Ingrediente active: Brimonidina (Brimonidina tartrato), Timolol
COMBIGAN® 2 mg / ml + 5 mg / ml picături oftalmice, soluție
Indicații De ce se utilizează Combigan? Pentru ce este?
COMBIGAN este o picătură de ochi utilizată pentru combaterea glaucomului. Conține două ingrediente active diferite, brimonidină și timolol: ambele reduc presiunea ridicată din interiorul ochiului. Brimonidina aparține unui grup de medicamente numite agoniști ai receptorilor alfa-2-adrenergici. Timololul aparține unui grup de medicamente numite beta-blocante. COMBIGAN este prescris pentru a reduce presiunea ridicată a ochiului atunci când picăturile de ochi beta-blocante nu sunt suficiente.
Ochiul conține un lichid apos limpede care ajută la transportul nutrienților ochiului. Acest lichid este în mod constant eliminat din ochi și se produce lichid nou pentru a-l înlocui pe cel eliminat. Dacă lichidul este eliminat prea încet, presiunea din interiorul ochiului crește și, în timp, poate deteriora vederea. COMBIGAN funcționează prin reducerea formării lichidului și creșterea cantității de lichid care este eliminată. Acest lucru reduce presiunea din interiorul ochiului, menținând în același timp funcția de transport a nutrienților pentru ochi.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Combigan
Nu utilizați picături oftalmice COMBIGAN, soluție:
- dacă sunteți alergic (hipersensibil) la tartrat de brimonidină, timol, beta-blocante sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Simptomele unei reacții alergice pot include umflarea feței, buzelor și gâtului, respirație șuierătoare, senzație de leșin, dificultăți de respirație, mâncărime sau roșeață în jurul ochiului.
- dacă aveți sau ați suferit de probleme de respirație, cum ar fi astmul bronșic sau dacă aveți boli pulmonare obstructive cronice severe (boli pulmonare severe, care pot provoca respirație, dificultăți de respirație și / sau tuse persistentă)
- dacă aveți probleme cardiace, cum ar fi ritmul cardiac lent, insuficiență cardiacă sau tulburări ale bătăilor inimii (cu excepția cazului în care este controlat de un stimulator cardiac)
- dacă luați inhibitori de monoaminooxidază (MAO) sau alte medicamente antidepresive.
COMBIGAN nu se utilizează la copii cu vârsta sub 2 ani și, de obicei, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani.
Dacă credeți că oricare dintre punctele de mai sus vi se aplică, nu utilizați COMBIGAN până nu ați consultat din nou medicul dumneavoastră.
Pentru cei care desfășoară activități sportive: utilizarea medicamentului fără necesitate terapeutică constituie dopaj și poate determina în orice caz teste antidoping pozitive.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Combigan
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a utiliza COMBIGAN
- dacă aveți sau ați avut:
- boli de inimă cauzate de probleme coronariene (simptomele pot include durere sau tensiune în piept, senzație de respirație sau sufocare), insuficiență cardiacă, tensiune arterială scăzută
- tulburări ale ritmului cardiac, cum ar fi ritmul cardiac lent
- probleme respiratorii, astm sau boli pulmonare obstructive cronice
- afecțiuni datorate afectării circulației sângelui (cum ar fi boala Raynaud sau sindromul Raynaud)
- diabetul ca timololul poate masca semnele și simptomele glicemiei scăzute
- activitatea excesivă a glandei tiroide, deoarece timololul poate masca semnele și simptomele bolii tiroidiene
- probleme cu ficatul sau rinichii
- tumora glandei suprarenale
- intervenții operatorii ale ochiului pentru a reduce presiunea ochiului
- dacă aveți sau ați suferit de alergii (de exemplu, febră de fân, eczeme) sau o reacție alergică severă, trebuie să știți că este posibil să trebuiască să crească doza uzuală de adrenalină utilizată pentru a controla o reacție severă.
- Înainte de a fi supus unei intervenții chirurgicale, spuneți medicului dumneavoastră că utilizați COMBIGAN, deoarece timololul poate modifica efectele unor medicamente utilizate în timpul anesteziei.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Combigan
COMBIGAN poate afecta sau poate fi afectat de alte medicamente pe care le luați, inclusiv de alte picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului. Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente pentru orice afecțiune, chiar dacă nu sunt legate de tulburarea oculară, inclusiv cele obținute fără prescripție medicală. Există medicamente care pot interfera cu COMBIGAN, deci este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați:
- analgezice
- medicamente pentru insomnie sau anxietate
- medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (hipertensiune arterială)
- medicamente pentru probleme cardiace (de exemplu, bătăi neregulate ale inimii), cum ar fi beta-blocante, digoxină sau chinidină (utilizate pentru tratarea afecțiunilor cardiace și a unor tipuri de malarie)
- medicamente pentru tratarea diabetului sau pentru controlul glicemiei
- medicamente pentru depresie, cum ar fi fluoxetina și paroxetina
- alte picături oftalmice utilizate pentru scăderea presiunii ridicate la nivelul ochiului (glaucom)
- medicamente pentru tratarea reacțiilor alergice severe
- medicamente care afectează hormonii, cum ar fi adrenalina și dopamina
- medicamente care afectează mușchii vasculari
- medicamente pentru tratarea arsurilor la stomac sau ulcerelor gastrice.
