Ingrediente active: Sitagliptin, Metformin (clorhidrat de Metformin)
Janumet 50 mg / 850 mg comprimate filmate
Pachetele Janumet sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Janumet 50 mg / 850 mg comprimate filmate
- Janumet 50 mg / 1.000 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Janumet? Pentru ce este?
Janumet conține două medicamente diferite numite sitagliptin și metformin.
- sitagliptin aparține unei clase de medicamente numite inhibitori DPP-4 (inhibitori de dipeptil peptidază 4)
- metformina aparține unei clase de medicamente numite biguanide.
Ei lucrează împreună pentru a controla nivelul zahărului din sânge la pacienții adulți cu o formă de diabet numită „diabet zaharat tip 2”.Acest medicament ajută la creșterea nivelului de insulină produs după mese și scade cantitatea de zahăr produsă de organism.
Împreună cu dieta și exercițiile fizice, acest medicament ajută la scăderea nivelului de zahăr din sânge. Acest medicament poate fi utilizat singur sau împreună cu alte medicamente pentru diabet (insulină, sulfoniluree sau glitazone).
Ce este diabetul de tip 2?
Diabetul de tip 2 este o boală în care organismul nu produce suficientă insulină și insulina produsă de organism nu funcționează la fel de bine cum ar trebui. Corpul dvs. poate produce și prea mult zahăr. Când se întâmplă acest lucru, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Acest lucru poate duce la probleme medicale grave, cum ar fi boli de inimă, boli de rinichi, orbire și amputare.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Janumet
Nu luați Janumet:
- dacă sunteți alergic la sitagliptin, metformin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
- dacă aveți cetoacidoză diabetică (o complicație a diabetului cu scădere rapidă în greutate, greață sau vărsături) sau ați avut o comă diabetică
- dacă aveți probleme cu rinichii
- dacă aveți o infecție severă sau sunteți deshidratat
- dacă sunteți pe punctul de a face o radiografie care implică utilizarea unui agent de contrast. Va trebui să încetați să luați Janumet în momentul radiografiei și timp de 2 sau mai multe zile după cum vă recomandă medicul dumneavoastră, în funcție de modul în care rinichii tăi funcționează
- dacă ați avut recent un infarct sau aveți probleme severe de circulație, cum ar fi „șoc” sau dificultăți de respirație
- dacă aveți probleme cu ficatul
- dacă beți alcool în exces (atât în fiecare zi, cât și ocazional)
- dacă alăptați
Nu luați Janumet dacă aveți oricare dintre problemele de mai sus și discutați cu medicul dumneavoastră despre alte metode de gestionare a diabetului dumneavoastră.
Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul, farmacistul sau asistenta înainte de a lua Janumet.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Janumet
Au fost raportate cazuri de inflamație a pancreasului (pancreatită) la pacienții tratați cu Janumet (vezi pct. 4).
Înainte să luați Janumet, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:
- dacă aveți sau ați avut vreodată o boală a pancreasului (cum ar fi pancreatita)
- dacă aveți sau ați avut calculi biliari, dependență de alcool sau niveluri foarte ridicate de trigliceride (un tip de grăsime) în sânge. Aceste afecțiuni medicale vă pot crește riscul de a dezvolta pancreatită (vezi secțiunea 4)
- dacă aveți diabet de tip 1. Aceasta se numește uneori diabet insulino-dependent
- dacă aveți diabet cetoacidoză (o complicație a diabetului zaharat cu glicemie crescută, scădere rapidă în greutate, greață sau vărsături)
- dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: senzație de frig sau disconfort, greață sau vărsături severe, dureri de stomac, pierderi inutile de greutate, crampe musculare, respirație prea frecventă. Clorhidratul de metfomină, una dintre substanțele active din Janumet, poate provoca un efect secundar rar, dar grav numit acidoză lactică (o creștere a acidului lactic în sânge) care poate provoca moartea. Acidoza lactică este o urgență medicală și trebuie tratată într-un spital. Dacă aveți oricare dintre simptomele acidozei lactice, încetați să luați Janumet și consultați imediat un medic (vezi pct. 4).
- dacă ați avut vreodată o reacție alergică la sitagliptin, metformin sau Janumet (vezi pct. 4)
- dacă luați o sulfoniluree sau insulină, medicament împotriva diabetului, împreună cu Janumet, deoarece poate apărea scăderea excesivă a zahărului din sânge (hipoglicemie). Medicul dumneavoastră poate reduce doza de sulfoniluree sau insulină
- dacă trebuie să vi se efectueze o operație sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Este posibil să trebuiască să încetați să luați Janumet câteva zile înainte și după operație.
Dacă nu sunteți sigur dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică, consultați medicul sau farmacistul înainte de a lua Janumet. În timpul tratamentului cu Janumet, medicul dumneavoastră vă va verifica funcția renală cel puțin o dată pe an și mai frecvent dacă sunteți vârstnic sau dacă funcția dumneavoastră renală este la limita normală sau dacă aveți riscul de a vă înrăutăți.
Copii și adolescenți
Copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu trebuie să utilizeze acest medicament. Nu se știe dacă utilizarea acestui medicament este sigură și eficientă la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Janumet
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Următoarele medicamente sunt deosebit de importante:
- medicamente (administrate pe cale orală, prin inhalare sau prin injecție) utilizate pentru tratamentul bolilor inflamatorii, cum ar fi astmul și artrita (corticosteroizi)
- medicamente specifice pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute (inhibitori ai ECA)
- medicamente care cresc producția de urină (diuretice)
- medicamente specifice pentru tratamentul astmului bronșic (beta-simpatomimetice)
- substanțe de contrast iodate sau medicamente care conțin alcool
- unele medicamente utilizate pentru tratarea problemelor de stomac, cum ar fi cimetidina
- digoxină (pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii și a altor probleme cardiace). Este posibil să fie necesară verificarea nivelului de digoxină din sânge dacă este luat împreună cu Janumet.
Janumet cu alcool
Evitați alcoolul în timp ce luați Janumet, deoarece alcoolul poate crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4).
