Scleroză tuberoasă

Generalitate

Scleroza tuberoasă este o boală genetică care afectează diferite organe și țesuturi ale corpului uman. Din acest motiv, prezintă un spectru larg de simptome, unele tipice copilăriei timpurii, altele la vârsta adultă.Scleroza tuberoasă poate fi transmisă de la părinți la copii, dar poate apărea și din cauza unei mutații ADN spontane.

Din păcate, nu există un remediu specific. Cu toate acestea, anumite deficite pot fi atenuate prin terapii specifice.

Ce este scleroza tuberoasă

Scleroza tuberoasă este o tulburare genetică caracterizată prin formarea de hamartomi în diferite organe sau țesuturi.

Hamartoma identifică o zonă de țesut în care celulele s-au înmulțit destul de intens, formând o masă vizibilă, similară cu o bucată sau un tubercul. Hamartoamele amintesc de tumori, dar nu trebuie confundate cu ele: de fapt, celulele hamartomului sunt identice cu cele ale țesutului în care proliferează; cele ale unei tumori, pe de altă parte, au caracteristici diferite. cresc la neoplasme benigne, fibroame și angiofibroame.

Creierul, pielea, rinichii, ochii, inima și plămânii sunt cele mai afectate zone, dar nu sunt singurele locații. Datorită multiplicității organelor și țesuturilor implicate, scleroza tuberoasă este, de asemenea, definită ca o boală genetică multisistemică.

Mai târziu se va înțelege de ce hamartomurile apar doar în anumite zone.

Epidemiologie

Datele privind incidența și numărul de cazuri la nivel mondial sunt incerte, incertitudinea se datorează faptului că mulți pacienți nu prezintă simptome și duc o viață normală.

Cu toate acestea, se estimează că incidența sclerozei tuberoase este un caz pentru fiecare 5.000-10.000 de nașteri noi. Există aproximativ două milioane de cazuri la nivel mondial.

Cauzează

Scleroza tuberoasă este o boală genetică; aceasta înseamnă că o genă, prezentă în ADN-ul persoanei afectate, este mutată.

Genele care, atunci când sunt afectate de mutațiile relative, provoacă scleroză tuberoasă sunt două:

• TSC1.
• TSC2.

Cazurile de scleroză tuberoasă observate până acum au mutat doar una dintre aceste gene. Prin urmare, mutația unică a TSC1 sau a TSC2 este suficientă pentru a provoca scleroză tuberoasă.
Studiile efectuate în Europa și Statele Unite raportează că mutația în TSC2 (80% din cazuri) este mult mai frecventă decât în ​​TSC1 (restul de 20%).

TSC1 ȘI TSC2

Gena TSC1 se află pe cromozomul 9 și produce o proteină numită hamartină.
Gena TSC2 se află pe cromozomul 19 și produce o proteină numită tuberină.
Proteinele produse, hamartina și tuberina, se unesc și funcționează împreună. Acest lucru explică de ce mutația uneia sau alteia provoacă aceeași patologie.

FUNCȚIA TSC1 ȘI TSC2

Sunt considerate gene supresoare tumorale și joacă un rol fundamental în procesele de:

• Creșterea și diferențierea celulelor în timpul embriogenezei.
• Sinteza proteinei.
• Autofagie.

Când TSC1 și TSC2 sunt mutați, proteinele produse sunt defecte și aceste procese fiziologice nu mai au loc în mod regulat.

Gene implicate TSC1 TSC2 Site Cromozomul 9 Cromozomul 16 Proteine ​​produse Hamartina Tuberină Funcţie

Creșterea și diferențierea celulelor în timpul embriogenezei

Sinteza proteinei

Autofagie

Creșterea și diferențierea celulelor în timpul embriogenezei

Sinteza proteinei

Autofagie

Procentul de cazuri 20% 80%

APARAREA AMARTOMASULUI

Hamartoamele pot apărea atunci când apare o mutație într-o genă care controlează creșterea și diferențierea celulelor, cum ar fi TSC1 sau TSC2. În consecință, celulele cresc în număr, generând mase evidente; în acest fel, se formează plăci similare ca formă cu un nodul sau cu un tubercul. În histologie, acest proces este definit de termenul de hiperplazie.

GENETICA

Două premise:

• Fiecare genă ADN umană este prezentă în două exemplare. Astfel de copii se numesc alele.
• Ființa umană are 23 de perechi de cromozomi, dintre care o singură pereche determină sexul (cromozomi sexuali), toate celelalte sunt numite cromozomi autozomali.