Dacă ați modificat doza oricăruia dintre medicamentele pe care le luați în prezent sau dacă utilizați în mod regulat alcool, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Dacă aveți nevoie de anestezic, spuneți medicului dumneavoastră sau dentistului că utilizați COMBIGAN.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament.
Nu utilizați COMBIGAN dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră consideră necesar.
Nu utilizați COMBIGAN dacă alăptați. Timololul poate trece în lapte. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament în timpul alăptării.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
La unii pacienți COMBIGAN poate provoca somnolență, oboseală sau vedere încețoșată. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje până când simptomele nu au dispărut. Dacă aveți alte probleme, vă rugăm să le raportați medicului dumneavoastră.
Informații importante despre unele componente ale lentilelor de contact COMBIGAN
- Nu utilizați COMBIGAN atunci când purtați lentile de contact. Așteptați cel puțin 15 minute după ce ați luat COMBIGAN înainte de a vă pune lentilele la loc.
- Un conservant (clorură de benzalconiu) prezent în COMBIGAN poate provoca iritații oculare și este, de asemenea, cunoscut pentru a decolora lentilele de contact moi.
Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează Combigan: Doze
Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul. COMBIGAN nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani. Utilizarea COMBIGAN nu este recomandată la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani).
Doza recomandată este de o picătură de COMBIGAN de două ori pe zi, la o distanță de aproximativ 12 ore. Nu modificați doza și nu opriți aplicarea produsului fără a vă consulta medicul.
Dacă utilizați COMBIGAN împreună cu alte picături pentru ochi, lăsați cel puțin 5 minute între administrarea COMBIGAN și administrarea celorlalte picături pentru ochi.
Instructiuni de folosire
Nu utilizați flaconul dacă sigiliul de garanție de pe capac nu este intact înainte de utilizare.
Spălați-vă mâinile înainte de a deschide sticla. Îți pui capul înapoi și te uiți în sus.
- Încet, pleoapa inferioară pentru a forma un mic buzunar.
- Întoarceți flaconul cu capul în jos și aplicați o presiune ușoară pentru a elibera o picătură de picături pentru fiecare ochi care urmează a fi tratat.
- Eliberați capacul inferior și țineți ochiul închis.
- Țineți ochiul închis și apăsați degetul arătător pe colțul ochiului (partea în care ochiul se întâlnește cu nasul) timp de două minute. Acest lucru vă va ajuta să împiedicați COMBIGAN să meargă în restul corpului.
Dacă picătura nu intră în ochi, repetați operația.
Pentru a evita contaminarea, vârful flaconului nu trebuie să vă atingă ochiul sau să intre în contact cu orice altă suprafață.După utilizarea medicamentului, închideți flaconul strâns înșurubând capacul la loc.
Dacă uitați să utilizați COMBIGAN
Dacă uitați să utilizați COMBIGAN, imediat ce vă amintiți, puneți o picătură în ochi pentru a fi tratat și apoi reveniți la timpul normal de dozare. Nu utilizați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați COMBIGAN
Pentru ca acesta să funcționeze corect, COMBIGAN trebuie utilizat în fiecare zi.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea COMBIGAN, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Combigan
Adulți
Dacă ați insuflat mai mult COMBIGAN decât ar trebui, este puțin probabil ca acest lucru să provoace consecințe grave. Oferiți următoarea doză la ora obișnuită. Dacă acest lucru vă îngrijorează, consultați medicul sau farmacistul.
Bebeluși și copii
Au fost raportate mai multe cazuri de supradozaj la sugari și copii care au luat brimonidină (una dintre substanțele active din COMBIGAN) ca parte a tratamentului medical al glaucomului. Simptomele supradozajului includ: somnolență, lentitudine, temperatură scăzută a corpului, paloare și respirație dificultăți Dacă apare oricare dintre aceste reacții adverse, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.
Adulți și copii
Dacă COMBIGAN a fost înghițit accidental, contactați imediat medicul dumneavoastră.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Combigan
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Dacă prezentați oricare dintre următoarele reacții adverse, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră:
- Insuficiență cardiacă (de exemplu, dureri toracice) sau bătăi neregulate ale inimii
- Creșterea sau scăderea ritmului cardiac sau scăderea tensiunii arteriale
Tulburări oculare
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- Roșeață a ochilor sau arsură
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- Senzatie de usturime sau durere la nivelul ochiului
- Reacție alergică la nivelul ochiului sau pe pielea din jurul ochiului
- Fisuri mici la suprafața ochiului (cu sau fără inflamație)
- Umflături, roșeață și inflamație a pleoapei
- Iritație sau senzație de corp străin în ochi
- Mâncărime a ochiului și a pleoapelor
- Foliculi sau puncte albe pe stratul vizual care acoperă suprafața ochiului
- Tulburări vizuale
- Rupere
- Ochi uscat
- Ochi lipicioși
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- Dificultate în a vedea clar
- Umflarea sau inflamația stratului vizual care acoperă suprafața ochiului
- Ochi obositi
- Sensibilitate la lumină
- Durere la nivelul pleoapei
- Albirea stratului vizual care acoperă suprafața ochiului
- Umflături sau zone de inflamație sub suprafața ochiului
- Forme plutitoare în fața ochilor
Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
- vedere încețoșată
Tulburări ale corpului:
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- Tensiune arterială crescută
- Depresie
- Somnolenţă
- Durere de cap
- Gură uscată
- Slăbiciune generală
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- Insuficienta cardiaca
- Bătăi neregulate ale inimii
- Senzație de amețeală
- Senzație de leșin
- Uscăciune nazală
- Modificarea gustului
- Greaţă
- Diaree
Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
- Creșterea sau încetinirea ritmului cardiac
- Tensiunea arterială scăzută
- Roșeața feței
Unele dintre aceste efecte se pot datora unei alergii la oricare dintre componente.
