Ingrediente active: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg comprimate filmate
Inserturile de pachete Isentress sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- ISENTRESS 400 mg comprimate filmate
- ISENTRESS 100 mg comprimate masticabile
- ISENTRESS 25 mg comprimate masticabile
- ISENTRESS 100 mg granule pentru suspensie orală
Indicații De ce se utilizează Isentress? Pentru ce este?
Ce este Isentres
Isentress conține substanța activă raltegravir. Isentress este un medicament antiviral care acționează împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV). Acesta este virusul care provoacă sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).
Cum funcționează Isentress
Virusul produce o enzimă numită integrază HIV. Acest lucru ajută virusul să se înmulțească în celulele corpului său. Isentress oprește activitatea acestei enzime. Când este utilizat împreună cu alte medicamente, Isentress poate reduce cantitatea de HIV din sângele dumneavoastră (aceasta se numește „încărcătura virală”) și poate crește numărul de celule CD4 (un tip de celule albe din sânge care joacă un rol important în menținerea unui sistem imunitar sănătos pentru a ajuta la combaterea infecției).
Reducerea cantității de HIV în sânge poate îmbunătăți funcționarea sistemului imunitar. Aceasta înseamnă că corpul dumneavoastră poate lupta mai bine cu infecția.
Isentress poate să nu aibă aceste efecte la toți pacienții.
Isentress nu este un remediu pentru infecția cu HIV.
Când trebuie utilizat Isentress
Isentress este utilizat pentru a trata adulți, adolescenți, copii și sugari infectați cu HIV de la vârsta de 4 săptămâni. Medicul dumneavoastră v-a prescris Isentress pentru a vă menține infecția cu HIV sub control.
Contraindicații când Isentress nu trebuie utilizat
Nu luați Isentress
Dacă sunteți alergic la raltegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Isentress
Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua Isentress.
Amintiți-vă că Isentress nu este un remediu pentru infecția cu HIV, ceea ce înseamnă că puteți continua să primiți infecții sau alte boli asociate HIV. Continuați să vă consultați medicul în mod regulat în timp ce luați acest medicament.
Probleme de sănătate mintală
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți antecedente de depresie sau boli psihiatrice.Depresia, inclusiv gândurile și comportamentele suicidare, a fost raportată la unii pacienți care au luat acest medicament, în special la pacienții care au suferit depresie sau boli psihiatrice.
Probleme osoase
Unii pacienți care urmează tratament antiretroviral combinat pot dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (moartea osului din cauza lipsei de aport de sânge la os). Durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, scăderea severă a activității sistemului imunitar, un indice de masă corporală mai mare pot fi, printre altele, unii dintre numeroșii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli. Semnele osteonecrozei sunt rigiditate, dureri și articulații (în special la șold, genunchi și umăr) și dificultăți de mobilitate. Dacă observați oricare dintre aceste simptome, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră.
Probleme hepatice
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă ați avut anterior probleme cu ficatul, inclusiv hepatita B sau C. Medicul dumneavoastră vă poate evalua severitatea bolii hepatice înainte de a decide dacă puteți lua acest medicament.
Transmiterea HIV către alții
Infecția cu HIV se răspândește prin contactul cu sângele sau contactul sexual cu o persoană cu HIV. Puteți transmite HIV în timp ce luați acest medicament, deși riscul este redus de efectul terapiei antiretrovirale. Discutați cu medicul dumneavoastră despre măsurile de precauție necesare pentru a evita transmiterea infecției altor persoane.
Infecții
Spuneți imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați orice simptome de infecție, cum ar fi febră și / sau senzație de rău. pot apărea infecții anterioare și se crede că aceste simptome se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imun al organismului, care îi permite să lupte împotriva infecțiilor care s-ar fi putut prezenta fără simptome clare.
Pe lângă infecțiile oportuniste, pot apărea și tulburări autoimune (o afecțiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă țesutul sănătos al corpului) după ce începeți să luați medicamente pentru tratarea infecției cu HIV. Tulburările autoimune pot apărea la multe luni după începerea tratamentului. Dacă observați orice simptome de infecție sau alte simptome, cum ar fi slăbiciune musculară, slăbiciune inițială a mâinilor și picioarelor care se deplasează până la trunchiul corpului, palpitații, tremor sau hiperactivitate, spuneți medicul dumneavoastră imediat.medicul să solicite tratamentul necesar.
Probleme musculare
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveți dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune în timp ce luați acest medicament.
Probleme de piele
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o erupție cutanată. Au fost raportate reacții cutanate severe, care pun viața în pericol și reacții alergice la unii pacienți care au luat acest medicament.
Copii și adolescenți
Isentress nu trebuie utilizat la sugarii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Isentress
Alte medicamente și Isentress
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente cu sau fără prescripție medicală.
Isentress poate interacționa cu alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați:
- antiacide. Nu este recomandat să luați Isentress cu unele antiacide (cele care conțin aluminiu și / sau magneziu). Discutați cu medicul dumneavoastră despre alte antiacide pe care le puteți lua.
- rifampicină (medicament utilizat pentru tratarea unor infecții precum tuberculoza), deoarece poate scădea nivelul Isentress. Medicul dumneavoastră poate lua în considerare creșterea dozei de Isentress dacă luați rifampicină.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
- Isentress nu este recomandat în timpul sarcinii, deoarece nu a fost studiat la femeile gravide.
- Femeile cu HIV nu trebuie să-și alăpteze bebelușii, deoarece pot deveni infectați cu HIV prin laptele matern.
Adresați-vă medicului dumneavoastră care este cel mai bun mod de a vă hrăni copilul. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua orice medicament dacă sunteți gravidă sau alăptați.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu utilizați mașini, nu conduceți sau mergeți cu bicicleta dacă vă amețiți după ce ați luat acest medicament.
Comprimatele filmate Isentress conțin lactoză
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Isentress: Doze
Trebuie să luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul, farmacistul sau asistenta dvs. Dacă nu sunteți sigur, adresați-vă medicului, farmacistului sau asistentei. Isentress trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente HIV.
- Este foarte important să luați acest medicament exact așa cum vi se recomandă.
Cât de mult să iei
Adulți
Doza recomandată este de un comprimat (400 mg) pe cale orală de două ori pe zi.
- Nu vă modificați doza și nu încetați să luați acest medicament fără să discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.
Utilizare la copii și adolescenți
Doza recomandată de Isentress este de 400 mg pe cale orală, de două ori pe zi pentru adolescenți și copii care cântăresc cel puțin 25 kg.
