QUIBUS - PROSPECT - PLIANTE

Principal / pliante / 2021

Quibus - Prospect

Indicații Contraindicații Precauții de utilizare Interacțiuni Avertismente Doza și metoda de utilizare Supradozaj Efecte nedorite Perioada de valabilitate și depozitare

Ingrediente active: Simvastatină

QUIBUS 10 mg Comprimate filmate
QUIBUS 20 mg Comprimate filmate
QUIBUS 40 mg Comprimate filmate

Indicații De ce se utilizează Quibus? Pentru ce este?

Grupa farmacoterapeutică

QUIBUS este un inhibitor al enzimei hidroximetilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază), care aparține grupului de medicamente care scad colesterolul.

Indicații terapeutice

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca supliment alimentar, atunci când răspunsul la dietă și alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exerciții fizice, reducerea greutății) este inadecvat. Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca supliment alimentar și alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea cardiovasculară

Reducerea mortalității și morbidității cardiovasculare la pacienții cu boli cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu nivel normal sau crescut de colesterol, ca adjuvant la corectarea altor factori de risc și a altor terapii cardioprotectoare.

Contraindicații Când Quibus nu trebuie utilizat

QUIBUS nu trebuie utilizat în caz de:

Hipersensibilitate (alergie) la simvastatină sau la oricare dintre celelalte componente ale produsului.
Boală hepatică activă sau creșteri persistente ale transaminazelor serice (indicatori ai funcției hepatice în analizele de sânge) fără o cauză evidentă.
Sarcina și alăptarea (vezi „Precauții la utilizarea QUIBUS”).
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină și nefazodonă) (vezi „Utilizarea altor medicamente”).

Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Quibus

Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua QUIBUS dacă aveți:

insuficiență respiratorie severă.

Spuneți medicului dumneavoastră orice boală actuală sau trecută sau problemă medicală sau orice alergie.

Mai presus de toate, este important ca medicul să fie informat cu privire la orice boală hepatică pe care a avut-o în trecut și dacă se consumă cantități mari de alcool.

De asemenea, este important ca medicul dumneavoastră să fie informat dacă aveți condiții predispozante de afectare musculară, cum ar fi disfuncție renală, hipotiroidism necontrolat, antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare, antecedente de manifestări de toxicitate musculară cu statină sau fibrat (vezi „Utilizarea a altor medicamente "și" Utilizarea la vârstnici ").

Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înainte de o intervenție chirurgicală electivă majoră și dacă apare o afecțiune medicală sau chirurgicală majoră.

Medicul poate decide efectuarea unor teste de control simple pentru a se asigura că ficatul funcționează corect înainte și în timpul tratamentului cu QUIBUS. Creșteri persistente ale transaminazelor serice (de până la mai mult de 3 ori LSN) au apărut în studiile clinice la unii pacienți adulți cărora li s-a administrat simvastatină (vezi „Efecte secundare posibile”). Când medicamentul a fost întrerupt sau întrerupt la acești pacienți, nivelurile transaminazelor au revenit încet la nivelurile de pre-tratament.

În caz de durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune fără explicații aparente, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră și să întrerupeți tratamentul, deoarece în cazuri rare pot apărea probleme musculare severe. Simvastatina, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, poate provoca ocazional probleme musculare care se manifestă ca dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune asociate cu testele de sânge ale creșterii nivelului creatin kinazei (CK) de peste 10 ori. Limita superioară a normei. (vezi „Efecte secundare posibile”). Medicul dumneavoastră poate decide efectuarea unor teste de control simple pentru a verifica problemele musculare înainte și în timpul tratamentului cu QUIBUS.

De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți o slăbiciune musculară constantă. Pot fi necesare teste și medicamente suplimentare pentru a diagnostica și trata această afecțiune.

În timp ce sunteți tratat cu acest medicament, medicul dumneavoastră va verifica cu atenție dacă nu aveți diabet sau dacă nu sunteți expus riscului de a dezvolta diabet. Sunteți expus riscului de a dezvolta diabet zaharat dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, dacă sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută.

Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.

Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Quibus

Pacientul trebuie să informeze medicul despre toate medicamentele pe care le ia sau intenționează să le ia în timpul utilizării QUIBUS, inclusiv cele obținute fără prescripție medicală. Dacă medicul prescrie un medicament nou, pacientul trebuie să-l informeze că este tratat cu QUIBUS.

Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați următoarele medicamente, deoarece acestea pot crește riscul de apariție a problemelor musculare (vezi „Efecte secundare posibile”) și poate fi necesară o ajustare a dozelor (vezi 3. „Cum să luați QUIBUS”, Terapie concomitentă):

Ciclosporină.
Danazol.
Medicamente antifungice (cum ar fi itraconazol sau ketoconazol).
Derivați ai acidului fibric (cum ar fi gemfibrozil și benzafibrat).
Antibioticele eritromicină, claritromicină și telitromicină.
Inhibitori ai proteazei HIV (cum ar fi indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir).
Nefazodona antidepresivă.
Amiodaronă (un medicament utilizat pentru tratarea modificărilor bătăilor inimii).
Verapamil sau diltiazem (medicamente utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, anginei sau a altor boli de inimă).
Doze mari (≥1 g pe zi) de niacină sau acid nicotinic.

De asemenea, este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați anticoagulante (medicamente care previn formarea cheagurilor de sânge, cum ar fi warfarina, fenprocumona sau acenocumarolul) sau fenofibratul, un alt derivat al acidului fibric.