Au fost observate reacții adverse suplimentare la pacienții care utilizează picături oftalmice care conțin brimonidină sau timolol și, prin urmare, este posibil să apară și cu COMBIGAN.
Următoarele reacții adverse suplimentare au fost observate la utilizarea brimonidinei:
- inflamație în interiorul ochiului, îngustarea pupilelor, insomnie, senzație de frig, dificultăți de respirație, simptome care implică stomacul și digestia, reacții alergice generalizate, reacții ale pielii, inclusiv roșeață, umflarea feței, erupții cutanate mâncărime și lărgirea vaselor sanguine.
La fel ca alte medicamente aplicate pe ochi, COMBIGAN (brimonidină / timolol) este absorbit în sânge. Absorbția timololului, componenta beta-blocantă a COMBIGAN, poate provoca efecte nedorite similare cu cele observate la beta-blocante „intravenoase” și / sau „orale". Incidența efectelor nedorite după administrarea topică oftalmică este mai mică decât cea rezultată din administrarea de medicamente, de exemplu, pe cale orală sau prin injecție.
Reacțiile adverse enumerate includ reacții observate cu clasa de beta-blocante utilizate pentru tratarea bolilor oculare:
- Reacții alergice generalizate, inclusiv umflături sub piele (care pot apărea în zone precum fața și membrele și pot bloca căile respiratorii, care pot provoca dificultăți la înghițire sau respirație), urticarie (sau erupții cutanate cu mâncărime), erupții cutanate localizate și generalizate, mâncărime, reacție alergică severă bruscă, care pune viața în pericol
- Nivel scăzut al glicemiei
- Tulburări de somn (insomnie), coșmaruri, pierderi de memorie
- Accident vascular cerebral, scăderea fluxului sanguin către creier, semne și simptome crescute de miastenie gravis (tulburări musculare), senzații neobișnuite (cum ar fi furnicături sau amorțeală)
- Inflamație în cornee, detașarea stratului de sub retină care conține vase de sânge în urma intervenției chirurgicale de filtrare care poate provoca tulburări vizuale, sensibilitate scăzută a corneei, eroziune corneeană (deteriorarea stratului frontal al globului ocular), cădere a pleoapei superioare (care produce închiderea jumătății ochiului), vedere dublă
- Durere toracică, edem (acumulare de lichid), modificări ale ritmului sau vitezei bătăilor inimii, un tip de tulburare a ritmului cardiac, atac de cord, insuficiență cardiacă
- Fenomenul lui Raynaud, mâini și picioare reci
- Constricția căilor respiratorii pulmonare (în special la pacienții cu boală preexistentă), dificultăți de respirație, tuse
- Indigestie, dureri abdominale, vărsături
- Căderea părului, erupție cutanată albă argintie (erupție psoriasiformă) sau agravarea psoriazisului, erupție cutanată
- Dureri musculare care nu sunt cauzate de exerciții fizice
- Disfuncție sexuală, scăderea dorinței sexuale
- Slăbiciune / oboseală musculară.
Alte reacții adverse raportate la utilizarea picăturilor pentru ochi care conțin fosfați:
Foarte rar, pacienții cu leziuni severe ale membranei limpezi din partea din față a ochiului (cornee) au dezvoltat pete opace pe cornee din cauza acumulării de calciu în timpul tratamentului.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Păstrați sticla în cutie pentru a o proteja de lumină.
Folosiți o singură sticlă pe rând.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului și pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Chiar dacă nu ați utilizat toată soluția, trebuie să aruncați sticla la patru săptămâni după ce ați deschis-o prima dată. Acest lucru va ajuta la prevenirea infecțiilor. Pentru a nu uita, scrieți data deschiderii în spațiul prevăzut pe cutie.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține COMBIGAN
- Ingredientele active sunt tartrat de brimonidină și timolol.
- Un mililitru de soluție conține 2 mg tartrat de brimonidină și maleat de timolol corespunzător a 5 mg de timolol.
- Celelalte componente sunt: clorură de benzalconiu (un conservant), fosfat de sodiu monobazic monohidrat, fosfat disodic heptahidrat și apă purificată.
Se pot adăuga cantități mici de acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru a aduce soluția la nivelul corect de pH (o măsură a acidității sau alcalinității soluției).