Isentress este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimat masticabil pentru copii cu greutatea de cel puțin 11 kg și în granule pentru suspensie orală pentru sugari și copii cu vârsta de 4 săptămâni și greutatea de cel puțin 3 kg și mai mică de 20 kg.
- Nu schimbați comprimatul de 400 mg pe comprimatul masticabil sau granulele pentru suspensie orală fără a vă consulta mai întâi medicul, farmacistul sau asistenta.
Se recomandă să nu mestecați, să zdrobiți sau să împărțiți comprimatele, deoarece acest lucru poate modifica nivelul medicamentului din organism. Acest medicament poate fi luat cu sau fără alimente sau băuturi.
Dacă uitați să luați Isentress
- Dacă uitați să luați o doză, luați-o imediat ce vă amintiți.
- Cu toate acestea, dacă este timpul pentru următoarea doză, săriți peste doza uitată și reveniți la programul obișnuit.
- Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Isentress
Este important să luați Isentress exact așa cum v-a prescris medicul dumneavoastră. Nu opriți tratamentul deoarece:
- Este foarte important să luați toate medicamentele pentru HIV conform prescrierii și la momentul corect al zilei. Acest lucru va permite medicamentelor dvs. să funcționeze mai bine. Acest lucru va reduce și șansa ca medicamentele dvs. să nu mai poată lupta împotriva HIV ( denumită „rezistență la medicamente”).
- Când consumul dvs. de Isentress începe să scadă, obțineți mai mult de la medicul sau farmacistul, deoarece este foarte important să nu mergeți fără medicament, chiar și pentru o perioadă scurtă de timp. Virusii din sânge pot crește. Acest lucru poate însemna că virusul HIV dezvoltă rezistență la Isentress și devine mai dificil de tratat.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Isentress
Nu luați mai multe comprimate decât cele prescrise de medicul dumneavoastră. Dacă luați prea multe comprimate, adresați-vă medicului dumneavoastră
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Isentress
Ca toate medicamentele, Isentress poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.
Reacții adverse grave - acestea sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele:
- infecții cu herpes, inclusiv herpes zoster
- anemie inclusiv forma datorată deficitului de fier
- semne și simptome de infecție sau inflamație
- dezordine mentala
- intenția sau tentativa de sinucidere
- inflamația stomacului
- inflamația ficatului
- insuficiență hepatică
- erupție cutanată alergică
- unele tipuri de probleme renale
- administrarea de medicamente în cantități mai mari decât cele recomandate
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre reacțiile adverse enumerate mai sus.
Frecvente: Următoarele pot afecta până la 1 din 10 persoane
- scăderea apetitului
- tulburari ale somnului; alterarea conținutului visat; cosmaruri; comportament anormal; sentimente de tristețe profundă și de a nu fi demn
- ma simt ametit; durere de cap
- senzație de pierdere a echilibrului
- umflătură; durere abdominală; diaree; exces de gaze în stomac sau intestine; senzație de rău; vărsături; indigestie; eructații
- anumite tipuri de erupții cutanate (mai des atunci când sunt utilizate în asociere cu darunavir)
- oboseală; oboseală sau slăbiciune neobișnuită; febră
- creșterea enzimelor hepatice în sânge; alterarea globulelor albe din sânge; niveluri crescute de grăsime din sânge; creșterea nivelului de enzime secretate de glandele salivare sau pancreas
Mai puțin frecvente: următoarele pot afecta până la 1 din 100 de persoane
- infecția rădăcinilor părului; influență; infecție a pielii datorată virușilor; vărsături sau diaree datorate unui agent infecțios; infectia tractului respirator superior; abces ganglionar
- neg
- durere la nivelul ganglionilor limfatici; număr scăzut de celule albe din sânge care combat infecțiile; glande umflate la nivelul gâtului, axilelor și inghinei
- reactie alergica
- creșterea poftei de mâncare; diabet; creșterea colesterolului și a lipidelor din sânge; niveluri ridicate de zahăr din sânge; sete excesivă; scădere severă în greutate; niveluri ridicate de grăsimi (cum ar fi colesterolul și trigliceridele) din sânge;
- senzație de anxietate; simțindu-se confuz; Stare Depresivă; modificări ale dispoziției; atac de panică
- pierderea memoriei; durere în mână datorită compresiei nervoase; tulburări de atenție; amețeli după modificări posturale rapide; gust modificat; somnolență crescută; lipsă de energie; uitare, migrenă; pierderea senzației; amorțeală sau slăbiciune în brațe și / sau picioare; furnicături; somnolență;
- tulburări vizuale
- sunet, șuierat, fluierat, sunet sau alt zgomot persistent în urechi
- palpitații; bătăi lente ale inimii; bătăi rapide sau neregulate ale inimii
- bufeuri; tensiune arterială crescută
- voce aspră, stridentă sau obosită; sângerare nazală; congestie nazala
- durere la nivelul abdomenului superior; disconfort la nivelul rectului; constipație; gură uscată; arsuri la stomac; înghițire dureroasă; inflamație a pancreasului; ulcer sau rană la nivelul stomacului sau intestinului superior; sângerare din anus; disconfort la nivelul stomacului; inflamație a gingiilor; limbă umflată, roșie, dureroasă
- acumularea de grăsime în ficat
- acnee; pierderea sau subțierea anormală a părului; roșeață a pielii; distribuție anormală a grăsimii corporale, care poate include pierderea grăsimii din picioare, brațe și față și creșterea grăsimii în abdomen; transpirații excesive; transpirații nocturne; îngroșarea și mâncărimea pielii datorită zgârieturilor repetate; leziuni ale pielii;
- dureri articulare, boli articulare dureroase; dureri de spate; dureri osoase / musculare; sensibilitate sau slăbiciune musculară; dureri de gât; durere în brațe sau picioare; inflamația tendoanelor; scăderea cantității de minerale din oase
- pietre la rinichi; urinare noaptea; chist renal
- disfuncție erectilă; mărirea sânilor la bărbați; simptome ale menopauzei
- disconfort în piept; frisoane; umflarea feței; senzație de nervozitate; sentiment general de a nu se simți bine; masa gâtului; umflarea mâinilor, gleznelor sau picioarelor; durere
- scăderea globulelor albe din sânge; scăderea trombocitelor din sânge (un tip de celulă care favorizează coagularea); analize de sânge care arată funcția renală redusă; nivel ridicat de zahăr din sânge; creșterea enzimelor musculare din sânge; prezența zahărului în urină; prezența globulelor roșii în urină; creștere în greutate; creșterea dimensiunii taliei; scăderea proteinelor din sânge (albumina); timp crescut de coagulare a sângelui.
Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți
- hiperactivitate
Au fost raportate dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune în timpul tratamentului cu Isentress.
În studiile clinice, cancerul a fost observat la pacienții care au primit Isentress cu o frecvență similară cu cea observată la pacienții care au primit alte tratamente anti-HIV care nu conțin Isentress.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare. Furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament. .
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu luați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
- Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Isentress
Substanța activă este raltegravir. Fiecare comprimat filmat conține 400 mg raltegravir (sub formă de potasiu).
Celelalte componente sunt: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, fosfat dibazic de calciu anhidru, hipromeloză 2208, poloxamer 407, stearil fumarat de sodiu și stearat de magneziu. În plus, acoperirea conține următorii excipienți: alcool polivinilic, dioxid de titan, polietilen glicol 3350, talc, oxid de fier roșu și oxid de fier negru.
Cum arată Isentress și conținutul ambalajului
Comprimatul filmat este oval, roz, marcat cu „227” pe o parte. Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 sticlă de 60 de comprimate și 3 sticle de 60 de comprimate fiecare. D.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ISENTRESS 400 MG COMPRIMATE ÎMBRĂCATE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 400 mg raltegravir (sub formă de potasiu).
Excipient cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat conține 26,06 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tabletă roz, ovală, marcată cu „227” pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
ISENTRESS este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la adulți, adolescenți, copii și sugari de la vârsta de 4 săptămâni (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 și 5.2).
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în gestionarea infecției cu HIV.
Dozare
ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte terapii antiretrovirale active (ART) (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Adulți
Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi.
Copii și adolescenți
La persoanele care cântăresc cel puțin 25 kg, doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi. La persoanele care nu pot înghiți comprimatul, luați în considerare utilizarea comprimatului masticabil.
ISENTRESS este, de asemenea, disponibil într-o formulare de comprimat masticabilă pentru copii cu greutatea de cel puțin 11 kg și într-o formulare de granule pentru suspensie orală pentru sugari și copii cu vârsta de 4 săptămâni cu greutatea de cel puțin 3 kg și mai mică de 20 kg. Pentru mai multe informații despre dozare, consultați Rezumatul european al caracteristicilor produsului pentru comprimate masticabile și formulări granulate pentru suspensie orală.
Doza maximă a comprimatului masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formulările nu sunt bioechivalente, comprimatul de 400 mg nu trebuie înlocuit cu comprimatul masticabil sau granulele pentru suspensie orală (vezi pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenți (12-18 ani) sau adulți infectați cu HIV.
Persoane în vârstă
Există informații limitate despre utilizarea raltegravirului la vârstnici (vezi pct. 5.2). Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la această populație.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Siguranța și eficacitatea raltegravirului nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice subiacente severe, prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea raltegravirului la sugarii cu vârsta sub 4 săptămâni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Utilizare orală.
Comprimatele ISENTRESS 400 mg se pot administra cu sau fără alimente.
Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate din cauza modificărilor preconizate ale profilului farmacocinetic.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Pacienții trebuie informați că terapia antiretrovirală actuală nu este curativă pentru HIV și nu s-a dovedit că previne transmiterea HIV către alte persoane prin sânge. riscul rezidual nu poate fi exclus. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a preveni transmiterea în conformitate cu liniile directoare naționale.
În general, s-a observat o variabilitate considerabilă inter- și intra-individuală în farmacocinetica raltegravirului (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Raltegravirul are o barieră genetică relativ mică la rezistență. Prin urmare, ori de câte ori este posibil, raltegravirul trebuie administrat cu alte două medicamente antiretrovirale active pentru a minimiza potențialul de eșec virologic și dezvoltarea rezistenței (vezi pct. 5.1).
InnaïÎn plus față de tratament, datele studiilor clinice privind utilizarea raltegravirului sunt limitate la utilizare în combinație cu doi inhibitori ai nucleotidelor revers transcriptazei (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).
Depresie
Depresia, inclusiv gândurile și comportamentele suicidare, a fost raportată, în special la pacienții cu „antecedente de depresie sau boli psihiatrice. Se recomandă prudență la pacienții cu„ antecedente de depresie sau boli psihiatrice.
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea raltegravirului nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice grave de bază, prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Pacienții cu insuficiență hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică, au o frecvență mai mare a anomaliilor funcției hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate și trebuie monitorizați ca de obicei. Dacă la acești pacienți se observă agravarea bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului.
Pacienții cu hepatită cronică B sau C și tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc mai mare de a dezvolta reacții adverse hepatice grave și care pun viața în pericol.
Osteonecroza
Deși se crede că etiologia este multifactorială (inclusiv utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală mai mare), au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu boală HIV avansată și / sau expunere pe termen lung la terapia antiretrovirală combinată Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă dezvoltă dureri și dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultăți de mobilitate.
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficit imunitar sever în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la agenții patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali și poate provoca afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele săptămâni sau luni de la inițierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC). Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și / sau focale și pneumonia Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior sub numele de Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie instituit un tratament.
Apariția tulburărilor autoimune (cum ar fi boala Graves) a fost, de asemenea, raportată în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul înregistrat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apărea la multe luni după începerea tratamentului.
Antiacide
Administrarea concomitentă de ISENTRESS cu antiacide care conțin aluminiu și magneziu a dus la scăderea nivelului plasmatic de raltegravir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de ISENTRESS cu antiacide care conțin aluminiu și / sau magneziu (vezi pct. 4.5).
Rifampicină
Aveți grijă atunci când administrați ISENTRESS concomitent cu inductori puternici ai uridinei difosflu-glucuronosil transferazei (UGT) 1A1 (de exemplu, rifampicină). Rifampicina reduce nivelurile plasmatice ale raltegravirului; impactul asupra eficacității raltegravirului este necunoscut. Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă cu rifampicină nu poate fi evitată, poate fi luată în considerare dublarea dozei de ISENTRESS la adulți. Nu există date care să ghideze administrarea concomitentă a ISENTRESS cu rifampicină la pacienții cu vârsta sub 18 ani. vârstă (vezi pct. 4.5).
Miopatie și rabdomioliză
Au fost raportate miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în trecut sau au orice afecțiune predispozantă, inclusiv alte medicamente asociate cu aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).