QUIBUS cu alimente și băuturi

Sucul de grepfrut conține una sau mai multe componente care modifică metabolismul unor medicamente, inclusiv QUIBUS. Ar trebui evitat consumul de suc de grapefruit.

Avertismente Este important să știm că:

Sarcina

Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Femeile gravide sau care doresc sau suspectează sarcina nu trebuie să utilizeze QUIBUS. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați QUIBUS, întrerupeți tratamentul și solicitați imediat asistență medicală.

Timp de hrănire

Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu QUIBUS.

Copii

Siguranța și eficacitatea au fost studiate la băieții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani și la fetele care au avut un ciclu menstrual de cel puțin un an (vezi CUM SĂ LUAȚI QUIBUS). QUIBUS nu a fost studiat la copii cu vârsta sub 10 ani. mai multe informații, consultați medicul dumneavoastră.

Utilizare la vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la vârstnici. A avea peste 70 de ani este un factor predispozant pentru deteriorarea mușchilor.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu sunt anticipate efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje cu QUIBUS, însă trebuie luat în considerare faptul că amețelile au fost rareori raportate.

Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează Quibus: Doze

Luați întotdeauna QUIBUS exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.

Trebuie să urmați o dietă pentru a reduce nivelul colesterolului în timp ce sunteți tratat cu QUIBUS.

Doza de QUIBUS este de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg pe cale orală o dată pe zi.

Medicul poate decide ajustarea dozei la intervale de cel puțin 4 săptămâni până la maximum 80 mg / zi administrată ca doză unică seara. Medicul dumneavoastră poate decide să vă prescrie doze mai mici, mai ales dacă luați anumite medicamente din lista de mai sus sau dacă aveți anumite afecțiuni renale. Continuați să luați QUIBUS, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă spune să vă opriți. Dacă terapia cu QUIBUS este oprită, colesterolul poate crește din nou.

Pentru copii (10-17 ani), doza inițială recomandată este de 10 mg pe zi administrată seara. Doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi.

Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienții adulți cu niveluri foarte ridicate de colesterol și cu risc crescut de boli de inimă.

Terapia concomitentă

QUIBUS este eficient singur sau în combinație cu sechestranți de acid biliar. Administrarea trebuie să aibă loc cu mai mult de 2 ore înainte sau mai mult de 4 ore după administrarea unui agent de sechestrare a acidului biliar.

Pentru pacienții care iau ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alți fibrați (cu excepția fenofibratului) sau niacină la doze hipolipemiante (mai mari sau egale cu 1 g / zi) concomitent cu QUIBUS, doza de QUIBUS nu trebuie să depășească 10 mg pe zi. La pacienții care iau amiodaronă sau verapamil concomitent cu QUIBUS, doza de QUIBUS nu trebuie să depășească 20 mg pe zi.

Dacă uitați să luați QUIBUS

Luați QUIBUS conform recomandărilor. Dacă pierdeți o doză, nu luați o doză suplimentară.

Pur și simplu continuați să luați medicamentul conform dozelor prescrise.

Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Quibus

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsuri simptomatice și de susținere.

În cazul administrării accidentale a unei doze excesive de QUIBUS, anunțați imediat medicul dumneavoastră sau mergeți la cel mai apropiat spital.

DACĂ AȚI ORICE DUBITURI DESPRE UTILIZAREA QUIBUSULUI, CONTACTAȚI-VĂ MEDICUL sau FARMACISTUL.

Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Quibus

Reacții adverse posibile

Tulburări de somn, inclusiv insomnie și coșmaruri
Pierderea memoriei
Dificultăți sexuale
Depresie
Probleme de respirație, inclusiv tuse persistentă și / sau dificultăți de respirație sau febră.

Ca toate medicamentele, QUIBUS poate avea efecte secundare. Majoritatea efectelor secundare raportate cu QUIBUS au fost de natură ușoară și tranzitorie. Următoarele reacții adverse au fost raportate rar: anemie, dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe; tulburări digestive (dureri abdominale, constipație, flatulență, indigestie, diaree, greață, vărsături, pancreatită); hepatită / icter (piele galbenă); slăbiciune; durere de cap; ameţeală; furnicături; senzație scăzută sau slăbiciune în brațe sau picioare; probleme cu ficatul; eczemă; mâncărime; Pierderea parului; hipersensibilitate (reacții alergice, inclusiv umflarea feței, limbii și gâtului, care pot provoca dificultăți de respirație, dureri articulare sau inflamații, inflamație a vaselor de sânge, vânătăi anormale, erupții cutanate și umflături, urticarie, sensibilitate a pielii la lumina soarelui, febră, înroșirea feței, scurtarea respirație și stare de rău); la testele de sânge, creșteri rare ale transaminazelor serice (alanină aminotransferază, aspartat aminotransferază, γ-glutamil transpeptidază), crește fosfataza alcalină, crește concentrațiile serice de CK.

Efecte secundare de frecvență necunoscută: slăbiciune musculară constantă.

Dacă aveți dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, contactați imediat medicul dumneavoastră. În rare ocazii, problemele musculare pot fi grave și includ distrugerea țesutului muscular care provoacă leziuni la rinichi.

Riscul de afectare a țesutului muscular este mai mare la pacienții care iau doze mari de QUIBUS. Acest risc de afectare a țesutului muscular este mai mare la pacienții cu insuficiență renală.