Scleroza tuberoasă este o boală genetică autozomală dominant. Pentru aceasta, este suficient ca o alelă să fie mutată pentru ca întreaga genă să nu funcționeze corect. Alela mutată are, de fapt, mai multă putere decât cea sănătoasă (dominanta).

De fapt, tulburările de scleroză tuberoasă sunt agravate atunci când ambele alele TSC1 sau TSC2 sunt mutate. Cu alte cuvinte, doar o alelă, chiar dacă dominantă peste cealaltă, nu provoacă simptome evidente.În aceste cazuri vorbim de alele cu dominanță incompletă.

MOȘTENIREA € SAU MUTARE SPONTANĂ?

Mutația TSC1 sau TSC2 poate apărea din:

• Transmiterea ereditară (adică de la unul dintre cei doi părinți) a unei alele mutante.
• Mutație spontană a unei alele în stadiul embrionar (sau embriogeneză).

O treime din cazurile de scleroză tuberoasă se datorează transmiterii ereditare. În aceste cazuri, este suficient ca un părinte să aibă o mutație a genelor TSC1 sau TSC2 pentru ca descendenții să fie afectați de boală (de fapt, am văzut că scleroza tuberoasă este o boală ereditară autosomală dominantă).
Restul de 2/3 din cazuri se datorează unei mutații spontane în timpul etapei embrionare.

Originea mutației Numărul de cazuri Gena mutată Transmiterea ereditară 1/3

TSC1 în 50%

TSC2 în restul de 50%

Mutație spontană 2/3

TSC2 în 70%

TSC1 în 30%

DE CE SUNT AFECTATE DOAR ANUMITE ORGANE?

Premisă: embrionul, în primele etape ale dezvoltării sale, are trei straturi de celule:

• Ectodermul, cel mai exterior.
• Mesodermul, centralul.
• Endodermul, cel mai interior.

Din fiecare strat derivă organe și țesuturi specifice.

Stratul celular al embrionului Principalele organe sau țesuturi care apar Ectoderm

Sistem nervos

Epidermă

Epiteliul gurii

Epiteliul colonului

Excitat și cristalin

Smalț dentar

Oase cutanate

Mesoderm

Inima

Rinichi

Căptușeala peretelui intestinal

Musculatura membrelor

Membrane seroase ale plămânilor (pleurei) și ale inimii (pericard).

Endoderm

Ficat

Pancreas

Sistem digestiv

Acum avem toate elementele pentru a înțelege de ce hamartomurile apar doar în anumite părți ale corpului.

Mutațiile TSC1 sau TSC2 apar în stadiul embrionar în celulele ectodermului și mezodermului. Prin urmare, țesuturile, care vor apărea din aceste straturi celulare, vor prezenta hamartomuri.

Simptome

Pentru informații suplimentare: Scleroza tuberoasă - Cauze și simptome

Organele și țesuturile afectate de scleroza tuberoasă sunt numeroase. Districtele cele mai afectate sunt:

• Creier, piele, rinichi, inimă, ochi

Dar alte afecțiuni mai rare nu trebuie uitate, în detrimentul:

• Plămâni, intestine, ficat, dinți, sistem endocrin, oase

Unele simptome apar la o vârstă fragedă, altele la vârsta adultă.

DOMINANȚA INCOMPLETĂ

S-a menționat deja mai sus că dominanța alelei mutante a genelor TSC1 sau TSC2 este incompletă. Aceasta înseamnă că alela sănătoasă este încă capabilă să producă o proteină „sănătoasă” (hamartină sau tuberină), deși în cantitate mai mică. Prezența proteinei „sănătoase” compensează daunele provocate de proteina mutantă. În aceste condiții, hamartomii nu provoacă încă manifestări dramatice.
Când se schimbă și cealaltă alelă (acesta este un eveniment rar, dar posibil), hamartomii cresc într-un mod necontrolat.

MANIFESTĂRILE PIELEILOR

Aproximativ 90% dintre pacienți au modificări ale pielii. Evenimentele sunt numeroase și variate. Cele tipice sunt petele depigmentate, adenoamele sebacee ale lui Pringle și tumorile unghiei lui Koenen.
Petele depigmentate sunt pete hipomelanotice, adică cu un conținut mai mic de melanină
Adenoamele sebacee pringle sunt tumori benigne denumite și angiofibroame faciale. Hamartoamele apar ca mase mici, globulare, roșii aprinse. Tumorile unghiilor lui Koenen sunt fibroame și apar din hamartomuri de câțiva milimetri.