Reacții cutanate severe și hipersensibilitate
Au fost raportate reacții cutanate grave, care pun viața în pericol și fatale la pacienții cărora li se administrează ISENTRESS, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupții cutanate, simptome sistemice și, uneori, disfuncție a organelor, inclusiv insuficiență hepatică. Întrerupeți imediat tratamentul cu ISENTRESS și alți agenți suspectați dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la acestea, erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, vezicule) , leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Starea clinică, inclusiv aminotransferaza hepatică, trebuie monitorizată și trebuie instituită o terapie adecvată. Întârzierea întreruperii tratamentului cu ISENTRESS sau alți agenți suspecți după apariția unei erupții cutanate severe poate duce la o reacție care pune viața în pericol.
Eczemă
Erupții cutanate au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu tratament cu ISENTRESS și darunavir decât la pacienții cărora li s-a administrat ISENTRESS fără darunavir sau darunavir fără ISENTRESS (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Comprimatele filmate ISENTRESS conțin lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Educaţie in vitro indicați că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu induce CYP3A4 pe baza acestor date și nu inhibă CYP3A4. , raltegravirul nu este de așteptat să modifice farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau glicoproteinei P.
Pe baza studiilor in vitro Și in vivo, raltegravirul este eliminat în principal prin calea glucuronoconjugării mediată de UGT1A1.
Deși studiile in vitro indică faptul că raltegravirul nu este un inhibitor al UDP glucuronosiltransferazei (UGT) 1A1 și 2B7, un studiu clinic a sugerat că ar putea apărea inhibarea parțială a UGT1A1 in vivo pe baza efectelor observate asupra glucuronoconjugării bilirubinei. Cu toate acestea, în interacțiunile medicamentoase, amploarea acestui efect nu pare să aibă relevanță clinică.
A fost observată o variabilitate considerabilă inter- și intra-individuală în farmacocinetica raltegravirului. Următoarele informații despre interacțiunea medicamentoasă se bazează pe valorile medii geometrice; efectul la pacientul individual nu poate fi prezis cu acuratețe.
Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente
În studiile de interacțiune, raltegravirul nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii etravirinei, maravirocului, tenofovirului, contraceptivelor hormonale, metadonei, midazolamului sau boceprevirului.
În unele studii, administrarea concomitentă de ISENTRESS cu darunavir a dus la o scădere modestă a concentrațiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir nu pare a fi semnificativ clinic.
Efectul altor agenți asupra farmacocineticii raltegravirului
Deoarece raltegravirul este metabolizat în principal prin UGT1A1, trebuie folosită precauție atunci când ISENTRESS este administrat concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, rifampicină). Rifampicina reduce nivelurile plasmatice ale raltegravirului; impactul asupra eficacității raltegravirului este necunoscut. Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă cu rifampicină nu poate fi evitată, poate fi luată în considerare o dublare a dozei de ISENTRESS la adulți. Nu există date care să ghideze administrarea concomitentă de ISENTRESS cu rifampicină la pacienții cu Vârsta de 18 ani (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaște impactul altor inductori puternici ai enzimelor metabolizante ale medicamentelor, cum ar fi fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puțin puternici (de exemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, St. must, pioglitazonă) poate fi utilizat împreună cu doza recomandată de ISENTRESS.
Administrarea concomitentă a ISENTRESS cu alte medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu atazanavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitorii UGT1A1 mai puțin puternici (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot crește, de asemenea, nivelurile plasmatice ale raltegravirului, dar într-o măsură mai mică decât atazanavir. În plus, tenofovirul poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravirului, însă mecanismul prin care apare acest efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 1). În studiile clinice, o proporție substanțială de pacienți luau atazanavir și / sau tenofovir, ambii agenți care determină creșteri ale concentrațiilor plasmatice de raltegravir, ca parte a regimurilor de fond optimizate. Profilul de siguranță la pacienții care luau atazanavir și / sau tenofovir a fost în general similar la profilul de siguranță al pacienților care nu au primit acești agenți și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.
Administrarea concomitentă de ISENTRESS cu antiacide care conțin cationi metalici divalenți poate reduce absorbția raltegravirului prin chelație, rezultând scăderea nivelului plasmatic de raltegravir. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ISENTRESS cu antiacide care conțin aluminiu și / sau magneziu. Administrarea concomitentă a ISENTRESS cu un antiacid care conține carbonat de calciu a redus nivelurile plasmatice de raltegravir; cu toate acestea, această interacțiune nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Prin urmare, când ISENTRESS este administrat concomitent cu antiacide care conțin carbonat de calciu, nu este necesară ajustarea dozei.
Administrarea concomitentă de ISENTRESS cu alți agenți care cresc pH-ul gastric (de exemplu, omeprazol și famotidină) poate crește rata de absorbție a raltegravirului și poate duce la creșterea nivelului plasmatic al raltegravirului (vezi Tabelul 1). În studiile de fază III, profilurile de siguranță din subgrupul de pacienți care au luat inhibitori ai pompei de protoni sau antagoniști H2 au fost comparabili cu cei care nu au luat aceste antiacide. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei cu utilizarea inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniștilor H2.
Toate studiile de interacțiune au fost efectuate la adulți.
tabelul 1
Date de interacțiune farmacocinetice
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea raltegravirului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. ISENTRESS nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Registrul sarcinii cu antiretrovirale
Pentru a monitoriza rezultatele materno-fetale ale pacienților care au fost tratați involuntar cu ISENTRESS în timpul sarcinii, a fost stabilit un registru de sarcini al pacienților tratați cu antiretrovirale. Medicii sunt sfătuiți să înregistreze pacienții în acest registru.
Ca regulă generală, atunci când decideți să utilizați agenți antiretrovirali pentru tratamentul infecției cu HIV la femeile gravide și, prin urmare, pentru a reduce riscul transmiterii verticale a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele la animale, precum și experiența clinică la femeile gravide în pentru a caracteriza siguranța fătului.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă raltegravirul este excretat în laptele uman. Cu toate acestea, Raltegravir este excretat în laptele șobolanilor care alăptează. La șobolani, la doza maternă de 600 mg / kg / zi, concentrațiile medii ale substanței active în lapte au fost de aproximativ 3 ori mai mari decât cele din plasma maternă. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu ISENTRESS. De regulă, se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-și alăpteze bebelușii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitate
Nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi și femele la doze de până la 600 mg / kg / zi, ceea ce a dus la expunerea de 3 ori mai mare decât la doza recomandată la om.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Amețeli au fost raportate la unii pacienți în timpul tratamentului cu regimuri, inclusiv ISENTRESS. Amețeala poate afecta capacitatea unor pacienți de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță al ISENTRESS sa bazat pe date de siguranță combinate din două studii clinice de fază III la pacienți adulți cu experiență în tratament și un studiu clinic de fază III la pacienți adulți naïam venit la tratament. Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului au fost cefaleea și greața care au apărut cu o frecvență de 5% sau mai mult. Cea mai frecvent raportată reacție adversă gravă a fost sindromul de reconstituire imună.