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Nu trebuie să luați acest medicament în timpul sarcinii sau dacă alăptați.
Vezi secțiunea 2, Nu luați Janumet.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețeli și somnolență au fost raportate cu sitagliptin, care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Utilizarea acestui medicament împreună cu alte medicamente numite sulfoniluree sau cu insulină poate provoca hipoglicemie, care vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra fără bariere de protecție.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Janumet: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
- Luați o tabletă:
- de două ori pe zi pe gură,
- cu mesele pentru a reduce șansele de supărare a stomacului.
- Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă mărească doza pentru a controla zahărul din sânge.
Trebuie să continuați dieta recomandată de medicul dumneavoastră în timpul tratamentului cu acest medicament și să vă asigurați că aportul de carbohidrați este distribuit uniform pe parcursul zilei.
Este puțin probabil ca acest medicament să provoace scăderea anormală a nivelului zahărului din sânge (hipoglicemie). Când acest medicament este utilizat împreună cu un medicament cu sulfoniluree sau cu insulină, poate apărea scăderea zahărului din sânge și medicul dumneavoastră poate reduce doza de sulfoniluree sau insulină.
Ocazional, poate fi necesar să încetați să luați medicamentul pentru o perioadă scurtă de timp. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru instrucțiuni dacă:
- aveți o afecțiune care poate fi asociată cu deshidratare (pierderi mari de lichide corporale), cum ar fi vărsături severe, diaree sau febră sau dacă beți mult mai puține lichide decât în mod normal
- intenționează să fie supus unei intervenții chirurgicale
- trebuie să injectați un agent de contrast pentru a face o radiografie
Dacă uitați să luați Janumet
Dacă pierdeți o doză, luați-o imediat ce vă amintiți. Dacă nu vă amintiți până la următoarea doză, scăpați doza uitată și continuați cu doza normală.
Nu luați o doză dublă din acest medicament.
Dacă încetați să luați Janumet
Continuați să luați acest medicament atât timp cât vi-l prescrie medicul, astfel încât să puteți monitoriza în continuare nivelul zahărului din sânge. Nu trebuie să încetați să luați acest medicament fără să discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă încetați să luați Janumet, zahărul din sânge poate crește din nou.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Janumet
Dacă luați mai mult decât doza prescrisă a acestui medicament, contactați imediat medicul dumneavoastră. Mergeți la spital dacă aveți simptome de acidoză lactică, cum ar fi senzația de frig sau de rău, greață sau vărsături severe, dureri de stomac, scădere inexplicabilă în greutate, crampe musculare sau respirație prea frecventă.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Janumet
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Nu mai luați Janumet și contactați imediat un medic dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse grave:
- Durere severă și persistentă în abdomen (zona stomacului) care se poate extinde spre spate cu sau fără greață și vărsături, deoarece acestea ar putea fi semne de inflamație a pancreasului (pancreatită).
Foarte rar (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane) pacienții care iau metformină (una dintre substanțele active din Janumet) au avut o afecțiune gravă numită acidoză lactică (un exces de acid lactic în sânge). Acest eveniment este mai frecvent la persoanele ale căror rinichi nu funcționează corect.
Opriți administrarea acestui medicament și contactați imediat un medic dacă observați oricare dintre următoarele simptome:
- greață sau secreții, dureri de stomac (dureri abdominale), crampe musculare, pierdere inexplicabilă în greutate, respirație rapidă și senzație de frig sau inconfort.
Dacă aveți o reacție alergică severă (frecvență necunoscută), inclusiv erupții cutanate, urticarie, vezicule ale pielii / descuamarea pielii și umflături ale feței, buzelor, limbii și gâtului care pot cauza dificultăți de respirație sau de înghițire, opriți tratamentul cu acest medicament și contactați imediat medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie un medicament pentru tratamentul reacției alergice și un alt medicament pentru diabetul dumneavoastră.
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse după începerea sitagliptinului în timp ce luau metformin:
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): glicemie scăzută, greață, flatulență, vărsături
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): dureri de stomac, diaree, constipație, somnolență.
Unii pacienți au prezentat diaree, greață, flatulență, constipație, dureri de stomac sau vărsături atunci când au început împreună combinația de sitagliptină și metformină (frecvența este frecventă).
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse în timpul tratamentului cu acest medicament cu sulfoniluree, cum ar fi glimepirida:
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): glicemie scăzută
Frecvente: constipație
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse atunci când au luat acest medicament în asociere cu pioglitazonă:
Frecvente: umflarea mâinilor sau picioarelor
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse atunci când au luat acest medicament în asociere cu insulină:
Foarte frecvente: scăderea zahărului din sânge
Mai puțin frecvente: gură uscată, cefalee
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse în timpul studiilor clinice atunci când au luat sitagliptin în monoterapie (unul dintre medicamentele conținute în Janumet) sau în timpul utilizării după aprobare a Janumet sau a sitagliptin în monoterapie sau cu alte medicamente pentru diabet:
Frecvente: glicemie scăzută, cefalee, infecții ale tractului respirator superior, nas curbat sau înfundat și dureri în gât, osteoartrita, durere în brațe sau picioare
Mai puțin frecvente: amețeli, constipație, mâncărime
Frecvență necunoscută: probleme renale (uneori necesită dializă), vărsături, dureri articulare, dureri musculare, dureri de spate, boli pulmonare interstițiale
Unii pacienți au prezentat următoarele reacții adverse în timpul tratamentului cu metformină în monoterapie:
Foarte frecvente: greață, vărsături, diaree, dureri de stomac și pierderea poftei de mâncare.
Aceste simptome pot apărea atunci când începeți să luați metformină și, de obicei, dispăreați:
Frecvente: gust metalic
Foarte rare: scăderea nivelului de vitamina B12, hepatită (o problemă hepatică), urticarie, roșeață a pielii (erupție cutanată) sau mâncărime.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Termen limită "> Alte informații
Ce conține Janumet
- Substanțele active sunt sitagliptin și metformin. Fiecare comprimat filmat (comprimat) conține fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu 50 mg de sitagliptin și 850 mg de clorhidrat de metformină.