Diabet. Este mai probabil dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în timpul tratamentului cu acest medicament.

Alte reacții adverse pot să apară rar și, ca și în cazul oricărui medicament eliberat pe bază de rețetă, pot fi grave. Pentru mai multe informații, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Amândoi au o listă mai completă a efectelor secundare.

Respectarea instrucțiunilor conținute în prospect reduce riscul de efecte nedorite.

Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă sau dacă observați orice reacție adversă nemenționată în acest prospect, vă rugăm să informați medicul sau farmacistul.

Raportarea efectelor secundare

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la: www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.

Expirare și reținere

Expirare: verificați data de expirare indicată pe pachet.

Data de expirare se referă la produsul ambalat intact, depozitat corect.

Atenție: nu utilizați medicamentul după data de expirare indicată pe ambalaj.

A se păstra la temperaturi sub 25 ° C.

PĂSTRAȚI PRODUSUL MEDICAL ÎN CARE NU SUNT LA ÎNDEMÂNA ȘI VEDEREA COPIILOR

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.

Alte informații

COMPOZIŢIE

QUIBUS 10 mg COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM

Fiecare comprimat conține: ingredient activ: simvastatină 10 mg

Excipienți: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu, ulei de ricin hidrogenat, amidon pregelatinizat, talc, stearat de magneziu, hipromeloză, silice coloidală anhidră, macrogol 6000, dioxid de titan butil-hidroxianisol.

QUIBUS 20 mg COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM

Fiecare comprimat conține: ingredient activ: simvastatină 20 mg

QUIBUS 40 mg COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM

Fiecare comprimat conține: ingredient activ: simvastatină 40 mg

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL

QUIBUS 10 mg comprimate filmate (ambalaj de 20 comprimate de 10 mg).

QUIBUS 20 mg comprimate filmate (ambalaj de 10 și 28 comprimate de 20 mg).

QUIBUS 40 mg comprimate filmate (ambalaj de 10 și 28 comprimate de 40 mg).

Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.

Informații suplimentare despre Quibus pot fi găsite în fila „Rezumatul caracteristicilor”. 01.0 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 03.0 FORMA FARMACEUTICĂ 04.0 DATE CLINICE 04.1 Indicații terapeutice 04.2 Doze și mod de administrare 04.3 Contraindicații 04.4 Atenționări speciale și măsuri de precauție adecvate pentru utilizare 04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 04.6 Sarcina și lactație 04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 04.8 Efecte nedorite 04.4 Supradozaj 05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 05.1 Proprietăți farmacodinamice 05.2 Proprietăți farmacocinetice 05.3 Date preclinice de siguranță 06 INFORMAȚII FARMACEUTICE 06.1 Excipienți 06.2 Incompatibilități 06.3 Perioada de valabilitate 06.4 pentru depozitare 06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului 06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare 07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 09.0 DATA PRIMULUI AUTORIZARE SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI 10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI 11.0 PENTRU RADIOFarmaceutice, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE 12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI DETALIATE PENTRU PREPARAREA ȘI CONTROLUL ESTEMPORANEA

01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

TABLETE QUIBUS ÎMPĂRTATE CU FILM

02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

QUIBUS 10 mg comprimate filmate

Fiecare tabletă conține:

ingredient activ: simvastatină 10 mg

QUIBUS 20 mg comprimate filmate

Fiecare tabletă conține:

ingredient activ: simvastatină 20 mg

QUIBUS 40 mg comprimate filmate

Fiecare tabletă conține:

ingredient activ: simvastatină 40 mg

Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

04.0 INFORMAȚII CLINICE

04.1 Indicații terapeutice

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca supliment alimentar și alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea cardiovasculară

Reducerea mortalității și morbidității cardiovasculare la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu nivel normal sau crescut de colesterol, ca adjuvant la corectarea altor factori de risc și a altor terapii cardioprotectoare

pct. 5.1).

04.2 Doze și mod de administrare

Intervalul de dozare este de 5-80 mg / zi administrat oral ca doză unică seara.

Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie făcute la intervale de cel puțin 4 săptămâni până la maximum 80 mg / zi administrate ca doză unică seara. Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare.

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului și trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu QUIBUS. Doza inițială este de obicei de 10-20 mg / zi administrată ca doză unică seara. Pacienții care necesită o reducere mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe cu 20-40 mg / zi administrată ca doză unică seara. Ajustările dozelor, dacă este necesar, trebuie făcute conform specificațiilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Pe baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată este de QUIBUS 40 mg / zi seara sau 80 mg / zi în trei doze divizate de 20 mg și o doză seara de 40 mg. QUIBUS trebuie utilizat ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) la acești pacienți sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea cardiovasculară

Doza uzuală de QUIBUS este de 20 până la 40 mg / zi administrată ca doză unică seara la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (CHD, cu sau fără hiperlipidemie). Terapia medicamentoasă poate fi inițiată simultan cu dieta și exercițiile fizice. Dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozelor, după cum se specifică mai sus.

Terapia concomitentă

QUIBUS este eficient singur sau în combinație cu sechestranți de acid biliar. Administrarea trebuie să aibă loc cu> 2 ore înainte sau după> 4 ore după administrarea unui agent de sechestrare a acidului biliar.