La pacienții cu experiență în tratament, cele două studii clinice randomizate au utilizat doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi în combinație cu terapia de fond optimizată (OBT) la 462 de pacienți, comparativ cu 237 de pacienți care au luat placebo în asociere cu OBT. În timpul tratamentului dublu-orb, urmărirea totală a fost de 708 pacienți-ani în grupul care a primit ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi și 244 pacienți-ani în grupul placebo.
La pacienții fără tratament, studiul clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a utilizat doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi în combinație cu o doză fixă de emtricitabină 200 mg (+) tenofovir 245 mg la 281 pacienți, comparativ cu 282 de pacienți care au luat efavirenz (EFV) 600 mg (la culcare) în asociere cu emtricitabină (+) tenofovir. În timpul tratamentului dublu-orb, urmărirea totală a fost de 1.104 pacienți-ani în grupul care a primit ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi și de 1.036 pacienți-ani în grupul care a primit efavirenz 600 mg la culcare.
În analiza combinată a pacienților cu experiență în tratament, ratele de întrerupere datorate reacțiilor adverse au fost de 3,9% la pacienții cărora li s-a administrat ISENTRESS + OBT și de 4,6% la pacienții cărora li s-a administrat placebo + OBT. Ratele de întrerupere la pacienții care nu au primit tratament, din cauza reacțiilor adverse, au fost de 5,0% la pacienții cărora li s-a administrat ISENTRESS + emtricitabină (+) tenofovir și de 10,0% la pacienții cărora li s-a administrat efavirenz + emtricitabină (+) tenofovir.
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse considerate de anchetatori ca fiind cauzal legate de ISENTRESS (singure sau în asociere cu alte TAR) sunt enumerate mai jos, pe clase de sisteme de organe. Frecvențele sunt definite ca frecvente (≥ 1/100,
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate cazuri de cancer la pacienții cu experiență în tratament și fără tratament care au inițiat ISENTRESS în asociere cu alți agenți antiretrovirali. Tipurile și incidențele malignităților specifice au fost cele așteptate în populația cu imunodeficiență severă. Riscul de a dezvolta cancer în aceste studii a fost similar atât în grupul ISENTRESS, cât și în grupul de comparație.
S-au observat modificări de gradul 2-4 ale valorilor de laborator ale creatin kinazei la subiecții tratați cu ISENTRESS. Au fost raportate miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în trecut sau au orice afecțiune predispozantă, inclusiv alte medicamente asociate cu aceste afecțiuni (vezi pct. 4.4).
Cazuri de osteonecroză au fost raportate în principal la pacienții cu factori de risc în general cunoscuți, boală HIV avansată sau expunere pe termen lung la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența este necunoscută (vezi pct. 4.4).
La pacienții infectați cu HIV cu deficit imunitar sever în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves): totuși, timpul înregistrat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apărea chiar și la multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
A apărut cel puțin un caz sever pentru fiecare dintre următoarele reacții adverse clinice: herpes genital, anemie, sindrom de reconstituire imună, depresie, tulburări mintale, tentativă de sinucidere, gastrită, hepatită, insuficiență renală, supradozaj accidental.
În studiile clinice la pacienți cu experiență în tratament, erupția cutanată, indiferent de cauzalitate, a fost observată mai frecvent la regimurile care conțin ISENTRESS și darunavir decât la regimurile care conțin ISENTRESS fără darunavir sau darunavir fără ISENTRESS. Ratele de incidență ajustate pentru expunere ale erupției cutanate (din toate cauzalitățile) au fost de 10,9, 4,2 și 3,8 la 100 pacienți-ani (PYR), respectiv; iar pentru erupțiile cutanate asociate medicamentului au fost de 2,4, 1,1 și 2,3 la 100 pacienți-ani, respectiv.
Pacienți co-infectați cu virusul hepatitei B și / sau hepatitei C.
În studiile de fază III, pacienții cu experiență în tratament (N = 114/699 sau 16%; VHB = 6%, VHC = 9%, VHB + VHC = 1%) și pacienții fără tratament (N = 34/563 sau 6% ; VHB = 4%, VHC = 2%, VHB + VHC = 0,2%) cu co-infecție cronică activă (dar nu acută) a hepatitei B și / sau hepatitei C au fost incluse în înscriere, cu condiția ca valorile inițiale ale testele funcției hepatice nu au depășit limita superioară a normalului de peste 5 ori. În general, profilul de siguranță al ISENTRESS la pacienții co-infectați cu virusurile hepatitei B și / sau hepatitei C a fost similar cu cel al pacienților fără hepatită B și / sau coinfecția cu virusul hepatitei C, deși frecvența anomaliilor AST și ALT a fost relativ mai mare în subgrupul C infectat cu hepatita B și / sau virusul hepatitei C în ambele grupuri de tratament. La 96 de săptămâni, la pacienții cu experiență în tratament, gradul 2 sau mai mare decât valorile de laborator ale AST, ALT sau bil Irubina totală, indicativă a unei agravări față de valoarea inițială, a apărut la 29%, 34% și 13% dintre subiecții co-infectați tratați cu ISENTRESS, respectiv, comparativ cu 11%, 10% și 9% din toți ceilalți subiecți tratați cu ISENTRESS. La 240 de săptămâni la pacienții fără tratament, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mari ale AST, ALT sau bilirubinei totale, care indică agravarea gradului față de momentul inițial, au apărut la 22%, 44% și, respectiv, 17% dintre pacienți. tratate cu ISENTRESS comparativ cu 13%, 13% și 5% din toți ceilalți subiecți tratați cu ISENTRESS.
Următoarele reacții adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piață, dar nu au fost raportate ca fiind asociate medicamentului în studiile clinice controlate randomizate de fază III (protocoalele 018, 019 și 021): trombocitopenie, idei suicidare, comportament suicidar (în special la pacienții cu antecedente preexistente de boli psihiatrice), insuficiență hepatică, sindrom Stevens Johnson, erupție pe piele cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), rabdomioliză.