- Celelalte componente sunt: în miezul tabletei: celuloză microcristalină (E460), povidonă K 29/32 (E1201), laurilsulfat de sodiu și stearil fumarat de sodiu. În plus, acoperirea tabletei conține: alcool polivinilic, macrogol 3350, talc (E553b), dioxid de titan (E171), oxid de fier roșu (E172) și oxid de fier negru (E172).
Cum arată Janumet și conținutul ambalajului
Comprimate filmate roz, în formă de capsulă, marcate cu „515” pe o față.
Blister opac (PVC / PE / PVDC și aluminiu).
Pachete de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimate filmate, ambalaje multiple conținând 196 (2 pachete de 98) și 168 (2 pachete de 84) comprimate filmate.
Pachete de 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate cu doză unică.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA MEDICAMENTULUI -
JANUMET 50 MG / 850 MG COMPRIMATE ÎMBRĂCATE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ -
Fiecare comprimat conține sitagliptin fosfat monohidrat echivalent cu 50 mg sitagliptin și 850 mg clorhidrat de metformină.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ -
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat roz, în formă de capsulă, marcat cu „515” pe o față.
04.0 INFORMAȚII CLINICE -
04.1 Indicații terapeutice -
Pentru pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2:
Janumet este indicat ca un adjuvant al dietei și al exercițiilor fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții care nu au un control glicemic adecvat asupra dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie sau la acei pacienți care sunt deja în combinație cu sitagliptin și metformin.
Janumet este indicat în asociere cu o sulfoniluree (de exemplu, terapie combinată triplă) ca adjuvant la dietă și exerciții la pacienții care nu au un control glicemic adecvat al dozei maxime tolerate de metformină și o sulfoniluree.
Janumet este indicat în terapia combinată triplă cu un agonist al receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă) ca adjuvant la dietă și exerciții la pacienții care nu au un control glicemic adecvat cu doza maximă tolerată de metformină și un PPARγ agonist.
Janumet este, de asemenea, indicat ca terapie suplimentară cu insulină (de exemplu, terapie cu combinație triplă) în plus față de dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienți atunci când o doză stabilă de insulină și metformină singură nu asigură un control glicemic adecvat.
04.2 Doze și mod de administrare -
Dozare
Doza de terapie antihiperglicemiantă cu Janumet trebuie individualizată pe baza schemei curente a pacientului, a eficacității și a tolerabilității, nu depășind doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
Adulți cu funcție renală normală (GFR ≥ 90 ml / min)
Pacienții care nu au un control glicemic adecvat asupra dozei maxime tolerate de monoterapie cu metformină
Pentru pacienții care nu au un control glicemic adecvat numai cu metformină, doza inițială obișnuită trebuie să fie 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză totală zilnică de 100 mg) plus metformină nemodificată.
Pacienți care trec de la un regim administrat concomitent de sitagliptin și metformin
Pentru pacienții care trec de la un regim administrat concomitent de sitagliptin și metformin, tratamentul cu Janumet trebuie inițiat cu doza de sitagliptin și metformin nemodificată.
Pacienți care nu au un control glicemic adecvat în terapia cu dublă combinație cu doza maximă tolerată de metformină și o sulfoniluree
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză totală zilnică de 100 mg) și o doză de metformină similară cu cea deja administrată. Când Janumet este utilizat în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Pacienții care nu au un control glicemic adecvat cu terapie combinată dublă cu doza maximă tolerată de metformină și un agonist PPARγ
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză totală zilnică de 100 mg) și o doză de metformină similară cu cea deja administrată.
Pacienții care nu au un control glicemic adecvat în terapia combinată cu insulină și doza maximă tolerată de metformină
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză totală zilnică de 100 mg) și o doză de metformină similară cu cea deja administrată. Când Janumet este utilizat în asociere cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Pentru diferite doze de metformină, Janumet este disponibil în concentrații de 50 mg sitagliptin și 850 mg clorhidrat de metformină sau 1.000 mg clorhidrat de metformină.
Toți pacienții trebuie să-și continue dieta recomandată cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei.
Populații speciale
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară [GFR] ≥ 60 ml / min). RFG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la fiecare 3-6 luni. .
Doza zilnică maximă de metformină trebuie împărțită de preferință în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4) trebuie revizuite înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Janumet, trebuie utilizate monocomponenții individuali în locul combinației de doză fixă.
Insuficiență hepatică
Janumet nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Persoane în vârstă
Deoarece metformina și sitagliptina sunt excretate de rinichi, Janumet trebuie utilizat cu precauție odată cu creșterea vârstei. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoză lactică asociată cu utilizarea metforminei, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Janumet la copii și adolescenți de la naștere a
Mod de administrare
Janumet trebuie administrat de două ori pe zi la mese pentru a reduce reacțiile adverse gastrointestinale asociate cu utilizarea metforminei.
04.3 Contraindicații -
Janumet este contraindicat la pacienții cu:
- hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 și 4.8);
- orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
- precoma diabetică;
- insuficiență renală severă (GFR
- stări acute care pot modifica funcția renală, cum ar fi:
- deshidratare,
- infecție severă,
- șoc,
- administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate (vezi pct. 4.4);
- boli acute sau cronice care pot provoca hipoxie tisulară, cum ar fi:
- insuficiență cardiacă sau respiratorie;
- infarct miocardic recent,
- șoc;
- insuficiență hepatică;
- intoxicație acută cu alcool, alcoolism;
- timpul de hrănire.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare -
Generalitate
Janumet nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet de tip 1 și nu trebuie utilizat pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatita acuta
Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Rezolvarea pancreatitei a fost observată după întreruperea tratamentului. Cu sitagliptin ( cu sau fără tratament de susținere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică și / sau deces. Dacă se suspectează pancreatită, tratamentul cu Janumet și alte medicamente potențial suspecte trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, terapia cu Janumet nu trebuie reluată. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
Acidoza lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, apare mai frecvent din cauza agravării funcției renale sau a bolii cardiorespiratorii sau a sepsisului.Acumularea metforminei are loc cu agravarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
În caz de deshidratare (vărsături severe, diaree, febră sau aport redus de lichide), administrarea de metformină trebuie întreruptă temporar și pacientul trebuie sfătuit să consulte un cadru medical.
Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu medicamente care pot afecta în mod acut funcția renală (cum ar fi antihipertensive, diuretice și AINS) la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul excesiv de alcool, insuficiență hepatică, diabet slab controlat, cetoză , postul prelungit și orice alte afecțiuni asociate cu hipoxia, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot provoca acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Pacienții și / sau îngrijitorii trebuie informați cu privire la riscul de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie urmată de comă. Dacă se suspectează simptome, pacientul trebuie să înceteze să ia metformină și să solicite imediat asistență medicală. Constatările de laborator de diagnostic sunt scăderea pH-ului sanguin (lactat plasmatic (> 5 mmol / L) și creșterea decalajului anionic și a raportului lactat / piruvat.
Funcția renală
RFG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului și la intervale regulate de timp ulterior (vezi pct. 4.2). Janumet este contraindicat la pacienții cu GFR
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu Janumet în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc de hipoglicemie. Prin urmare, poate fi necesară o reducere a dozei de sulfoniluree sau insulină.
Reacții de hipersensibilitate
Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate la pacienții tratați cu sitagliptin în experiența de după punerea pe piață. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedem, tulburări exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacții are loc în următoarele 3 luni. La inițierea terapiei cu sitagliptin , în unele cazuri a apărut după prima administrare. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate, tratamentul cu Janumet trebuie întrerupt, trebuie luate în considerare alte cauze potențiale ale acestui eveniment și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabet (vezi pct. 4.8).
Intervenții chirurgicale
Janumet trebuie întrerupt în momentul intervenției chirurgicale sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Terapia poate fi reluată nu mai devreme de 48 de ore după intervenția chirurgicală sau repornirea nutriției orale, cu condiția ca funcția renală să fie reevaluată și să se constate că este stabilă.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de contrast. Acest lucru determină acumularea de metformină și crește riscul de acidoză lactică. Administrarea Janumet trebuie întreruptă înainte sau în momentul investigației imagistice și nu trebuie reluată până la scăderea a cel puțin 48 de ore de la examinare, cu condiția ca funcția renală să aibă au fost reevaluate și s-au dovedit a fi stabile (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Modificarea stării clinice a pacienților cu diabet de tip 2 controlat anterior
Un pacient cu diabet de tip 2 controlat anterior cu Janumet care dezvoltă anomalii de laborator sau boli clinice (în special boli vagi și slab definite) trebuie evaluat prompt pentru cetoacidoză sau acidoză lactică. Ar trebui evaluați electroliții și cetonele serice, glicemia și, dacă este indicat, pH-ul din sânge, nivelurile de lactat, piruvat și metformină din sânge. Dacă apare orice formă de acidoză, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie implementate alte măsuri corective adecvate.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune -
La pacienții cu diabet de tip 2, administrarea concomitentă de doze multiple de sitagliptin (50 mg de două ori pe zi) și metformină (1.000 mg de două ori pe zi) nu a modificat semnificativ farmacocinetica sitagliptinului sau metforminei.
Nu s-au efectuat studii de interacțiune farmacocinetică cu Janumet; cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate cu substanțele active individuale, sitagliptin și metformin.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Alcool
Intoxicația acută cu alcool este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în cazurile de post, malnutriție sau insuficiență hepatică.
Agenți de contrast iodați
Administrarea Janumet trebuie întreruptă înainte sau în momentul realizării imagisticii și nu trebuie reluată până la scurgerea a cel puțin 48 de ore de la examinare, cu condiția ca funcția renală să fie reevaluată și să se constate că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4) .
Asociații care necesită măsuri de precauție pentru utilizare
Unele medicamente pot afecta negativ funcția rinichilor, crescând astfel riscul de acidoză lactică, de ex. AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. Când aceste medicamente sunt utilizate în asociere cu metformină, este necesară o monitorizare atentă a funcției renale.
Medicamentele cationice eliminate prin secreție tubulară renală (de exemplu, cimetidină), pot interacționa cu metformina printr-un mecanism competitiv cu sisteme comune de transport tubular renal. Un studiu efectuat la șapte voluntari sănătoși a arătat că cimetidina, administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică la metformină (ASC) cu 50% și Cmax plasmatic cu 81%. Prin urmare, atunci când medicamentele cationice eliminate prin secreție tubulară renală sunt administrate concomitent, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul posologiei recomandate și unele modificări în terapia diabetului.
Glucocorticoizii (administrați sistemic sau local), agoniști beta-2 și diuretice au activitate hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat și trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicamente antihiperglicemice trebuie ajustată în timpul tratamentului cu celălalt medicament și la întreruperea acestuia.
Inhibitorii ECA pot reduce nivelul glicemiei. Dacă este necesar, doza de medicamente antihiperglicemice trebuie ajustată în timpul tratamentului cu celălalt medicament și la întreruperea acestuia.
Efectele altor medicamente asupra sitagliptinului
Datele in vitro iar clinicienii descriși mai jos sugerează că riscul interacțiunilor relevante clinic cu alte medicamente concomitente este scăzut.
Educaţie in vitro a indicat faptul că enzima primară responsabilă de metabolismul limitat al sitagliptinei este CYP3A4 cu contribuția CYP2C8. La pacienții cu funcție renală normală, metabolismul, inclusiv cel de CYP3A4, are un rol limitat în eliminarea sitagliptinului. un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptinului în contextul insuficienței renale severe sau al bolii renale în stadiu final (ESRD). Din acest motiv, este posibil ca inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să modifice farmacocinetica sitagliptinei la pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficiența renală nu au fost stabilite în niciun studiu clinic.