Descrierea aspectului COMBIGAN și conținutul ambalajului
COMBIGAN este o soluție clară de picături oftalmice galbene până la verzi într-o sticlă de plastic cu capac cu șurub. Fiecare sticlă este aproximativ jumătate plină și conține 5 ml de soluție. Sunt disponibile pachete care conțin 1 sau 3 sticle. Este posibil ca nu toate mărimile ambalajului să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMBIGAN 2 MG / ML + 5 MG / ML PENTRU OCHI, SOLUȚIE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml de soluție conține:
2,0 mg tartrat de brimonidină, echivalent cu 1,3 mg brimonidină 5,0 mg timolol, ca 6,8 mg maleat de timolol
Conține clorură de benzalconiu 0,05 mg / ml.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Picături pentru ochi, soluție.
Soluție limpede de culoare galbenă până la verde.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienții cu glaucom cu unghi deschis cronic sau hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante topice.
04.2 Doze și mod de administrare
Pentru a evita contaminarea ochilor sau picăturilor de ochi, vârful picurătorului nu trebuie să intre în contact cu nicio suprafață.
Dozajul recomandat la adulți (inclusiv pacienți vârstnici)
Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul (ochii) tratați, de două ori pe zi, aproximativ la fiecare 12 ore. Dacă este necesar mai mult de un produs oftalmic topic, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel puțin 5 minute unul de celălalt .
Ca și în cazul tuturor picăturilor pentru ochi, pentru a reduce posibila absorbție sistemică, se recomandă comprimarea sacului lacrimal la nivelul cantului medial (ocluzia punctului lacrimal) sau închiderea pleoapelor timp de două minute. Acest lucru trebuie făcut imediat după instilarea fiecărei picături de picături pentru ochi, ceea ce ar putea duce la o reducere a efectelor secundare sistemice și la o creștere a activității locale.
Utilizare în insuficiență renală și hepatică
Combigan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Prin urmare, este necesar să se procedeze cu prudență în tratamentul acestor pacienți.
Utilizare la copii și adolescenți
Combigan este contraindicat la nou-născuți și copii (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3 Contraindicații, pct. 4.4 Atenționări speciale și precauții de utilizare, pct. 4.8 Reacții adverse și pct. 4.9 Supradozaj).
Siguranța și eficacitatea Combigan la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) nu au fost demonstrate și, prin urmare, utilizarea la acești subiecți nu este recomandată (vezi și pct. 4.4 și 4.8).
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
• Boli de hiperreactivitate a căilor respiratorii, inclusiv astmul bronșic actual sau anterior, boală pulmonară obstructivă cronică severă.
• Bradicardie sinusală, sindrom sinusal bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrioventricular de gradul II sau III necontrolat cu un stimulator cardiac, insuficiență cardiacă evidentă, șoc cardiogen.
• Utilizarea la sugari și copii (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8).
• Pacienții tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO).
• Pacienți care iau antidepresive care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice și mianserină).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Copiii cu vârsta de doi ani și peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 și 7 ani și / sau cu o greutate ≤ 20 kg, trebuie tratați cu prudență și monitorizați cu atenție din cauza incidenței ridicate și a severității somnolenței. "Eficacitatea Combigan la copii și adolescenți (2) până la 17 ani) nu a fost demonstrată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).
În studiile clinice, unii pacienți au raportat reacții alergice oculare (conjunctivă alergică și blefarită alergică) după tratamentul cu Combigan.
Conjunctivita alergică a fost găsită la 5,2% dintre pacienți. În general, debutul reacției a avut loc între a 3-a și a 9-a lună, rezultând o rată generală de întrerupere de 3,1% dintre pacienți. Blefarita alergică nu a fost raportată frecvent (reacțiile alergice trebuie întrerupte cu Combigan.
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate oculară întârziată după administrarea soluției oftalmice tartrat de brimonidină 0,2%, unele dintre aceste rapoarte fiind asociate cu o creștere a PIO.
La fel ca alți agenți oftalmici aplicați local, Combigan poate fi absorbit sistemic. Nu s-a observat o creștere a absorbției sistemice a substanțelor active individuale. Datorită componentei beta-adrenergice, timololul, același tip de reacții adverse cardiovasculare, pulmonare și alte reacții adverse ca cele care apar cu blocantele beta-sistemice. Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea de medicamente oftalmice topice este mai mică decât cea a reacțiilor după administrarea sistemică. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Patologii cardiace :
Pacienții cu boli cardiovasculare (de exemplu, boala coronariană, angina Prinzmetal și insuficiența cardiacă) și în tratament hipotensiv cu beta-blocante ar trebui să fie evaluați în mod critic și trebuie luată în considerare terapia cu alte substanțe active. Pacienții cu boli cardiovasculare trebuie monitorizați pentru semne de agravare a acestor afecțiuni și evenimente adverse.
Datorită efectului său negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu precauție la pacienții cu bloc cardiac de gradul I.
Ca și în cazul beta-blocantelor sistemice, dacă tratamentul trebuie oprit la pacienții cu arteră coronariană, acest lucru trebuie făcut treptat pentru a evita tulburările de ritm, infarctul miocardic sau moartea subită.