Populația pediatrică
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani
În IMPAACT P1066, raltegravirul în asociere cu alți agenți antiretrovirali a fost studiat la 126 de copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, cu experiență în tratamentul antiretroviral (vezi pct. 5.1 și 5.2). Din cei 126 de pacienți, 96 au primit doza recomandată de ISENTRESS.
La acești 96 de copii și adolescenți, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulți.
Un pacient a avut hiperactivitate psihomotorie, comportament anormal și insomnie, reacții adverse clinice de gradul 3 legate de medicamente; un pacient a avut o erupție alergică severă legată de medicament de gradul 2.
Un pacient a prezentat anomalii de laborator legate de medicamente, gradul 4 AST și gradul 3 ALT, care au fost considerate severe.
Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani
În IMPAACT P1066, raltegravirul în asociere cu alte antiretrovirale a fost studiat și la 26 de sugari infectați cu HIV-1 și la copii cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și sub 2 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).
La acești 26 de sugari și copii, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulți.
Un pacient a dezvoltat o erupție alergică severă legată de medicament de gradul 3, care a dus la întreruperea tratamentului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informații specifice cu privire la tratamentul unei supradoze de ISENTRESS.
În caz de supradozaj, este rezonabil să se utilizeze măsuri de sprijin comune, de exemplu. îndepărtați materialul neabsorbit din tractul gastro-intestinal, monitorizați pacientul clinic (inclusiv o urmă de ECG) și instituiți îngrijire de susținere, dacă este necesar. Trebuie remarcat faptul că raltegravirul apare ca sare de potasiu pentru uz clinic.Dializabilitatea raltegravirului nu este cunoscută.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AX08.
Mecanism de acțiune
Raltegravirul este un inhibitor al activității transfer de toroane integrază activă împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1). Raltegravirul inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă codificată pentru HIV necesară pentru replicarea virală. Inhibarea integrazei previne inserția covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. particule virale, prin urmare inhibarea integrării previne răspândirea infecției virale.
Activitatea antivirală in vitro
Raltegravirul la concentrații de 31 ± 20 nM a dus la o inhibare de 95% (IC95) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură infectată cu virus, netratată) în culturi de celule limfoide T umane infectate cu o linie celulară variantă H9IIIB a HIV adaptat -1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în celulele mononucleare umane cultivate cu sânge periferic activat de mitogen, infectate cu mai multe izolate clinice primare HIV-1, care au inclus izolate din 5 non-subtipuri. B și izolate rezistente la inhibitori ai revers transcriptazei și inhibitori ai proteazei. Într-un singur ciclu de testare a infecției, raltegravirul a inhibat infecția a 23 de izolate HIV reprezentând 5 subtipuri non-B și 5 forme recombinante circulante cu un IC50 variabil 5 până la 12 nM.
Rezistență
Majoritatea virușilor izolați de la pacienții care nu răspund la raltegravir au avut un grad ridicat de rezistență la raltegravir, referindu-se la apariția a două sau mai multe mutații. Majoritatea au avut o mutație cheie la aminoacidul 155 (N155 modificat la H), aminoacidul 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidul 143 (Y143 modificat la H, C sau R), împreună cu unul sau mai mulți suplimentari mutații integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Mutațiile cheie reduc susceptibilitatea virală la raltegravir și adăugarea altor mutații are ca rezultat o reducere suplimentară a sensibilității la raltegravir.Factorii care au redus probabilitatea de a dezvolta rezistență au inclus sarcina virală de bază mai mică și utilizarea altor agenți antiretrovirali activi. Mutațiile care conferă rezistență la raltegravir conferă, de asemenea, rezistență inhibitorului de activitate transfer de toroane mutațiile din aminoacidul 143 conferă rezistență mai mare la raltegravir decât elvitegravir, iar mutația E92Q conferă rezistență mai mare la elvitegravir decât raltegravir. Virușii care au o mutație la aminoacidul 148, împreună cu una sau mai multe mutații care duc la rezistență la raltegravir, pot avea, de asemenea, rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.
Experiență clinică
Dovezile eficacității ISENTRESS s-au bazat pe analiza datelor din două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate placebo (BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2, protocoale 018 și 019) la pacienți adulți infectați cu tratamentul antiretroviral HIV-1 experiența și analiza datelor dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, fără tratament antiretroviral.
Eficacitate
Pacienți adulți cu experiență în tratament
Siguranța și activitatea antiretrovirală a ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi față de placebo în combinație cu terapia de fond optimizată (OBT) au fost evaluate cu BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2 (studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo). pacienți, cu vârsta de 16 ani sau peste, cu rezistență documentată la cel puțin un medicament din fiecare dintre cele 3 clase de terapie antiretrovirală (INRT, INRT, IP). tratamente efectuate de pacient, precum și pe testele de rezistență virală genotipică și fenotipică de bază.
Demografiile pacienților (sex, vârstă și rasă) și caracteristicile inițiale au fost comparabile între cele două grupuri care au primit ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi și placebo. Pacienții au avut o expunere anterioară la o mediană de 12 tratamente antiretrovirale pentru o durată medie de 10 ani. Un număr mediu de 4 ART a fost utilizat în OBT.
Rezultatele analizei la 48 săptămâni și la 96 săptămâni
Rezultatele durabile (la săptămâna 48 și săptămâna 96) ale pacienților tratați cu doza recomandată de ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi din studiile generale BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2 sunt prezentate în tabelul 2.
masa 2
Eficacitatea rezultă la săptămânile 48 și 96
† Eșecul de finalizare este considerat eșec: pacienții care au întrerupt tratamentul prematur au fost ulterior înregistrați ca eșec. Se raportează procentul pacienților care au răspuns la tratament cu un interval de încredere de 95%.
‡ În analiza factorilor de prognostic, abordarea a fost aplicată în caz de eșec virologic reportare pentru procentele inițiale de reportare.
§ Scorul de sensibilitate genotipică (GSS) a fost definit ca ART-urile totale prezente în terapia de fond optimizată (OBT) la care „izolatul viral al pacientului a arătat sensibilitate genotipică pe baza testului de rezistență genotipică. L” utilizarea enfuvirtidei în cadrul OBT la pacienții naivi cu enfuvirtide a fost considerat un medicament OBT activ. În mod similar, utilizarea darunavirului în setarea OBT la pacienții fără darunavir a fost considerată ca un medicament OBT activ.