Studii de transport in vitro a arătat că sitagliptina este un substrat pentru p-glicoproteină și transportorul de anioni organici 3 (OAT3). Transportul sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro probenecid, deși riscul interacțiunilor relevante clinic este considerat limitat. Administrarea concomitentă a inhibitorilor OAT3 nu a fost evaluată in vivo.
Ciclosporină: S-a efectuat un studiu pentru a evalua efectul ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin și a unei doze orale unice de 600 mg ciclosporină a crescut ASC și Cmax ale sitagliptinei. de aproximativ 29% și respectiv 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptinei nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Clearance-ul renal al sitagliptinei nu a fost modificat semnificativ. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni relevante. cu alți inhibitori ai glicoproteinei p.
Efectele sitagliptinei asupra altor medicamente
Digoxină: Sitagliptin a avut un efect limitat asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptin zilnic timp de 10 zile, ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar Cmax plasmatică în medie cu 18%. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de digoxină. Cu toate acestea, toxicitatea digoxinei trebuie monitorizată la pacienții cu risc de toxicitate a digoxinei atunci când sitagliptina și digoxina sunt administrate concomitent.
Date in vitro sugerează că sitagliptin nu inhibă sau induce izoenzimele CYP450. În studiile clinice sitagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica metforminei, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau contraceptivelor orale, oferind dovezi in vivo o tendință redusă de a provoca interacțiuni cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 și cu transportorul de cationi organici (OCT). Sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p in vivo.
04.6 Sarcina și alăptarea -
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari de sitagliptin (vezi pct. 5.3).
Datele limitate disponibile sugerează că utilizarea metforminei la femeile gravide nu este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale.Studiile la animale cu metformină nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, dezvoltării natale sau postnatale (vezi și pct. 5.3).
Janumet nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă apare sarcina, tratamentul trebuie întrerupt și pacientul trebuie trecut la tratamentul cu insulină cât mai curând posibil.
Timp de hrănire
Nu s-au efectuat studii pe animale care alăptează cu substanțele active asociate acestui medicament. Studiile efectuate cu substanțele active individuale au arătat excreția sitagliptinei și metforminei în laptele șobolanilor care alăptează. Metformina se excretă în laptele uman în cantități mici. Nu se știe dacă sitagliptin se excretă în laptele uman. Prin urmare, Janumet nu trebuie excretat în laptele uman.utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilității masculine sau feminine. Există o lipsă de date despre om.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje -
Janumet nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie luat în considerare faptul că amețeli și somnolență au fost raportate cu sitagliptin.
În plus, atunci când Janumet este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, pacienții trebuie informați cu privire la riscul de hipoglicemie.
04.8 Efecte nedorite -
Rezumatul profilului de siguranță
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu comprimatele Janumet, deși a fost demonstrată bioechivalența Janumet cu sitagliptin și metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. & EGRAVE; Hipoglicemia a fost raportată în asociere cu sulfoniluree (13,8%) și insulină (10,9%).
Sitagliptin și metformin
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos folosind clasa de organe MeDRA sistem și frecvența absolută (Tabelul 1). Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100,
Tabelul 1: Frecvența reacțiilor adverse identificate în studiile clinice controlate placebo de sitagliptin și metformin în monoterapie și în experiența de după punerea pe piață
* Reacții adverse care au fost identificate în supravegherea după punerea pe piață.
† Vezi secțiunea 4.4.
‡ Vezi mai jos Studiu de siguranță cardiovasculară TECOS.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Unele reacții adverse au fost observate cu o frecvență mai mare în studiile de utilizare combinată a sitagliptinului și metforminei cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile de sitagliptin și metformin în monoterapie. Acestea includ hipoglicemia (frecvența foarte frecventă cu sulfonilureea sau insulina), constipația ( frecvent cu sulfoniluree), edem periferic (frecvent cu pioglitazonă) și cefalee și gură uscată (mai puțin frecvente cu insulină).
Sitagliptin
În studiile efectuate în monoterapie cu sitagliptin 100 mg singură o dată pe zi, comparativ cu placebo, reacțiile adverse raportate au fost cefalee, hipoglicemie, constipație și amețeli.
Dintre acești pacienți, evenimentele adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicamentul care au apărut în cel puțin 5% din cazuri au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare și nazofaringită. În plus, osteoartrita și durerea la nivelul extremităților au fost raportate mai puțin frecvent (> 0,5% mai mare în rândul celor care utilizează sitagliptin decât în grupul de control).
Metformin
Simptomele gastro-intestinale au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice și după punerea pe piață a metforminei. Simptomele gastro-intestinale, cum ar fi greață, vărsături, diaree, dureri abdominale și pierderea poftei de mâncare apar cel mai frecvent la inițierea tratamentului și, în majoritatea cazurilor, se rezolvă spontan. reacțiile adverse asociate cu metformina includ gust metalic (frecvent); acidoză lactică, tulburări ale funcției hepatice, hepatită, urticarie, eritem și prurit (foarte rar). Tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu o reducere a absorbției vitaminei B12 poate duce la deficit clinic semnificativ de vitamina B12 (de exemplu, anemie megaloblastică). Categoriile de frecvență se bazează pe informații din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină disponibile în Uniunea Europeană.
Studiu de siguranță cardiovasculară TECOS
Studiul de evaluare a rezultatelor cardiovasculare cu Sitagliptin (TECOS) a inclus 7.332 pacienți tratați cu sitagliptin, 100 mg pe zi (sau 50 mg pe zi dacă eGFR inițială a fost ≥ 30 și HbA1c și pentru factorii de risc CV. L "Incidența generală a evenimentelor adverse grave la pacienții tratați cu sitagliptin a fost similar cu cel la pacienții tratați cu placebo.