Patologii vasculare :
Pacienții cu tulburări / tulburări circulatorii periferice severe (adică forme avansate ale fenomenului Raynaud sau sindromului Raynaud) trebuie tratați cu precauție.
Patologii respiratorii :
Au fost raportate reacții respiratorii, inclusiv moartea cauzată de bronhospasm la pacienții cu astm, după administrarea unor beta-blocante oftalmice. Combigan trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică ușoară / moderată (BPOC) și numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.
Hipoglicemie / diabet :
Beta-blocantele trebuie administrate cu precauție la pacienții predispuși la hipoglicemie spontană sau la pacienții cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele și simptomele hipoglicemiei acute.
Hipertiroidism :
Blocantele beta pot masca, de asemenea, semnele hipertiroidiei.
Combigan trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu acidoză metabolică și feocromocitom netratat.
Patologii corneene:
Beta-blocantele oftalmice pot induce uscarea ochilor. Pacienții cu boală corneeană trebuie tratați cu precauție.
Alți agenți beta-blocanți:
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocantelor sistemice pot fi potențate atunci când timololul este administrat pacienților deja tratați cu un beta-blocant sistemic. Răspunsul acestor pacienți trebuie monitorizat îndeaproape. Utilizarea a două beta-adrenergice topice nu este recomandat agentul de blocare (vezi pct. 4.5).
Reacții anafilactice:
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienții cu antecedente de atopie sau o reacție anafilactică severă cauzată de alergeni de diferite tipuri, pot fi mai receptivi la stimularea repetată cu acești alergeni și nu răspund la doza de adrenalină utilizată de obicei pentru tratamentul anafilactic. reacții.
Desprinderea coroidei:
Desprinderea coroidei a fost raportată prin administrarea de terapii care reduc producția de umor apos (de exemplu timolol, acetazolamidă) după procedurile de intervenție chirurgicală cu filtru.
Anestezie chirurgicală:
Preparatele oftalmice? -Blocante pot bloca efectele sistemice ale? -Agoniștilor, de exemplu adrenalina.Anestezistul trebuie informat dacă pacientul ia timolol.
Tratamentul cu timolol a fost asociat cu hipotensiune arterială pronunțată la pacienții cu insuficiență renală severă la dializă.
Conservantul din Combigan, clorura de benzalconiu, poate provoca iritarea ochilor. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de instilare și pot fi aplicate din nou după cel puțin 15 minute.
Clorura de benzalconiu este cunoscută pentru a estompa lentilele de contact moi. Evitați contactul cu lentile de contact moi.
Combigan nu a fost studiat la pacienții cu glaucom cu unghi îngust.
Sportivii trebuie să fie conștienți de faptul că Combigan conține timolol, ceea ce poate duce la un rezultat pozitiv în controlul dopajului.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu combinația fixă de brimonidină și timolol. Deși nu s-au efectuat studii specifice de interacțiune cu Combigan, ar trebui totuși luată în considerare posibilitatea unor efecte aditive sau potențante atunci când se administrează în combinație cu substanțe depresive ale SNC (alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
Administrarea concomitentă de soluții oftalmice de beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu pe cale orală, agenți de blocare beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitale, parasimpatomimetice sau guanetidină poate duce la efecte aditive precum hipotensiune arterială și / sau bradicardie marcată. În plus, au fost raportate cazuri foarte rare (antihipertensive sistemice.
Ocazional, s-a raportat midriază rezultată din utilizarea concomitentă de beta-blocante oftalmice și adrenalină (epinefrină).
Beta-blocantele pot potența efectul antidiabeticelor de scădere a glicemiei și pot masca semnele și simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Reacția hipertensivă cauzată de retragerea bruscă a clonidinei poate fi potențată în timpul tratamentului cu beta-blocante.
În timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) și timolol a fost raportată o blocare îmbunătățită a receptorilor beta sistemici (de exemplu, ritmul cardiac scăzut, depresie).
Utilizarea unui beta-blocant concomitent cu medicamente anestezice poate atenua tahicardia compensatorie și crește riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4); de aceea, anestezistul trebuie informat dacă pacientul este tratat cu Combigan.
Se recomandă prudență la tratamentul cu Combigan împreună cu substanțe de contrast pe bază de iod sau cu lidocaină intravenoasă.
Cimetidina, hidralazina și alcoolul pot crește concentrațiile plasmatice de timolol.
Nu există date disponibile cu privire la nivelul catecolaminelor aflate în circulație după administrarea Combigan. Cu toate acestea, se recomandă prudență la pacienții care iau medicamente care pot modifica metabolismul și absorbția aminelor circulante (de exemplu, clorpromazină, metilfenidat, reserpină).
De asemenea, se recomandă prudență în cazul inițierii (sau variației dozei) tratamentului concomitent cu medicamente sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacționa cu agoniști alfa-adrenergici sau pot interfera cu activitatea lor, adică agoniști sau antagoniști ai receptorilor adrenergici (de ex. izoprenalină, prazosin).