Fotografii pe manifestările cutanate ale sclerozei tuberoase

Tabelul prezintă numeroasele manifestări cutanate cauzate de scleroza tuberoasă:

Manifestarea pielii Site Frecvență Vârsta apariției Pete hipomelanotice

Trompă

Arte

80-90% 0-15 ani Adenoame sebacee pringle (sau angiofibroame faciale)

Obrajii

Nas

Bărbie

80-90% 3-5 ani; pubertate Fibroamele unghiilor (ale lui Koenen)

Unghiile și mâinile

40-50% > 15 ani Placă fibroasă

Față

Scalpul tău

25% Naștere Placă moletită

Trompă

Regiunea dorsal-lombară

20-40% 2-3 ani Fibroame cutanate

Gât

Umeri

uzual > 5 ani; pubertate Leziuni de smalț

Dinții

uzual > 6 ani Fibroamele mucoasei

Gură

uzual Tinerețe Pseudofibroame orale

Gingia anterioară

Buze

Cerul gurii

uzual Tinerețe

SIMPTOME NEUROLOGICE

Locurile creierului afectate de scleroza tuberoasă sunt:

• Cortexul cerebral
• Substanța albă
• Ventriculii
• Ganglionii bazali

Cele două figuri îl ajută pe cititor să înțeleagă zonele afectate.

În funcție de locația și forma hamartomilor, pot apărea diferite tulburări, cum ar fi:

• Epilepsie
• Noduli subependimali
• Tumori cerebrale de tip astrocitom
• Deficite mentale, comportamentale și de învățare.

Epilepsie Forma de hamartom

Tubercul

Regiunea creierului afectată

Latra

Frecvență

80-90%

Semne Convulsii:

• Spasme
• Parțial
• Febră

Vârsta apariției

Copilărie foarte timpurie (spasme), 75%

Vârsta adultă (parțială), 25%

Noduli subependimali (N.B: ependimul este epiteliul ventriculilor) Forma de hamartom

Nodul

Dimensiune

Regiunea creierului afectată

Ventriculele

Frecvență

80-90%

Vârsta apariției

Copilărie

Complicații

Hidrocefalie obstructivă

Evoluția în astrocitom subpendimal

Chisturi cerebrale

Astrocitoame subependimale cu celule gigant (SEGA) Forma de hamartom

Nodul

Dimensiune

> 1 cm

Regiunea creierului afectată

Ventriculele (Foramina di Monro)

Frecvență

6%

Vârsta apariției

Între 4 și 10 ani

Semne

Durere de cap

A repetat

Convulsii

Modificări ale câmpului vizual

Schimbări bruște de dispoziție

Complicații

Hidrocefalie

Chisturi cerebrale

Deficite mentale: Frecvență Tipul evenimentului Vârsta apariției Semne Tulburări de învățare 50%

Handicap mental

Copilărie timpurie
(0-5 ani)

Necesită supraveghere (85%)

Absența limbajului (65%)

Nu este autosuficient (60%)

Tulburări de comportament 30%

Autism

Deficit de atenție

Hiperactivitate

Agresiune

Auto-mutilare

Tulburari de somn

Copilărie

Asocierea cu epilepsie

Gestionarea dificilă a familiei și a școlii

LESIUNILE RENALULUI

Sunt foarte frecvente. De fapt, ele apar în 60-80% din cazuri. Acestea constau din:

• Hamartoame asemănătoare tumorilor benigne.
• Malformații ale structurii renale.

Hamartom tumoral Tip

Angiomiolipom (60-70%)

Angiolipom

Miolipomii

Scurta descriere

Sunt tumori benigne, care apar sub mai multe forme

Simptomatologie

În timpul copilăriei: asimptomatic

La vârsta adultă: posibilă ruptură a hamartomului, urmată de hemoragie, hematurie și durere abdominală.

Complicaţie

Insuficiență renală

Malformația structurilor renale Tip

Rinichi cu potcoavă

Rinichiul polichistic

Lipsa unui rinichi (agenezie renală)

Ureter dublu

Scurta descriere Chisturile renale pot apărea deoarece gena TSC2 și gena PKD1, care determină rinichiul polichistic, sunt una lângă alta pe cromozomul 16. Mutația TSC2 poate afecta și PKD1. Complicaţie Insuficiență renală

LESIUNI CARDIOVASCULARE

Din nou, acestea se datorează hamartomelor similare tumorilor benigne, numite rabdomioame.