În populația cu intenție de tratament, la pacienții care au utilizat insulină și / sau sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții tratați cu sitagliptin și de 2,5% la pacienții tratați cu placebo; utilizând insulină și / sau sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența diagnosticelor confirmate de evenimente de pancreatită a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,2% la pacienții tratați cu placebo.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj -
În timpul studiilor clinice controlate la subiecți sănătoși, s-au administrat doze unice de sitagliptin până la 800 mg. Creșteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic, au fost observate cu o doză de sitagliptin de 800 mg într-un studiu. Nu există experiență cu doze peste 800 mg în studiile clinice. În studiile de fază I cu doze multiple, nu au existat reacții clinice adverse considerate a fi asociate cu doze de sitagliptin de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile și 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 de zile.
O supradoză mare de metformină (sau factori de risc coexistenți pentru acidoză lactică) poate duce la acidoză lactică, care este o urgență medicală și trebuie tratată în spital. Hemodializa este cea mai eficientă metodă de îndepărtare a lactatului și metforminei.
În studiile clinice, aproximativ 13,5% din doză a fost eliminată pe o sesiune de hemodializă de 3-4 ore. Hemodializa prelungită poate fi luată în considerare dacă se consideră adecvată din punct de vedere clinic.Dializabilitatea sitagliptinului cu dializa peritoneală este necunoscută.
În caz de supradozaj, este rezonabil să se utilizeze măsuri de susținere comune, de exemplu, îndepărtarea materialului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, folosirea monitorizării clinice (inclusiv electrocardiografia) și instituirea îngrijirii de susținere, dacă este necesar.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE -
05.1 "Proprietăți farmacodinamice -
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinații de medicamente hipoglicemiante orale.
Codul ATC: A10BD07.
Janumet este o „combinație de două medicamente antihiperglicemice cu mecanism de acțiune complementar” pentru îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu diabet de tip 2: fosfat de sitagliptin, un inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) și clorhidrat de metformină, aparținând clasei biguanide .
Sitagliptin
Mecanism de acțiune
Sitagliptin fosfatul este un inhibitor activ oral, puternic și foarte selectiv al enzimei dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) pentru tratamentul diabetului de tip 2. Inhibitorii DPP-4 sunt o clasă de medicamente care funcționează prin creșterea nivelurilor de incretină: inhibând enzima DPP-4, sitagliptina crește nivelurile celor doi hormoni activi cunoscuți ai grupului incretin, peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și polipeptida insulinotropă gluco-dependentă (GIP). Incretinele fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când glicemia este normală sau crescută, GLP-1 și GIP cresc sinteza și eliberarea insulinei de către celulele beta pancreatice. GLP-1 scade. secreția de către celulele alfa pancreatice, cu producție redusă de glucoză hepatică. Când glicemia este scăzută, eliberarea de insulină nu este crescută și secreția de glucagon nu este suprimată. Sitagliptin este un inhibitor puternic și foarte selectiv al enzimei DPP-4 și nu inhibă activitatea de enzime strâns legate DPP-8 sau DPP-9 la concentrații terapeutice. Sitagliptin diferă în structură chimică și acțiune farmacologică de analogii GLP-1, insulină, sulfoniluree sau meglitinide, biguanide, agoniști ai receptorilor gamma activați cu proliferator de peroxizomi (PPARγ), alfa -inhibitori de glucozidază și analogi ai amilinei.
Într-un studiu de 2 zile pe subiecți sănătoși, sitagliptin singură a crescut concentrațiile active de GLP-1, în timp ce metformina singură a crescut concentrațiile active și totale de GLP-1 în mod similar. Administrarea concomitentă de sitagliptin și metformin a avut un efect aditiv asupra concentrațiilor active de GLP-1. Sitagliptin, dar nu metformin, a crescut concentrațiile active de GIP.
Eficacitate și siguranță clinică
În general, sitagliptin a îmbunătățit controlul glicemic atunci când este utilizat singur sau în terapia combinată.
În studiile clinice, sitagliptin singur a îmbunătățit controlul glicemic, cu reduceri semnificative ale hemoglobinei A1c (HbA1c) și ale glucozei plasmatice post-prandiale și de post.
Reducerea glucozei plasmatice în post (FPG) a fost observată la 3 săptămâni când s-a luat prima măsurare a FPG. Incidența hipoglicemiei observată la pacienții tratați cu sitagliptin a fost similară cu cea a placebo. Greutatea corporală nu a crescut față de valoarea inițială cu terapia cu sitagliptin.
S-au observat îmbunătățiri în markerii surogat ai funcției celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), raportul proinsulină / insulină și măsurile de răspuns ale celulelor beta la testarea toleranței mesei cu prelevare de probe frecvente.
Studii cu sitagliptin în asociere cu metformin
Într-un studiu de 24 de săptămâni, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea și siguranța adăugării de sitagliptin 100 mg o dată pe zi la tratamentul cu metformină în curs, sitagliptin a produs îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici comparativ cu placebo. Modificarea greutății corporale față de valoarea inițială la pacienții tratați cu sitagliptin a fost similară cu cea a pacienților tratați cu placebo. În acest studiu, a existat o incidență similară a hipoglicemiei la pacienții tratați cu sitagliptin sau placebo.
Într-un studiu factorial de terapie inițială controlat cu placebo de 24 de săptămâni, sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în combinație cu metformină (500 mg sau 1.000 mg de două ori pe zi) a oferit îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici comparativ cu ambele monoterapii. Reducerea greutății corporale cu terapie concomitentă cu sitagliptină și metformină a fost similară cu cea observată numai cu metformină sau cu placebo; Nu a existat nicio modificare față de valoarea inițială la pacienții care au luat sitagliptin singur. Incidența hipoglicemiei a fost similară între grupurile de tratament.
Studiați cu sitagliptin în asociere cu metformină și o sulfoniluree
Un studiu controlat cu placebo de 24 de săptămâni a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptin (100 mg o dată pe zi) adăugată la glimepiridă (singură sau în combinație cu metformină). . Pacienții tratați cu sitagliptin au avut o creștere modestă a greutății corporale (+1,1 kg) comparativ cu pacienții tratați cu placebo.