Pentru pacienții care iau ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alți fibrați (cu excepția fenofibratului) sau niacină la doze hipolipemiante (≥ 1 g / zi) concomitent cu QUIBUS, doza de QUIBUS nu trebuie să depășească 10 mg / zi. La pacienții care iau amiodaronă sau verapamil concomitent cu QUIBUS, doza de QUIBUS nu trebuie să depășească 20 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Dozarea în insuficiență renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală moderată.

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei

Utilizare la vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Utilizare la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani)

Pentru copii și adolescenți (băieți cu Tanner stadiul II și peste și fete care au fost postmenarhice de cel puțin un an, 10-17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza inițială uzuală recomandată este de 10 mg / zi în doză unică în seara. Copiii și adolescenții trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de a începe tratamentul cu simvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de dozare recomandat este de 10-40 mg / zi; doza maximă recomandată este de 40 mg / zi. Dozele trebuie individualizate în conformitate cu obiectivul terapeutic recomandat conform recomandărilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 și 5.1). Ajustările dozelor trebuie implementate la intervale de 4 sau mai multe săptămâni.

Experiența cu QUIBUS la copiii prepubertali este limitată.

04.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienți

• Boală hepatică activă sau creșteri persistente ale transaminazelor serice fără o cauză evidentă

• Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6)

• Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină și nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare

Diabetul zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele, ca efect de clasă, cresc glicemia și la unii pacienți, cu risc crescut de a dezvolta diabet, pot induce un nivel de hiperglicemie, astfel încât terapia antidiabetică este adecvată. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular cu utilizarea statinelor și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului. hipertensiune arterială) trebuie monitorizate atât clinic, cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare naționale.

Boala pulmonară interstițială

Au fost raportate cazuri excepționale de boli pulmonare interstițiale cu unele statine, în special cu terapia pe termen lung. Simptomele pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Miopatie / rabdomioliză

Simvastatina, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, poate provoca ocazional miopatie, manifestându-se ca durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune asociată cu creșteri ale nivelurilor creatin kinazei (CK) de peste 10 ori limita superioară a normalului. Uneori se manifestă ca rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și au avut loc efecte rare foarte rar. Riscul miopatiei este crescut cu niveluri ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă.

Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul de miopatie / rabdomioliză este legat de doză.

Într-o bază de date de studii clinice în care 41.050 de pacienți au fost tratați cu simvastatină, cu 24.747 de pacienți (aproximativ 60%) tratați timp de cel puțin 4 ani, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,02%, 0,08% și 0,53% la 20, 40 și 80 mg / zi, respectiv În aceste studii clinice, pacienții au fost monitorizați îndeaproape și au fost excluse unele medicamente care interacționează.

Măsurarea nivelurilor creatin kinazei

Nivelurile de CK nu trebuie măsurate după exerciții fizice intense sau în prezența oricărei cauze alternative de creștere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea datelor. -măsurat după 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.

Înainte de tratament

Toți pacienții care încep terapia cu simvastatină sau cresc doza acesteia trebuie informați cu privire la riscul apariției miopatiei și instruiți să raporteze imediat orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă.

Statinele trebuie prescrise cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare de referință de bază, nivelul CK trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului în următoarele cazuri:

• Vârstnici (vârsta> 70 de ani)

• Disfuncție renală

• Hipotiroidism necontrolat

• Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

• Aveți antecedente de toxicitate musculară cu statină sau fibrat

• Abuzul de alcool.

În cazurile menționate anterior, riscul pe care îl implică tratamentul trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil și, în cazul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului. Dacă pacientul a avut o experiență anterioară de tulburări musculare în timpul tratamentului cu un fibrat sau cu o statină, tratamentul cu un alt membru al clasei trebuie inițiat numai cu prudență. Dacă nivelurile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (mai mare de 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul nu trebuie inițiat.

În timpul tratamentului

Dacă pacientul raportează dureri musculare, slăbiciune sau crampe fără cauză aparentă în timpul tratamentului cu statine, trebuie măsurate nivelurile de CK. În cazul unor niveluri semnificativ crescute de CK (peste 5 ori limita superioară a normalului), în absența exercițiilor fizice intense, tratamentul trebuie întrerupt. În plus, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt mai mici de 5 ori limita superioară a normalului. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se suspectează miopatie din orice alt motiv.

Doar dacă simptomele regresează și nivelul CK revine la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea unei statine alternative la cea mai mică doză și sub monitorizare atentă.

Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înainte de o intervenție chirurgicală electivă majoră și dacă apare o afecțiune medicală sau chirurgicală majoră.

Măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase (vezi și secțiunea 4.5)

Riscul de miopatie și rabdomioliză este semnificativ crescut prin utilizarea concomitentă de simvastatină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă) și cu gemospibrozil, ciclist (vezi pct. 4.2).

Riscul de miopatie și rabdomioliză este, de asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă a altor fibrați, niacină la doze hipolipemiante (≥ 1 g / zi) sau prin utilizarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu dozele mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și 4.5). Există, de asemenea, un risc ușor crescut când se utilizează diltiazem cu simvastatină 80 mg.

În consecință, în ceea ce privește inhibitorii CYP3A4, este contraindicată utilizarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină și nefazodonă (vezi pct. 4.3 și 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt în timpul tratamentului. În plus, trebuie administrată precauție atunci când se combină simvastatina cu alți inhibitori ai CYP3A4 mai puțin puternici: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.5). Trebuie evitat aportul concomitent de suc de grapefruit și simvastatină.

Doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg / zi la pacienții cărora li se administrează concomitent ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau doze de niacină hipolipemiante (≥1 g / zi). Utilizarea în asociere a simvastatinei cu gemfibrozil trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile vor depăși riscul crescut pe care îl implică combinația. Beneficiile utilizării simvastatinei 10 mg / zi în asociere cu alți fibrați (cu excepția fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului trebuie să fie ponderate cu atenție împotriva riscurilor potențiale ale acestor combinații (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Se recomandă prudență atunci când fenofibratul este prescris cu simvastatină, deoarece ambele medicamente pot provoca miopatie atunci când sunt administrate singure.

Utilizarea concomitentă a simvastatinei la doze mai mari de 20 mg / zi cu amiodaronă sau verapamil trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul clinic poate depăși riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Efecte hepatice

Creșteri persistente ale transaminazelor serice (până la> 3 x LSN) au apărut în studiile clinice la unii pacienți adulți cărora li s-a administrat simvastatină. Când simvastatina a fost întreruptă sau întreruptă la acești pacienți, nivelurile transaminazelor au revenit lent la nivelurile de pre-tratament.

Se recomandă efectuarea testelor funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, atunci când este indicat clinic. Pacienții pentru care s-a stabilit o doză de 80 mg ar trebui să fie supuși unor teste suplimentare înainte de administrare, la 3 luni după inițierea dozei de 80 mg și periodic ulterior (de exemplu, la fiecare 6 luni). Luni) pentru primul an de tratament O atenție deosebită trebuie să fie plătite acelor pacienți care dezvoltă niveluri crescute de transaminaze serice, iar la acești pacienți, măsurătorile trebuie repetate cu promptitudine și, prin urmare, efectuate mai frecvent.Dacă nivelurile de transaminaze arată o creștere, mai ales dacă acestea cresc de trei ori limita superioară a normalului și sunt persistente, simvastatina trebuie întreruptă.

Produsul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool.

Ca și în cazul altor medicamente hipolipemiante, au fost raportate creșteri moderate (mai mici de 3 ori limita superioară a normalului) ale transaminazelor serice după tratamentul cu simvastatină. Aceste modificări au apărut la scurt timp după inițierea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoțite de niciun simptom și nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

Medicamentul conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de LAPP-LACTASE sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Utilizare la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani)

Siguranța și eficacitatea simvastatinei la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieți adolescenți în stadiul Tanner II și mai mare și la fete postmenarhice timp de cel puțin un an. Pacienții tratați cu simvastatină au avut o profil de evenimente adverse în general similar cu cel al pacienților tratați cu placebo. Doze peste 40 mg nu au fost studiate la această populație. În acest studiu controlat limitat, nu s-au observat efecte evidente asupra creșterii sau creșterii. privind durata ciclului menstrual la fete (vezi secțiunile 4.2, 4.8 și 5.1). Fetele adolescente trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul terapiei cu simvastatină (vezi secțiunile 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea și siguranța tratamentului mai lung de 48 de săptămâni nu au fost studiate și efectele pe termen lung asupra maturării fizice, intelectuale și sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienți sub vârsta de 10 ani și nici măcar la copii prepubertali și fete pre-menarhice.

Funcționalitate redusă a proteinelor de transport

Funcția redusă a proteinelor de transport hepatic OATP poate crește expunerea sistemică la simvastatină și poate crește riscul de miopatie și rabdomioliză. C.

Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă, au o expunere sistemică crescută la simvastatină și un risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie legat de o doză mare (80 mg) de simvastatină este de aproximativ 1% în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigoți (numiți și CC) tratați cu 80 mg prezintă un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decurs de 1 an, în timp ce riscul în purtătorii heterozigoți ai alelei C (CT) este de 1,5%. Riscul relativ este de 0,3% la pacienții cu cel mai frecvent genotip (TT) (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibil, genotiparea prezenței alelei C ar trebui luată în considerare ca parte a evaluării beneficiu-risc înainte de a prescrie simvastatină 80 mg pacienților individuali și trebuie evitată doze mari, la cei cu genotipul CC. Totuși, absența această genă în genotipare nu exclude posibilitatea dezvoltării miopatiei.

04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacodinamice

Interacțiuni cu medicamente hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate singure

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibrate și niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g / zi). Mai mult, există o interacțiune farmacocinetică cu gemfibrozil care duce la creșterea nivelului plasmatic de simvastatină (vezi mai jos Interacțiuni farmacocinetice și secțiunile 4.2 și 4.4). Când simvastatina și fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul miopatiei este mai mare decât suma riscurilor individuale asociate cu oricare dintre medicamente. Nu sunt disponibile date farmacovigilente și farmacocinetice adecvate pentru ceilalți fibrați.

Efectele altor medicamente asupra simvastatinei

Interacțiuni cu CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitori puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei și rabdomiolizei prin creșterea concentrației activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV și nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a dus la o creștere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatină (metabolitul activ beta-hidroxi acid). Telitromicina a determinat o creștere de 11 ori a expunerii la acidul simvastatin.

