni sau ani de la diagnosticarea fazei cronice): datorită potențialului său pericol, este practicabil numai la pacienții cu vârsta sub 55 de ani, fără alte patologii concomitente. Prin urmare, transplantul alogen constituie o oportunitate terapeutică reală doar pentru o minoritate de pacienți cu LMC (luând în considerare și dificultățile de a găsi un donator de celule stem compatibile).
Mai recent, la subiecții cu leucemie mieloidă cronică neeligibili pentru alogrefă (vârstă, lipsa donatorului, refuzul etc.), s-a propus autotransplantul. Măduva osoasă a pacientului, reinfuzată după o „terapie citocidă adecvată intenționat pentru celulele Ph + (cu interferon antiblastic +), s-ar reconstitui cu o re-expansiune prevalentă a celulelor Ph.
Mesilat de imatinib (Glivec ®)
Istoria tratamentelor cu leucemie mieloidă cronică a fost revoluționată prin introducerea primului inhibitor al tirozin kinazei (mesilat de Imatinib), care a contribuit mult la îmbunătățirea calității vieții pacienților.
Imatinib este un inhibitor specific al BCR / ABL, conceput după înțelegerea biologiei moleculare a bolii și utilizat în tratamentul leucemiei mieloide cronice Ph +.
Medicamentul este capabil să inducă o remisiune citogenetică moleculară completă la 80-90% dintre pacienți și este, de asemenea, activ în neoplasmele mieloide cu eozinofilie și implicarea PDGRF (factor de creștere derivat din trombocite, mitogen seric implicat în multe stări patologice, care favorizează chemotaxia și proliferarea capacitate).
Imatinib blochează selectiv activitatea tirozin kinazei BCR / ABL printr-un mecanism inhibitor al ATP: medicamentul leagă molecula de mare energie (ATP) disponibilă în domeniul specific al kinazei BCR / ABL, prevenind fosforilarea altor substraturi și blocând cascada de reacții care ar fi responsabile pentru procesul de generare a clonelor leucemice Ph +. Doza utilizată a acestei molecule (metatinat de imatinib) variază de la 400 mg / zi la 800 mg / zi în raport cu faza bolii și răspunsul. În prezent, este medicamentul ales pentru tratamentul LMC datorită eficacității sale remarcabile. Efectele secundare, reversibile odată cu suspendarea și / sau reducerea dozei, pot fi diferite (creșterea transaminazelor, greață, erupții cutanate, retenție de lichide etc.).
Au fost observate cazuri care prezintă rezistență la medicament în timp (de exemplu pacienți cu boală avansată) și au fost identificate criterii biologico-clinice pentru a defini tipul de răspuns la tratament. Mecanismele responsabile de această rezistență par a fi multiple (mutații ale domeniului kinazei, amplificarea / supraexprimarea BCR / ABL, evoluția clonală ...). În aceste cazuri, continuarea tratamentului cu Imatinib nu mai este adecvată.
Pentru pacienții cu aceste afecțiuni, opțiunile posibile sunt:
- Transplantul alogen;
- Terapia convențională (hidroxiuree, busulfan etc.);
- L "interferon;
- Terapie experimentală (cu inhibitori de tirozin kinază de a doua generație).
Inhibitori de tirozin kinază de a doua generație
Eșecul tratamentului cu Imatinib este asociat cu progresia leucemiei mieloide cronice în fază accelerată și / sau blastică și are un prognostic deosebit de slab. În ultimii ani, cercetările farmacologice au permis utilizarea, în practica clinică, a inhibitorilor tirozin kinazei de a doua generație, activi la pacienții care au dezvoltat rezistență la Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) și Nilotinib (Tasigna ®) sunt utilizați la pacienții cu fază cronică și / sau LMC de progresie refractară la Glivec ® și sunt capabili să reinducă răspunsuri hematologice, citogenetice și moleculare complete și persistente. Numeroase studii au arătat, totuși, că clona Ph + - datorită instabilității sale genetice - poate dezvolta mutații ale domeniul kinazei BCR / ABL și se dovedesc rezistente la diferite medicamente inhibitoare. Alte molecule din faza experimentală (inhibitori de generația a treia) vizează ținte specifice leucemiei mieloide cronice; în special, sunt capabile să sensibilizeze celulele leucemice Ph + cu mutații specifice (exemplu: Mk-0457 pentru LMC rezistentă și cu mutație T315I, care afectează direct t situsul de legare a imatinibului).
Alte articole despre „Terapia cu leucemie mieloidă cronică”
- Leucemia mieloidă cronică: Leucemia mieloidă cronică: diagnostic
- Leucemia mieloidă cronică: definiție, cauze, simptome
.jpg)