Studiați cu sitagliptin în combinație cu metformină și un agonist PPARγ
Un studiu controlat cu placebo de 26 de săptămâni a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptin (100 mg o dată pe zi) adăugată la combinația de pioglitazonă și metformină. Adăugarea de sitagliptin la pioglitazonă și metformină a dus la îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutății corporale față de valoarea inițială a fost similară la pacienții tratați cu sitagliptin și la cei tratați cu placebo. Incidența hipoglicemiei a fost similară și la pacienții tratați cu placebo pacienți tratați cu sitagliptin sau placebo.
Studiați cu sitagliptin în asociere cu metformină și insulină
Un studiu controlat placebo de 24 de săptămâni a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptin (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulină (la o doză stabilă timp de cel puțin 10 săptămâni) cu sau fără metformină (cel puțin 1.500 mg). La pacienții care au luat insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U / zi. La pacienții care au luat insulină non-premixată (cu acțiune intermediară / cu acțiune lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U / zi. Tabelul 2 prezintă date pentru 73% dintre pacienții care au luat metformină. Adăugarea de sitagliptin la insulină a indus îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutății corporale față de valoarea inițială în niciunul dintre grupuri.
Tabelul 2: Rezultate pentru HbA1c în studiile de terapie combinată cu sitagliptin e
metformin controlat placebo *
* Toți pacienții tratați (analiza intenției de a trata).
† Cel mai mic pătrat înseamnă ajustat pentru starea anterioară a terapiei antihiperglicemice și valoarea inițială.
‡ p
|| HbA1c (%) la 24 de săptămâni.
¶ HbA1c (%) la 26 de săptămâni.
§ Cel mai mic pătrat înseamnă mijloace ajustate pentru utilizarea insulinei la Vizita 1 [premixat versus non-premixat (cu acțiune intermediară sau cu acțiune lungă)] și cu valoarea inițială.
Într-un studiu de 52 de săptămâni care a comparat eficacitatea și siguranța adăugării de sitagliptin 100 mg o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienții cu control glicemic inadecvat în monoterapie cu metformină, sitagliptin a fost similar cu glipizida în reducerea HbA1c. inițială până la săptămâna 52, cu HbA1c inițial aproximativ 7,5% în ambele grupuri.) Doza medie de glipizidă utilizată în grupul de comparație a fost de 10 mg / zi, cu aproximativ 40% dintre pacienți care au necesitat o doză de glipizidă ≤ 5 mg / zi pe tot parcursul studiului Pacienții din grupul cu sitagliptin au prezentat totuși mai multe întreruperi din cauza lipsei de eficacitate decât în grupul cu glipizide. +1,1 kg). studiu, raportul proinsulină / insulină, un marker al sintezei și eficienței eliberării insulinei, îmbunătățit cu sitagliptin și agravat cu tratamentul cu glipizidă. Incidența hipoglicemiei în grupul cu sitagliptin (4,9%) a fost semnificativ mai mică decât cea din grupul cu glipizide (32,0%).
Un studiu controlat placebo de 24 de săptămâni, care a implicat 660 de pacienți, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța economisirii insulinei sitagliptin (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulina glargină cu sau fără metformină (cel puțin 1.500 mg) în timpul intensificării terapiei cu insulină. Dintre pacienții care au luat metformină, valoarea inițială a HbA1c a fost de 8,70%, iar doza inițială de insulină a fost de 37 UI / zi. Pacienții au fost instruiți să titreze doza de insulină glargină pe baza valorilor de glucoză în jeun măsurate cu degetul. Dintre pacienții care au luat metformină, în săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI / zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI / zi la pacienții tratați cu placebo. -1,35% față de -0,90% la pacienții tratați cu placebo, metformină și insulină, o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,62, - 0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 24,9% la pacienții tratați cu sitagliptin, metformină și insulină și 37,8% la pacienții tratați cu placebo, metformină și insulină. Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare de pacienți din grupul placebo care au prezentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,1 vs. 19,8%). Nu a existat nicio diferență în incidența hipoglicemiei severe.
Metformin
Mecanism de acțiune
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, care scade atât nivelurile de glucoză plasmatică bazale, cât și postprandiale. Nu stimulează secreția de insulină și, prin urmare, nu produce hipoglicemie.
Metformina poate acționa prin trei mecanisme:
- reducerea producției de glucoză în ficat prin inhibarea gluconeogenezei și glicogenolizei
- la nivelul mușchilor, prin creșterea ușoară a sensibilității la insulină, îmbunătățirea absorbției periferice a glucozei și a utilizării acesteia
- încetinirea absorbției intestinale a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului acționând asupra glicogen sintazei. Metformina crește capacitatea de transport a unor tipuri specifice de transportoare de glucoză pe membrană (GLUT-1 și GLUT-4).
Eficacitate și siguranță clinică
La om, indiferent de acțiunea sa asupra glicemiei, metformina are un efect favorabil asupra metabolismului lipidelor.Acest efect a fost demonstrat la doze terapeutice în studiile clinice controlate pe termen mediu și lung: metformina reduce nivelurile de colesterol total, colesterol LDL și trigliceride. .
Studiul prospectiv randomizat UKPDS a demonstrat beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv în diabetul de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienții supraponderali tratați cu metformină după insuficiența alimentară a arătat:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de orice complicații legate de diabet în grupul de tratament cu metformină (29,8 evenimente / 1.000 pacienți-ani) impotriva dietă singură (43,3 evenimente / 1.000 pacienți-ani), p = 0,0023, e impotriva grupurile combinate de tratament cu monoterapie cu sulfoniluree și insulină (40,1 evenimente / 1.000 pacienți-ani), p = 0,0034 - o reducere semnificativă a riscului absolut de orice tip de deces legat de diabet: metformină 7,5 evenimente / 1 000 pacienți-ani, doar dieta 12,7 evenimente / 1.000 pacienți-ani, p = 0,017
- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate totală: metformin 13,5 evenimente / 1.000 pacienți-ani impotriva dietă singură 20,6 evenimente / 1.000 pacienți-ani, (p = 0,011) și versus grupuri de tratament combinate cu sulfoniluree și insulină în monoterapie 18,9 evenimente / 1.000 pacienți-ani (p = 0,021)
- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente / 1.000 pacienți-ani, dietă singură 18 evenimente / 1.000 pacienți-ani, (p = 0,01).