Deși nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune cu Combigan, ar trebui luată în considerare posibilitatea teoretică a unui efect aditiv de scădere a PIO cu prostamide, prostaglandine, inhibitori ai anhidrazei carbonice și pilocarpină.
Administrarea brimonidinei este contraindicată la pacienții deja tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) și la pacienții tratați cu antidepresive care au un efect asupra transmiterii noradrenergice (de exemplu, antidepresive triciclice și mianserină) (vezi pct. 4.3).
Pacienții care au urmat un tratament cu inhibitori MAO ar trebui să aștepte 14 zile după oprire înainte de a începe tratamentul cu Combigan.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinației fixe brimonidină / timolol la femeile gravide.
Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Tartrat de brimonidină
Nu există date adecvate privind utilizarea tartratului de brimonidină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari deja toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranță).
Timolol
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele utilizate în practica clinică (vezi pct. 5.3). Studiile epidemiologice nu au evidențiat efecte malformative, dar au arătat un risc de întârziere a creșterii intrauterine în timpul administrării beta-blocantelor orale. În plus, semne și simptome ale blocării beta (de exemplu, bradicardie, hipotensiune arterială, suferință respiratorie și hipoglicemie) au fost observate la nou-născut atunci când beta-blocantele au fost administrate mamei până la naștere. Dacă Combigan se administrează în timpul sarcinii până la momentul nașterii, nou-născutul trebuie monitorizat îndeaproape în primele zile de viață.
Timp de hrănire
Tartrat de brimonidină
Nu se știe dacă brimonidina este excretată în laptele uman, dar este excretată în laptele șobolanilor.
Timolol
Beta-blocantele sunt excretate în laptele uman. Cu toate acestea, la doze terapeutice de timolol în picături oftalmice, este puțin probabil să existe cantități suficiente în laptele matern pentru a produce simptome clinice de beta-blocaj la nou-născut. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Prin urmare, Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Combigan are puțină influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Combigan poate provoca estomparea temporară a vederii, tulburări de vedere, oboseală și / sau somnolență care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.Pacientul trebuie să aștepte până când aceste simptome au trecut înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Pe baza datelor clinice de 12 luni, cele mai frecvent raportate reacții adverse la medicamente (ADR) au fost hiperaemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienți) și senzația de arsură la ochi (la aproximativ 11% dintre pacienți). În majoritatea acestor cazuri, efectele au fost ușoare, cu rate de întrerupere limitate la 3,4%, respectiv 0,5%.
Următoarele reacții adverse la medicament au fost raportate în timpul studiilor clinice cu Combigan:
Tulburări oculare
Foarte frecvente (> 1/10): hiperemie conjunctivală, arsură.
Frecvente (> 1/100, conjunctivită alergică, eroziune corneeană, cheratită superficială punctată, prurit ocular, foliculoză conjunctivală, tulburări vizuale, blefarită, epiforă, ochi uscat, secreție oculară, dureri oculare, iritații oculare, senzație de corp străin.
Mai puțin frecvente (> 1/1000, edem conjunctival, conjunctivită foliculară, blefarită alergică, conjunctivită, muște zbura, astenopie, fotofobie, hipertrofie papilară, dureri ale pleoapelor, paloare conjunctivală, edem cornean, infiltrate corneene, detașare vitroasă.
Tulburari psihiatrice
Frecvente (> 1/100,
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente (> 1/100, cefalee.
Mai puțin frecvente (> 1/1000, amețeli, sincopă).
Patologii cardiace
Mai puțin frecvente (> 1/1000, palpitații.
Patologii vasculare
Frecvente (> 1/100,
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente (> 1/1000, rinită, uscăciune nazală.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente (> 1/100, gură uscată.
Mai puțin frecvente (> 1/1000, tulburări ale gustului, greață, diaree.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Frecvente (> 1/100, eritem pleoapei.
Mai puțin frecvente (> 1/1000, dermatită alergică de contact.
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Frecvente (> 1/100, astenie.
De la comercializarea Combigan, au fost raportate următoarele reacții adverse:
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: vedere încețoșată
Patologii cardiace
Cu frecvență necunoscută: aritmie, bradicardie, tahicardie
Patologii vasculare
Cu frecvență necunoscută: hipotensiune arterială
Tulburări cutanate
Cu frecvență necunoscută: eritem facial
Alte evenimente adverse au fost observate cu una dintre componente și, prin urmare, pot apărea și cu Combigan:
Brimonidină
Tulburări oculare: irită, iridociclită (uveită anterioară), mioză
Tulburari psihiatrice: insomnie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: simptome ale tractului respirator superior, dispnee
Tulburări gastrointestinale: simptome gastrointestinale
Tulburări generale și condiții la locul administrării: reacții alergice sistemice
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: reacții cutanate, inclusiv eritem, edem facial, prurit, erupții cutanate și vasodilatație
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital, au fost raportate simptome ale supradozajului cu brimonidină, cum ar fi pierderea sănătății, la sugari și copii (cu vârsta sub 2 ani) tratați cu brimonidină. Conștiință, letargie, somnolență , hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, depresie respiratorie și apnee (vezi pct. 4.3).