Raltegravirul a obținut răspunsuri virologice (folosind abordarea NeFinalizată = Eșec) ale ARN-ului HIV
Treceți la raltegravir
Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienții infectați cu HIV care primesc terapie supresivă (screening HIV ARN; regim stabil> 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puțin 2 nucleozide reversibile inhibitori ai transcriptazei și 1: 1 randomizat pentru a continua cu lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n = 174 și respectiv n = 178) sau înlocuiți lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n = 174 și n = 176, respectiv). Pacienții cu antecedente de eșec virologic nu au fost excluși, iar numărul terapiilor antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.
Aceste studii au fost încheiate după analiza primară a eficacității în săptămâna 24, deoarece nu au demonstrat non-inferioritate a raltegravirului față de lopinavir (+) ritonavir. 84,4% dintre pacienții din grupul cu raltegravir comparativ cu 90,6% dintre pacienții din grupul cu lopinavir (+) ritonavir (utilizând abordarea Nefinalizată = Eșec). Vezi secțiunea 4.4 privind necesitatea administrării raltegravirului împreună cu alți doi agenți activi.
Pacienți adulți fără tratament
STARTMRK (studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ) a evaluat profilul de siguranță și activitatea antiretrovirală a ISENTRESS 400 mg administrat de două ori pe zi comparativ cu tratamentul cu efavirenz 600 mg administrat la culcare, în asociere cu emtricitabină (+) tenofovir, în pacienți infectați cu HIV, fără ARN, tratați cu ARN HIV> 5.000 copii / ml. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelurile de ARN HIV (≤ 50.000 copii / ml; și> 50.000 copii / ml) și un test de hepatită B sau C (pozitiv sau negativ).
Demografia pacientului (sex, vârstă și rasă) și caracteristicile de bază au fost comparabile între grupul ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi și efavirenz 600 mg la grupul de culcare.
Rezultatele analizei la 48 săptămâni și la 240 săptămâni
Comparativ cu obiectivul principal de eficacitate, proporția (%) de pacienți care au atins valorile ARN HIV
Tabelul 3
Eficacitatea rezultă la săptămânile 48 și 240
† Eșecul de finalizare este considerat eșec: pacienții care au întrerupt tratamentul prematur au fost considerați a fi eșec în consecință. Se raportează procentul pacienților care au răspuns la tratament cu un interval de încredere de 95%.
‡ În analiza factorilor de prognostic, abordarea a fost aplicată în cazurile de insuficiență virologică reportare pentru procentele inițiale de reportare.
Note: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.
ISENTRESS și efavirenz au fost administrați cu emtricitabină (+) tenofovir.
Populația pediatrică
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani
IMPAACT P1066 este un studiu multicentric deschis de fază I / II pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea raltegravirului la copiii infectați cu HIV. Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă, înscriind mai întâi adolescenți și apoi copii mai mici. a fost administrat cu un regim de fond optimizat.
Etapa inițială a constatarea dozei a inclus o evaluare farmacocinetică intensivă. Selecția dozei s-a bazat pe obținerea expunerii plasmatice la raltegravir și a concentrației minime similare cu cele observate la adulți și a unui profil de siguranță acceptabil pe termen scurt. 126 de pacienți, 96 au primit doza recomandată de ISENTRESS (vezi pct. 4.2).
Tabelul 4
Caracteristici de bază și rezultate ale eficacității la săptămânile 24 și 48 din studiul IMPAACT P1066 (vârsta de 2 până la 18 ani)
Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani
În studiul IMPAACT P1066, sugarii și copiii infectați cu HIV cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni până la mai puțin de 2 ani care au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală profilactică pentru a preveni transmiterea mamă-copil (PMTCT) și / sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravirul a fost administrat în formula de granule pentru suspensie orală, independent de aportul alimentar, în combinație cu o terapie de fond optimizată care a inclus lopinavir plus ritonavir la două treimi dintre pacienți.
Tabelul 5
Caracteristici inițiale și rezultate ale eficacității în săptămânile 24 și 48 ale IMPAACT P1066 (4 săptămâni până la vârsta sub 2 ani)
* Un pacient a avut o mutație în poziția 155.
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ISENTRESS într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în infecția cu virusul imunodeficienței umane (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Raltegravirul se absoarbe rapid, cu o Tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, după cum sa demonstrat la voluntarii sănătoși care au luat doze orale unice de raltegravir în starea de repaus alimentar. ASC și Cmax ale raltegravirului cresc doza proporțional pe o perioadă de una gamă doza de la 100 mg la 1.600 mg. C12 h crește proporțional cu doza în intervalul a gamă doza de la 100 mg la 800 mg și crește puțin mai puțin decât o creștere proporțională a dozei în intervalul de doze de la 100 mg la 1.600 mg. Proporționalitatea dozei nu a fost stabilită la pacienți.
Cu o formulare de doză de două ori pe zi, starea de echilibru a farmacocineticii se realizează rapid, în aproximativ primele 2 zile de tratament. ASC și Cmax prezintă o acumulare mică sau deloc, în timp ce în C12 h există o acumulare mică. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fost stabilită.
ISENTRESS poate fi luat cu sau fără alimente. În studiile pilot de eficacitate și siguranță la pacienții cu HIV pozitiv, raltegravir a fost administrat cu sau fără alimente. Administrarea de doze multiple de raltegravir după o masă cu conținut ridicat de grăsimi nu a modificat ASC în nici o măsură relevantă clinic, cu o creștere de 13% față de aportul post. C12 h de raltegravir a fost cu 66% mai mare, iar Cmax a fost cu 5% mai mare după o masă cu conținut ridicat de grăsimi decât atunci când a fost luat în starea de post. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 2 ori și a crescut C12 h de 4,1 ori. Administrarea raltegravirului după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a redus ASC și Cmax cu 46%, respectiv 52%; C12h a rămas substanțial neschimbată.
În general, s-a observat o variabilitate considerabilă în farmacocinetica raltegravirului. Pentru C12 h observat în BENCHMRK 1 și 2, coeficientul de variație (CV) pentru variabilitatea interindividuală este de 212%, în timp ce CV-ul pentru variabilitatea intra-individuală este de 122%.Sursele de variabilitate pot include diferențe în consumul concomitent de alimente și medicamente.
Distribuție
Raltegravirul se leagă aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane într-un gamă de concentrații de la 2 la 10 mcM.
Raltegravirul a traversat cu ușurință placenta la șobolan, dar nu a pătruns în creier în cantități detectabile.