Prin urmare, este contraindicată combinația cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină și nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este inevitabil, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt în timpul tratamentului. Trebuie avut grijă atunci când se combină simvastatina cu alți inhibitori mai puțin puternici ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Ciclosporină

Riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de ciclosporină, în special cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și 4.4). Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg / zi la pacienții cărora li se administrează concomitent ciclosporină. Deși mecanismul nu este pe deplin înțeles, sa demonstrat că ciclosporina crește ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creșterea ASC pentru acidul simvastatină se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4.

Danazol: Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de danazol cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil crește ASC a acidului simvastatină de 1,9 ori posibil datorită inhibării căii de glucuronidare (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Amiodaronă și verapamil

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în curs, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienții tratați cu simvastatină 80 mg și amiodaronă.

O „analiză a studiilor clinice disponibile a arătat o„ incidență a miopatiei de aproximativ 1% la pacienții tratați cu simvastatină 40 mg sau 80 mg și verapamil. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a dus la o creștere de 2,3 ori a expunerii la simvastatină acid probabil datorată, parțial, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg / zi la pacienții cărora li se administrează concomitent amiodaronă sau verapamil, cu excepția cazului în care beneficiul clinic nu este probabil mai mare decât riscul crescut de miopatie și rabdomioliză.

Diltiazem

O „analiză a studiilor clinice disponibile a arătat o incidență de 1% a miopatiei la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg și diltiazem. Riscul miopatiei la pacienții care au luat 40 mg simvastatină nu a fost crescut de diltiazem concomitent (vezi pct. 4.4). studiu, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creștere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatin, posibil datorită inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg / zi la pacienții tratați concomitent cu diltiazem, cu excepția cazului în care beneficiul clinic este probabil să depășească riscul crescut de miopatie și rabdomioliză.

Suc de Grapefuit

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Aportul concomitent de simvastatină și cantități mari (mai mult de un litru pe zi) de suc de grapefruit a dus la o creștere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatină. -creștere de două ori. Prin urmare, trebuie evitat aportul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină.

Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de așteptat o acțiune a simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice ale substanțelor metabolizate prin citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale

În două studii clinice, unul la voluntari normali și celălalt la pacienții cu hipercolesterolemie, simvastatina 20-40 mg / zi a avut un efect de potențare modest al anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină raportat ca raport normalizat internațional (INR) a crescut de la o valoare inițială de 1,7 până la 1,8 și o linie de bază de 2,6 până la 3,4 la voluntari și, respectiv, la pacienții din studiu. Au fost raportate cazuri foarte rare de INR crescut. La pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu simvastatină și suficient de frecvent în primele etape de terapie pentru a se asigura că nu se produce nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.După ce s-a documentat un timp stabil de protrombină, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate în mod obișnuit pentru pacienții care primesc anticoagulante cumarinice. tina este modificată sau întreruptă, aceeași procedură trebuie repetată. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu au luat tratament anticoagulant.

04.6 Sarcina și alăptarea

Sarcina

QUIBUS este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranța la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate rare cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Cu toate acestea, într-o analiză prospectivă a aproximativ 200 de sarcini expuse în primul trimestru la QUIBUS sau la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază strâns legat, incidența anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populația generală. Acest număr de sarcini a fost statistic suficient pentru a exclude o creștere a anomaliilor congenitale de 2,5 ori sau mai mare decât incidența inițială.

Deși nu există dovezi că incidența anomaliilor congenitale la descendenții pacienților tratați cu QUIBUS sau alți inhibitori de HMG-CoA reductază strâns înrudiți diferă de cea observată la populația generală, tratamentul mamelor cu QUIBUS poate reduce nivelul fetal. un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic și întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact limitat asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, QUIBUS nu trebuie utilizat la femeile gravide , doriți să rămâneți gravidă sau suspectați că sunt însărcinate Tratamentul cu QUIBUS trebuie suspendat pe durata sarcinii sau până când se stabilește că femeia nu este însărcinată (vezi pct. 4.3).

Timp de hrănire

Nu se știe dacă simvastatina sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern și deoarece pot apărea reacții adverse grave, femeile care iau QUIBUS nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

QUIBUS nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că amețelile în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor au fost rareori raportate în experiența de după punerea pe piață.

04.8 Efecte nedorite

Frecvențele următoarelor efecte adverse, raportate în studiile clinice și / sau după punerea pe piață, sunt clasificate pe baza evaluării ratelor de incidență a acestora în cadrul studiilor clinice pe termen lung controlate cu placebo, inclusiv HPS și 4S cu 20.536 și 4.444 de pacienți respectiv (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, doar evenimentele adverse grave au fost înregistrate pe lângă mialgie, creșteri ale transaminazelor serice și CK. Pentru 4S, s-au înregistrat toate efectele adverse enumerate mai jos. Dacă ratele de incidență pentru simvastatină au fost mai mici sau similare cu cele legate de placebo în aceste studii , și au existat rapoarte de evenimente spontane în mod rezonabil clasificabile ca fiind cauzale, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.

În „HPS (vezi pct. 5.1) din 20.536 pacienți tratați cu QUIBUS 40 mg / zi (n = 10.269) sau placebo (n = 10.267), profilurile de siguranță au fost comparabile între pacienții tratați cu QUIBUS 40 mg și pacienții tratați cu placebo. durata medie de 5 ani a studiului. Ratele de întrerupere datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienții tratați cu QUIBUS 40 mg versus 5,1% la pacienții tratați cu placebo). de miopatie a fost mai mică de 0,1% la pacienții tratați cu QUIBUS 40 mg. Au existat niveluri crescute de transaminaze (mai mari de 3 ori limita superioară a normalului confirmat prin repetarea testării) la 0,21% (n = 21) dintre pacienții tratați cu QUIBUS 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienții tratați cu placebo.