La copiii cu vârsta de doi ani și peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 și 7 ani și / sau cu greutate
Timolol
La fel ca alte medicamente oftalmice aplicate local, Combigan (tartrat de brimonidină / timolol) este absorbit în circulația sistemică. Absorbția timololului poate provoca efecte nedorite, similare cu cele observate la beta-blocante sistemice.
Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea medicamentelor oftalmice topice este mai mică decât cea a reacțiilor după administrarea sistemică.Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Alte reacții adverse observate cu beta-blocante oftalmice și care pot apărea și cu Combigan sunt enumerate mai jos:
Tulburări ale sistemului imunitar: reacții alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie, erupții cutanate localizate și generalizate, prurit, reacții anafilactice
Tulburări de metabolism și nutriție: hipoglicemie
Tulburari psihiatrice: insomnie, coșmaruri, pierderi de memorie
Tulburări ale sistemului nervos: accident cerebrovascular, ischemie cerebrală, agravarea semnelor și simptomelor miasteniei gravis, parestezie
Tulburări oculare: keratită, detașarea coroidei în urma intervenției chirurgicale cu filtru, (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare), sensibilitate redusă a corneei, eroziune corneeană, ptoză, diplopie
Tulburări cardiace: dureri toracice, edem, bloc atrioventricular, stop cardiac, insuficiență cardiacă
Tulburări vasculare: Fenomenul lui Raynaud, senzație de frig la extremități
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: bronhospasm (predominant la pacienții cu boală bronhospastică preexistentă), dispnee, tuse
Tulburări gastrointestinale: dispepsie, dureri abdominale, vărsături
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: alopecie, erupție psoriasiformă sau exacerbarea psoriazisului, erupție cutanată
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor: disfuncție sexuală, scăderea libidoului
Tulburări generale și condiții la locul administrării: oboseală
04.9 Supradozaj
Rapoartele rare de supradozaj cu Combigan la om nu au arătat rezultate adverse. Tratamentul supradozajului include terapie simptomatică de susținere; căile respiratorii ale pacientului trebuie păstrate libere.
Brimonidină
Supradozaj oftalmic (adulți) :
În cazurile primite, evenimentele raportate au fost în general cele deja denumite reacții adverse.
Supradozaj sistemic cauzat de ingestie accidentală (adulți) :
Există informații foarte limitate despre ingestia accidentală de brimonidină la adulți. Singurul eveniment advers raportat până în prezent a fost hipotensiunea. S-a raportat că episodul hipotensiv a fost urmat de o revenire hipertensivă. Supradozajul oral cu alți alfa-2-agoniști a dus la simptome precum hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmie, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, depresie respiratorie și convulsii.
Populația pediatrică :
Au fost publicate sau raportate către Allergan mai multe rapoarte de evenimente adverse grave în urma ingestiei accidentale de brimonidină de către subiecți copii. Subiecții au prezentat simptome de depresie a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel scăzut de conștiință, letargie, somnolență, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, depresie respiratorie și apnee și au necesitat, atunci când este indicat, admiterea la terapie intensivă cu intubație. Recuperarea completă a fost raportată pentru toți subiecții în decurs de 6-24 de ore.
Timolol
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, amețeli și stop cardiac. Un studiu efectuat la unii pacienți a arătat că timololul nu este dializat rapid.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice - Antiglaucom și preparate miotice - agenți beta-blocanți - timolol, combinații
Codul ATC: S01 ED51
Mecanism de acțiune
Combigan este compus din două ingrediente active: tartrat de brimonidină și maleat de timolol. Aceste două componente reduc presiunea intraoculară crescută (PIO) datorită mecanismelor de acțiune complementare, iar efectul combinat duce la o reducere mai mare a PIO decât componentele administrate individual. Combigan acționează rapid.
Tartratul de brimonidină este un agonist al receptorilor alfa-2-adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv față de adrenoceptorii alfa-2 decât alfa-1 adrenoceptori. Această selectivitate a receptorilor înseamnă că principiul activ nu provoacă midriază și nici vasoconstricție la nivelul microvaselor din xenogrefa de retină umană.
Se crede că tartratul de brimonidină reduce PIO prin creșterea fluxului uveoscleral și reducerea producției de umor apos.
Timololul blochează neselectiv receptorii beta-1 și beta-2 adrenergici, lipsiți de activitate simpaticomimetică intrinsecă semnificativă, precum și efectul sedativ direct al miocardului sau acțiunea anestezică locală (stabilizatoare a membranei). Timololul scade PIO prin scăderea producției de umor apos. Mecanismul exact de acțiune nu a fost stabilit în mod clar, dar inhibarea sintezei ciclice a AMP cauzată de stimularea endogenă beta-adrenergică este probabilă.
Efecte clinice
În trei studii clinice dublu-orb, controlate, Combigan (de două ori pe zi) a dus la o scădere aditivă semnificativă clinic a PIO mediană diurnă comparativ cu timololul (de două ori pe zi) și brimonidina (de două sau de trei ori pe zi) administrate în monoterapie.