Rabdomiom Site Pereții și cavitățile inimii Scurta descriere Compus din celule plurinucleare de câțiva centimetri. Regresează spontan Vârsta apariției De la nastere Simptomatologie În timpul copilăriei:

Asimptomatic.

Dacă dimensiunile sunt mari:

Aritmii

Modificări ale fluxului cardiac

Complicaţie Insuficienta cardiaca

RĂNIȚI PULMONARE

Acestea se datorează în principal limfangioleiomiomatozei pulmonare (LMA) și, într-o măsură mai mică, hiperplaziei multifocale micronodulare. Sunt manifestări tipice ale maturității.

Limfangioleiomiomatoza (LAM) Caracteristici principale

Boala rara

Afectează în principal femeile adulte

Apar chisturi pulmonare

Majoritatea cazurilor sunt asimptomatice

Simptomele sunt: ​​dispnee asemănătoare astmului, tuse, pneumotorax spontan, insuficiență respiratorie

Hiperplazia micronodulară multifocală Caracteristici principale

Boala rara

Afectează în principal adulții, bărbații și femeile

Apar noduli, vizibili pe o radiografie toracică

Aproape întotdeauna asimptomatic

ALTE RĂNIȚI

Localizarea vătămării Tipul hamartomului / tumorii Frecvență Demonstrație Ochi

Hamartom retinal

Astrocitom retinal

10-50% Insuficiență vizuală, dacă hamartomul sau tumoarea afectează macula Intestin

Polipi intestinali

Chisturi intestinale

> 50% Asimptomatic Ficat

Angiomiolipom

Angioame

Asimptomatic Os

Pseudo-chist în mâini și picioare

Rar Asimptomatic Sistemul endocrin

Adenoame

Angiomiolipomele

Rar Asimptomatic

Diagnostic

Diagnosticul constă în:

• Anamneză
• Analiza clinică a semnelor menționate anterior
• Examinări instrumentale

ANAMNEZĂ

Medicul face un „sondaj asupra istoricului familial al pacientului, pentru a înțelege dacă scleroza tuberoasă este moștenită sau din cauza unei mutații spontane.

ANALIZA CLINICĂ A SEMNELOR

În 1998, un grup de medici internaționali au stabilit un criteriu de diagnosticare bazat pe manifestările clinice menționate anterior. Au fost împărțite în:

• Semne majore (sau criterii)
• Semne minore (sau criterii)

Diagnosticul este Anumit

Dacă pacientul arată

• 2 semne majore,

sau

• 1 semn major și 2 minore

Probabil Dacă pacientul prezintă 1 semn major și 1 minor Posibil (suspectat)

Dacă pacientul arată

• 1 semn major

sau

• 2 sau mai multe semne minore

Clasificarea semnelor este următoarea:

SEMNE MAJOR SEMNE MINOR Angiofibroamele faciale Leziuni multiple la întâmplare ale smalțului dinților Unghii sau fibroame periunguale Polipi rectali hamartomatoși (adică datorită hamartomilor) Pete hipomelanotice (cel puțin 3) Chisturi osoase Pata moletita Liniile radiale de migrare a substanței albe Tuberculi corticali Fibroamele gingivale Noduli subependimali Hamartom non-renal (sau extra-renal) Rabdomioame cardiace, simple sau multiple Plasturi acromici non-retinieni Limfangioleiomiomatoza pulmonară Leziuni cutanate hipomelanotice acoperite de zahăr Astrocitom subependimal cu celule gigant (SEGA) Chisturi renale multiple Angiomiolipom renal Istorie de familie Hamartomuri retiniene multiple

EXAMENE INSTRUMENTALE

Instrument de examinare / diagnostic De ce se efectuează? Și „Invaziv? Oftalmoscopie Pentru a vizualiza leziunile retiniene Nu Lampa ultravioletă a lui Wood Pentru a căuta pete hipomelanotice pe piele Nu

Scanare CT cerebrală

Rezonanță magnetică nucleară

A căuta:

• Tuberculi ai cortexului cerebral
• Noduli subependimali
• Astrocitoame subependimale cu celule gigant (SEGA)