Frecvențele evenimentelor adverse sunt sortate în funcție de următorul criteriu: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100,

Modificări ale sistemului sanguin și limfatic:

Rar: anemie.

Tulburări ale sistemului nervos:

Rar: cefalee, parestezie, amețeli, neuropatie periferică.

Sistemul gastrointestinal:

Rar: constipație, dureri abdominale, balonare, dispepsie, diaree, greață, vărsături, pancreatită.

Sistemul hepatobiliar:

Rar: hepatită / icter.

Piele și anexe:

Rar: erupție cutanată, mâncărime, alopecie.

Sistemul musculo-scheletic, țesutul conjunctiv și țesutul osos:

Rar: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

Tulburări generale și modificări la locul de administrare:

Rar: astenie.

Sindromul de hipersensibilitate aparentă care include unele dintre următoarele caracteristici a fost rar raportat: angioedem, sindrom asemănător lupusului, polimialgia reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescută, artrită și artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, bufeuri, respirație șuierătoare și stare de rău.

Căutări:

Rar: creșteri ale transaminazelor serice (alanină aminotransferază, aspartat aminotransferază ,? -glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creșteri ale fosfatazei alcaline; creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale CK (vezi pct. 4.4).

Următoarele efecte adverse au fost raportate la unele statine:

Efecte de clasă

- Tulburări de somn, inclusiv insomnie și coșmaruri

- Pierderea memoriei

- Disfuncție sexuală

- Depresie

- Diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie în repaus alimentar ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveluri crescute de trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială)

- Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4)

Copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani)

Într-un studiu de 48 de săptămâni pe copii și adolescenți (băieți în stadiul Tanner II și peste și fete în postmenarhe timp de cel puțin un an) cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul Siguranța și tolerabilitatea grupul cu simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale sunt necunoscute. În prezent, sunt disponibile date insuficiente după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

04.9 Supradozaj

Până în prezent au fost raportate un număr limitat de cazuri de supradozaj; doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toți pacienții și-au revenit fără consecințe. Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsuri simptomatice și de susținere.

05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

05.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Codul ATC: C10AA01

După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat în forma activă corespunzătoare de beta-hidroxi acid, care are o activitate inhibitoare puternică asupra HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o reacție timpurie și limitativă în biosinteza colesterolului.

S-a demonstrat că simvastatina reduce atât concentrațiile normale, cât și concentrațiile crescute de LDL-C. LDL este format din proteine cu densitate foarte mică (VLDL) și este în principal catabolizat de receptorul LDL cu afinitate ridicată.Mecanismul efectului de scădere a LDL al simvastatinei poate implica atât reducerea concentrației de colesterol VLDL (C-VLDL), cât și inducerea receptorului LDL ducând la o reducere a producției și o creștere a catabolismului LDL-C. De asemenea, apolipoproteina B scade substanțial în timpul tratamentului cu simvastin. Mai mult, simvastatina crește moderat HDL-C și reduce TG plasmatic. Ca urmare a acestor modificări, raporturile dintre colesterolul total și HDL-C și LDL-C și HDL-C sunt reduse.

Risc ridicat de boli coronariene (CHD) sau boli coronariene existente

În studiul de protecție a inimii (HPS), s-au investigat efectele terapiei cu simvastatină la 20.536 pacienți (40-80 ani) cu sau fără hiperlipidemie și cu boli coronariene, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. Tratați 10.269 pacienți cu simvastatină, 40 mg / zi și 10.267 cu placebo pentru o durată medie de 5 ani. La momentul inițial 6.793 pacienți (33%) aveau niveluri LDL-C sub 116 mg / dl; 5.063 pacienți (25%) aveau niveluri între 116 mg / dL și 135 mg / dL și 8.680 pacienți (42%) au avut niveluri peste 135 mg / dL.

Tratamentul cu simvastatină 40 mg / zi în comparație cu placebo a redus semnificativ riscul mortalității prin orice cauză (1.328 [12,9%] la pacienții tratați cu simvastatină comparativ cu 1.507 [14,7%] la pacienții tratați cu placebo; p = 0,0003), datorită Reducere cu 18% a ratei deceselor coronariene (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; Reducerea 1,2% a riscului absolut). Reducerea deceselor non-vasculare nu a atins semnificația statistică. Simvastatina a scăzut, de asemenea, riscul de evenimente coronariene majore (un obiectiv final compus, incluzând decese non-fatale cu MI și CHD) de 27% (bypass coronarian p sau angioplastie coronariană transluminală percutanată) și a procedurilor de revascularizare periferică și a altor proceduri de revascularizare non-coronariană 30% (p accident vascular cerebral 25% (p LDL colesterol sub 3,0 mmol / L până la incluziune).