Într-un studiu efectuat la pacienți a căror PIO a fost insuficient controlată, după o perioadă minimă de trei săptămâni, cu orice monoterapie, tratamentul timp de trei luni cu Combigan (de două ori pe zi), timololul (de două ori pe zi) și brimonidină (de două ori pe zi) au prezentat reduceri suplimentare în PIO diurnă medie de 4,5, 3,3 și respectiv 3,5 mmHg. În acest studiu, înainte de administrare, o scădere suplimentară semnificativă a PIO poate fi demonstrată numai în comparație cu brimonidina, dar nu cu timololul, deși se observă o tendință pozitivă și superioritate în toate celelalte analize de control predeterminate în timp.
Prin colectarea și analizarea datelor din celelalte două studii clinice împreună, superioritatea statistică față de timolol se găsește în toate măsurătorile.
Mai mult, magnitudinea reducerii PIO obținută cu Combigan a fost în mod constant nu mai mică decât cea obținută cu terapia combinată brimonidină și timolol (ambele de două ori pe zi).
Studiile dublu-orb au arătat că scăderea PIO obținută cu Combigan este menținută până la 12 luni.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Combigan
Concentrațiile plasmatice de brimonidină și timolol au fost determinate într-un studiu încrucișat și prin compararea tratamentelor cu monoterapii și Combigan la voluntari sănătoși. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ASC ale brimonidinei sau timololului la compararea Combigan cu tratamentele lor de monoterapie respective.
După administrarea Combigan, valorile C plasmatice medii ale brimonidinei și timololului au fost 0,0327 și, respectiv, 0,406 ng / ml.
Brimonidină
Concentrațiile plasmatice de brimonidină la om sunt scăzute după administrarea oculară de 0,2% picături oftalmice. Brimonidina nu este metabolizată în mod semnificativ la ochiul uman și legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 29%. După administrare topică la om, timpul mediu de înjumătățire circulația sistemică a fost de aproximativ 3 ore.
După administrarea orală la om, brimonidina este bine absorbită și rapid eliminată.Cea mai mare parte a dozei (aproximativ 74%) este excretată în urină sub formă de metaboliți pe o perioadă de cinci zile; nu există medicament nemodificat în urină. Studiile in vitro, efectuate pe ficat la animale și la om, indică faptul că metabolismul este în mare parte mediat de aldehidoxidază și citocromul P450, astfel încât eliminarea sistemică pare să fie încredințată în principal metabolismului hepatic.
În țesuturile oculare, brimonidina se leagă semnificativ și reversibil de melanină fără ca aceasta să provoace efecte nedorite. În absența melaninei nu există acumulare.
Metabolizarea brimonidinei în ochiul uman nu este relevantă.
Timolol
Concentrația maximă în umorul apos, la om, de 0,5% picături oftalmice la subiecții supuși unei operații de cataractă, a fost egală cu 898 ng / ml la aproximativ 1 oră după administrare. O parte din doză este absorbită sistemic și apoi metabolizată în principal în ficat. Timpul de înjumătățire plasmatică al timololului este de aproximativ 7 ore. Timololul este parțial metabolizat de ficat și eliminat ca timolol nemodificat și metaboliți de rinichi. Timololul nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice.
05.3 Date preclinice de siguranță
Siguranța oculară și sistemică a componentelor individuale este bine stabilită. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen.
Brimonidină
Tartratul de brimonidină nu a prezentat efecte teratogene la animale, dar a provocat avorturi la iepuri și a redus creșterea postnatală la șobolani la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 37 și, respectiv, de 134 ori mai mari decât cele experimentate la om în timpul tratamentului.
Timolol
În studiile la animale, s-a demonstrat că beta-blocantele produc scăderea fluxului sanguin ombilical, scăderea creșterii fetale, întârzierea formării osoase și creșterea morții fetale și postnatale, dar nu teratogenă. S-au constatat toxicitate embrionară (resorbție) la iepuri și toxicitate fetală (osificare întârziată) la șobolani cu doză mare de timolol administrată mamei. Studiile de teratogenitate efectuate la șoareci, șobolani și iepuri la doze orale de timolol de până la 4200 ori doza zilnică de Combigan la om nu au prezentat semne de malformație fetală.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Clorură de benzalconiu
Fosfat de sodiu monobazic monohidrat
Fosfat disodic heptahidrat
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru corectarea pH-ului
Apa purificata
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
21 luni
După prima deschidere: utilizați în termen de 28 de zile
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Păstrați sticla în cutie pentru a o proteja de lumină.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane albe din polietilenă cu densitate redusă, cu capace filetate din polistiren.
Fiecare sticlă are un volum de umplere de 5 ml.
Sunt disponibile următoarele pachete: cutie care conține 1 sau 3 sticle de 5 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Allergan Pharmaceuticals Irlanda
Drumul Castlebar
Westport
Co. Mayo
Irlanda
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
037083019 / M 0,2% + 0,5% soluție picături pentru ochi, flacon de 5 ml
037083021 / M 0,2% + 0,5% picături pentru ochi soluție 3 sticle de 5 ml
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 5 decembrie
2006 Data ultimei reînnoiri: 30 martie 2010
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
02/2012