În două studii efectuate pe pacienți infectați cu HIV-1, cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost ușor detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n = 18), concentrația mediană a LCR a fost de 5,8% (gamă 1 până la 53,5%) din concentrația plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n = 16), concentrația mediană a LCR a fost de 3% (gamă 1 până la 61%) din concentrația plasmatică corespunzătoare. Aceste proporții mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai mici decât fracția liberă de raltegravir din plasmă.
Biotransformare și excreție
Timpul de înjumătățire plasmatică aparent al raltegravirului este de aproximativ 9 ore cu o fază mai scurtă? Timp de înjumătățire plasmatică (aproximativ 1 oră) reprezentând majoritatea ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir radiomarcat, aproximativ 51% și 32% din doza a fost excretată în fecale și, respectiv, în urină. Doar raltegravirul a fost prezent în fecale, cea mai mare parte fiind derivat probabil din hidroliza raltegravir-glucuronidului excretat în bilă, după cum sa observat în studiile preclinice. Două componente, identificate ca raltegravir și raltegravir-glucuronid, au fost detectate în urină în aproximativ 9% și, respectiv, 23% din doză. Principala entitate circulantă a fost raltegravirul și a reprezentat aproximativ 70% din radioactivitatea totală; radioactivitatea rămasă detectată în plasmă a fost reprezentată de raltegravir-glucuronid. Studiile care utilizează izoforme selective de inhibitori chimici și UDP-glucuronosiltransferază (UGT) exprimate de ADNc arată că UGT1A1 este enzima primară responsabilă de formarea raltegravir-glucuronidei. Acest lucru indică faptul că mecanismul principal al clearance-ului raltegravirului la oameni este glucuronidarea mediată de UGT1A1 .
Polimorfismul UGT1A1
Într-o comparație a 30 de subiecți cu genotip * 28 / * 28 față de 27 subiecți cu genotip de tip sălbatic, raportul mediilor geometrice (IÎ 90%) ale ASC a fost de 1,41 (0,96-2,09), iar raportul mediilor geometrice de C12 ore a fost 1,91 (1,43-2,55). O ajustare a dozei nu este considerată necesară la subiecții cu activitate UGT1A1 datorită polimorfismului genetic.
Populații speciale
Populația pediatrică
Pe baza unui studiu de comparare a formulării la voluntari adulți sănătoși, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare decât comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a avut ca rezultat o reducere medie a ASC cu 6%, o reducere a Cmax cu 62% și o creștere cu 188% a C12h comparativ cu dozarea în starea de repaus alimentar. cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravirului într-un mod relevant clinic și comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de aportul de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru formularea suspensiei orale nu a fost studiat.
Tabelul 6 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală pe baza greutății corporale.
Tabelul 6
Parametrii farmacocinetici IMPAACT P1066 ai raltegravirinei după administrarea dozelor enumerate la pct. 4.2
Farmacocinetica raltegravirului la sugarii cu vârsta sub 4 săptămâni nu a fost stabilită.
Persoane în vârstă
Nu a existat un efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocineticii raltegravirului în gamă vârsta studiată (19 - 71 de ani, cu un număr limitat de subiecți cu vârsta peste 65 de ani).
Sex, rasă și IMC
La adulți, nu au fost găsite diferențe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, atribuite sexului, rasei sau indicelui de masă corporală (IMC).
Insuficiență renală
Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat reprezintă o mică parte a căii de eliminare. La adulți, nu au existat diferențe relevante clinic în farmacocinetică între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se știe în ce măsură raltegravirul poate fi dializat, administrarea trebuie evitată înainte de o ședință de dializă.
Insuficiență hepatică
Raltegravirul este eliminat în ficat în principal prin glucuronidare. La adulți, nu au existat diferențe relevante clinic în farmacocinetică între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii raltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4).
05.3 Date preclinice de siguranță
Studii non-clinice de toxicologie, inclusiv studii convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate embrion-fetală și toxicitate juvenilă cu raltegravir au fost efectuate la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele la niveluri de expunere care depășesc suficient nivelurile de expunere clinică nu indică un risc special pentru oameni.
Mutagenicitate
Nu s-au observat dovezi de mutagenicitate și genotoxicitate în testele de mutageneză microbiană (Ames). in vitro, în testele de eluție alcalină in vitro pentru descompunerea ADN-ului și în studiile de aberație cromozomială in vitro Și in vivo.
Cancerogenitate
Un studiu de carcinogenitate al raltegravirului la șoareci nu a arătat potențial cancerigen. La cele mai mari niveluri de doză, 400 mg / kg / zi la femele și 250 mg / kg / zi la bărbați, expunerea sistemică a fost similară cu cea a dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. La șobolani au fost identificate. Tumori (scuamoase) carcinom celular) al nasului / nazofaringelui cu doze de 300 și 600 mg / kg / zi la femele și 300 mg / kg / zi la bărbați. Aceste tumori ar putea fi cauzate de depunerea și / sau aspirația medicamentului la nivelul mucoasei membrana nasului / nazofaringelui în timpul administrării dozei de gavaj și a iritației și inflamației cronice ulterioare; este probabil să aibă o relevanță redusă în utilizarea clinică.Expunerea sistemică la NOAEL a fost similară cu cea a dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. Studiile standard de genotoxicitate pentru evaluarea mutagenității și clastogenității au fost negative.
Toxicitate embrio-fetală
În studiile de toxicitate embrion-fetală la șobolani și iepuri, raltegravirul nu a fost teratogen. O ușoară creștere a coastelor supranumerare a fost observată la șobolanii nou-născuți de mame cu expuneri la raltegravir de aproximativ 4,4 ori expunerea umană la 400 mg de două ori pe zi, calculată pe baza unei ASC0-24 ore. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la expuneri de 3,4 ori mai mari decât expunerea umană obținută la 400 mg de două ori pe zi, calculată pe baza ASC0-24 h (vezi pct. 4.6). Nu s-au observat date similare observate la iepuri.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
În interiorul tabletei
• Celuloză microcristalină
• Lactoză monohidrat
• Fosfat de calciu dibazic anhidru
• Hipromeloză 2208
• Poloxamer 407
• Stearil fumarat de sodiu
• Stearat de magneziu
Acoperirea tabletei
• Alcool polivinil
• Dioxid de titan
• Polietilen glicol 3350
• Talc
• Oxid de fier roșu
• Oxid de fier negru
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu închidere din polipropilenă rezistentă la copii.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 sticlă de 60 de comprimate și 3 sticle de 60 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 20 decembrie 2007
Data celei mai recente reînnoiri: 14 mai 2014
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
14 noiembrie 2016