În studiul de supraviețuire cu simvastatină scandinavă (4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra mortalității globale a fost evaluat la 4444 pacienți cu boală coronariană și un colesterol total de bază de 212-309 mg / dl (5,5-8,0 mmol / l). -studiu orb, controlat cu placebo, multicentric, pacienții cu angină pectorală sau infarct miocardic anterior (IM) au fost tratați cu dietă, măsuri standard de tratament și simvastatină 20-40 mg / zi (n = 2.221) sau placebo (n = 2.223) pentru un Simvastatin a redus riscul de deces cu 30% (reducere absolută a riscului cu 3,3%). (Deces prin CHD plus IM silențios non-letal dovedit de spital) cu 34%. Simvastatina a redus, de asemenea, semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare fatale și non-fatale (ic tus și atac ischemic tranzitor) de 28%. Nu a existat nicio diferență statistică semnificativă între grupurile de mortalitate non-cardiovasculară.

Hipercolesterolemie primară și hiperlipidemie combinată

În studiile comparative de eficacitate și siguranță ale simvastatinei 10, 20, 40 și 80 mg / zi la pacienții cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30, 38, 41 și, respectiv, 47%. În studiile efectuate la pacienți cu hiperlipidemie combinată (mixtă) de simvastatină 40 mg și 80 mg, reducerea mediană a trigliceridelor a fost de 28 și, respectiv, 33% (placebo: 2%), iar creșterea medie a HDL-C a fost de 2%. 16% (placebo: 3%), respectiv.

Studii clinice la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani)

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 de pacienți (99 de băieți cu stadiul Tanner II și peste și 76 de fete în post-menarche timp de cel puțin un an) cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vârsta medie de 14,1 ani) cu familie heterozigotă hipercolesterolemia (heFH) au fost randomizate la tratament cu simvastatină sau placebo timp de 24 de săptămâni (studiu de bază). Criteriul de includere a studiului a necesitat un nivel inițial LDL-C între 160 și 400 mg / dL și cel puțin un părinte cu un nivel LDL-C> 189 mg / dL. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg pentru a doua 8 săptămâni și 40 mg după aceea. Într-o prelungire de 24 de săptămâni a studiului, 144 de pacienți au fost selectați pentru a continua terapia și au primit simvastatină 40 mg sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ nivelurile plasmatice de LDL-C, TG și Apo B. Rezultatele obținute în prelungirea studiului la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază.

După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie a LDL-C obținută a fost de 124,9 mg / dL (interval: 64,0-289,0 mg / dL) în grupul de 40 mg simvastatină comparativ cu 207,8 mg / dL (interval: 128,0-334,0 mg / dL) în grupul placebo.

După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu creșterea dozei de la 10, 20 la 40 mg pe zi, la intervale de 8 săptămâni), a existat o reducere a nivelului mediu al LDL-C de 36,8% (placebo: a crescut 1,1% față de valoarea inițială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%) și nivelurile medii de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) și creșterea medie a HDL-C de 8,3% (placebo 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale QUIBUS asupra evenimentelor cardiovasculare nu sunt cunoscute la copiii cu heFH.

La copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, siguranța și eficacitatea dozelor de peste 40 mg pe zi nu au fost studiate.

05.2 Proprietăți farmacocinetice

Simvastatina este o lactonă inactivă ușor hidrolizată in vivo la forma corespunzătoare de beta-hidroxi acid, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; rata hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.

Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate la adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți.

Absorbţie

La om, simvastatina este bine absorbită și suferă un proces extins de extracție primară în ficat. Extracția hepatică depinde de gradul de circulație a sângelui în ficat. Ficatul este locul principal de acțiune al formei active. Disponibilitatea beta- derivatul hidroxiacid în circulația sistemică după o doză orală de simvastatină s-a dovedit a fi mai mic de 5% din doză. Concentrația plasmatică maximă a inhibitorilor activi este atinsă la 1-2 ore după administrarea simvastatinei. alimentele concomitente nu afectează absorbția.

Farmacocinetica cu doză unică și multiplă de simvastatină a arătat că nu există acumularea de medicamente după administrarea multiplă.

Distribuție

Simvastatina și metabolitul său activ se leagă de peste 95% la proteine.

Eliminare

Simvastatina este transportată activ la hepatocite prin intermediul purtătorului OATP1B1.

Simvastatina este un substrat al CYP 3A4 (vezi pct. 4.3 și 4.5). Principalii metaboliți ai simvastatinei prezenți în plasma umană sunt beta-hidroxi acid și alți 4 metaboliți activi. După o doză orală de simvastatină radioactivă la om, 13% din radioactivitate a fost eliminată în urină și 60% în materiile fecale în 96 de ore. După injectarea intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său de înjumătățire mediu a fost de 1,9 ore. Doar o medie de 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată în urină ca substanțe inhibitoare.

Populații speciale

Purtătorii alelei "SLCO1B1 c.521T> C au" redus activitatea OATP1B1. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatin, este de 120% la purtătorii heterozigoți ai alelei C (CT) și de 221% la homozigotii (CC) comparativ cu cea a pacienților care au cel mai frecvent genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% în populația europeană. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la simvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

05.3 Date preclinice de siguranță

Pe baza studiilor convenționale de farmacodinamică pe animale, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și carcinogenitate, nu există alte riscuri pentru pacient decât cele preconizate pe baza mecanismului farmacologic. La doze maxim tolerate la șobolani și iepuri, simvastatina nu a produs malformații fetale și nu a avut efecte asupra fertilității, funcției reproductive sau dezvoltării neonatale.

06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE

06.1 Excipienți

lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu, ulei de ricin hidrogenat, amidon pregelatinizat, talc, stearat de magneziu, hipromeloză, silice coloidală anhidră, macrogol 6000, dioxid de titan, butil hidroxianisol.