Da (radiații ionizante)

Nu

Electroencefalogramă Când pacienții prezintă convulsii Nu Ecografie renală Pentru a vizualiza angiomiolipomii rinichilor Nu Electrocardiogramă Pentru depistarea aritmiilor cardiace Nu Ecocardiografie Pentru detectarea rabdomioamelor cardiace Nu

Spirometrie

Raze x la piept

Pentru a căuta prezență:

• Limfangioleiomiomatoza pulmonară
• Insuficiență respiratorie

Nu

Da (radiații ionizante)

TEST GENETIC

Este o investigație lungă, care durează câteva luni, prin urmare nu este utilă pentru diagnosticarea precoce, ci servește mai degrabă la confirmarea diagnosticului pe baza semnelor clinice.

Terapie

Nu există o vindecare specifică și eficientă, deoarece scleroza tuberoasă este una:

• Boală genetică.
• Boala multisistemică.

Cu toate acestea, unele simptome pot fi reduse pentru a evita complicațiile acestora și pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților.

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Manifestările clinice care pot fi tratate cu administrarea de medicamente sunt:

• Epilepsie infantilă
• Limfangioleiomiomatoza pulmonară (LAM)
• Afecțiuni ale rinichilor

Epilepsie infantilă. Micul pacient primește medicamente anti-convulsive:

• ACTH (hormon adrenocorticotrop)
• Vigabatrin

Limfangioleiomiomatoza pulmonară. Bronhodilatatoarele de tip beta-2 agonist, precum salbutamolul, sunt utile. Cu toate acestea, eficacitatea terapiei hormonale bazată pe progesteron sau buserelină este incertă

Afecțiuni ale rinichilor. Se utilizează antihipertensive, cum ar fi inhibitori ai ECA și diuretice.

TRATAMENTE FIZICO-CHIRURGICE

Acestea constau în intervenții menite să îndepărteze:

• Angiofibroamele faciale
• Fibroamele unghiilor
• Plăcile pielii
• Petele zimțate
• Astrocitoame subependimale cu celule gigant (SEGA)
• Angiomiolipomele renale
• Leziunile pulmonare
• Tuberculii cortexului cerebral, care provoacă epilepsie

Tabelul următor sintetizează principalele tratamente terapeutice și caracteristicile acestora.

Simptom Tratament Invazivitatea Angiofibroamele faciale Terapia cu laser Minimal invaziv Fibroamele unghiilor

Diatermie

Crioterapia

Îndepărtarea chirurgicală

Nu
Minimal invaziv
Da Pete moletate

Terapia cu laser

Îndepărtarea chirurgicală

Minimal invaziv
Da Plăci de piele Crioterapia Minimal invaziv Astrocitoame subependimale cu celule gigant (SEGA) Îndepărtarea chirurgicală Da Angiomiolipomele renale Embolizarea arterială Da Limfangioleiomiomatoză pulmonară (severă) Transplant pulmonar Da Tuberculi ai cortexului cerebral Îndepărtarea chirurgicală Da

Urmărire și prognostic

Introducere: termenul medical de urmărire se referă la pacientul care, care suferă de cancer, a fost supus pozitiv unei intervenții chirurgicale.

Verificările periodice sunt recomandate pentru urmăriri. Oftalmoscopia, adică examinarea fundului, poate fi efectuată și o dată pe an. În schimb, afecțiunile neurologice, cardiace și renale necesită o monitorizare mai frecventă.

PROGNOZĂ

Evoluția sclerozei tuberoase este variabilă și depinde de la caz la caz.
Unii pacienți prezintă simptome ușoare, aproape imperceptibile. Pentru acestea, calitatea vieții nu este afectată de boală și prognosticul este excelent.
În schimb, alți pacienți prezintă simptome mult mai dramatice și evidente. Moartea apare în principal din cauza leziunilor neurologice, prin urmare, prognosticul devine foarte nefavorabil.

CONSULTANȚĂ GENETICĂ

Dacă oricare dintre părinți are scleroză tuberoasă, probabilitatea ca un copil să moștenească aceeași afecțiune este de 50%.
Dacă, pe de altă parte, este afectat un copil cu părinți sănătoși, probabilitatea ca al doilea copil să se îmbolnăvească este foarte mică. În aceste cazuri, un test genetic clarifică dacă părinții sunt purtători de scleroză tuberoasă sau dacă, în schimb, a apărut o mutație spontană.