TECOS a fost un studiu randomizat la 14.671 de pacienți din populația cu intenție de tratament cu valori ale HbA1c variind de la ≥ 6,5 până la 8,0% și cu boală CV stabilită tratată cu sitagliptin (7.332) 100 mg pe zi (sau 50 mg pe zi dacă valoarea inițială eGFR a fost ≥ 30 e
Pe parcursul studiului, diferența medie generală estimată (SD) în HbA1c între grupurile de sitagliptină și placebo a fost de 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); p
Obiectivul cardiovascular primar a fost un compozit de moarte cardiovasculară cu debut precoce, infarct de miocard non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau spitalizare pentru angină pectorală instabilă. accident vascular cerebral fatal; debutul componentelor individuale ale obiectivului primar compozit; deces din orice cauză; și internări în spital pentru insuficiență cardiacă congestivă.
După o urmărire mediană de trei ani, sitagliptin, adăugat la terapia utilizată de obicei, nu a crescut riscul de evenimente cardiovasculare adverse majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă comparativ cu terapia utilizată de obicei fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip. 2 (Tabelul 3).
Tabelul 3: Ratele rezultatelor cardiovasculare compozite și principalele rezultate secundare
* Rata incidenței la 100 de pacienți-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți cu ≥1 eveniment în perioada de expunere eligibilă pentru numărul total de pacienți-ani de urmărire).
† Pe baza unui model Cox stratificat regional. Pentru obiectivele compozite, valoarea p corespunde unui test de non-inferioritate pentru a demonstra că raportul de pericol este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte obiective, valoarea p corespunde unui test pentru diferențele în raporturile de risc.
‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru antecedente anamnestice de insuficiență cardiacă la momentul inițial.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Janumet la toate subgrupurile de copii cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice -
Janumet
Un studiu de bioechivalență efectuat la persoane sănătoase a demonstrat că comprimatele combinate Janumet (sitagliptin / clorhidrat de metformină) sunt bioechivalente cu administrarea concomitentă de fosfat unic de sitagliptin și comprimate de clorhidrat de metformină.
Proprietățile farmacocinetice ale substanțelor active individuale ale Janumet sunt prezentate mai jos.
Sitagliptin
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecți sănătoși, sitagliptin a fost absorbit rapid, cu concentrațiile plasmatice maxime (Tmax mediană) la 1 până la 4 ore după doză, ASC plasmatică medie a sitagliptinului a fost de 8,5 52 mcM • acum, Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinului este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă a unei mese bogate în grăsimi cu sitagliptin nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii, sitagliptin poate fi luat cu sau fără mese.
ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut proporțional cu doza. Proporționalitatea dozei nu a fost stabilită pentru Cmax și C24h (Cmax a crescut mai mult decât proporționalitatea dozei și C24h a crescut într-o măsură mai mică. În ceea ce privește proporționalitatea dozei).
Distribuție
Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru după o singură doză intravenoasă de 100 mg de sitagliptin la subiecți sănătoși este de aproximativ 198 litri. Fracția de sitagliptin legată de proteinele plasmatice într-o manieră reversibilă este mică (38%).
Biotransformare
Sitagliptin este eliminat nemodificat în principal prin urină, iar metabolismul este o cale metabolică minoră. Aproximativ 79% din sitagliptin este excretat nemodificat prin urină.
După o doză orală de sitagliptin [14C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată ca metaboliți ai sitagliptinului. Au fost găsite urme de 6 metaboliți ai sitagliptinei și nu se așteaptă să contribuie la activitatea inhibitoare a plasmei DPP-4 a sitagliptinei. in vitro a indicat faptul că enzima responsabilă în principal de metabolismul limitat al sitagliptinei este CYP3A4, cu o contribuție a CYP2C8.
Date in vitro a arătat că sitagliptina nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 și nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2.
Eliminare
După administrarea unei doze de sitagliptin [14C] per osla subiecții sănătoși, aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată în materiile fecale (13%) sau în urină (87%) în decurs de o săptămână de la administrare. Terminalul aparent t1 / 2 după o doză de 100 mg de sitagliptin per os au fost aproximativ 12,4 ore. Sitagliptin se acumulează doar minim cu doze multiple. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml / min.
Are loc eliminarea sitagliptinului în primul rând prin excreție renală și implică secreție tubulară activă. Sitagliptin este un substrat pentru transportorul 3 de anioni organici umani (hOAT-3), care poate fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinului. Nu a fost stabilită relevanța clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina p, care poate fi, de asemenea, implicat în medierea eliminării renale a sitagliptinului. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinului. Sitagliptin nu este un substrat pentru sitagliptin. Transportoare OCT2 sau OAT1 sau PEPT1 / 2. In vitro, sitagliptin nu a inhibat transportul mediat de OAT3 (IC50 = 160 mcM) sau p-glicoproteină (până la 250 mcM) la concentrații plasmatice relevante terapeutic. Într-un studiu clinic, sitagliptina a avut un efect limitat asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p.
Caracteristicile pacienților
Farmacocinetica sitagliptinului a fost în general similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficiență renală
A fost efectuat un studiu deschis cu doză unică pentru a evalua farmacocinetica unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienții cu grade diferite de insuficiență renală cronică comparativ cu subiecții martori sănătoși. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală clasificați după clearance-ul creatininei drept ușori (50 până la 50%)
Pacienții cu insuficiență renală ușoară nu au avut creșteri semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice de sitagliptin comparativ cu controalele sănătoase. O creștere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatică a sitagliptinului a fost observată la pacienții cu insuficiență renală moderată și o creștere de aproximativ 4 ori a ASC plasmatică a fost observată la pacienții cu insuficiență renală severă și ESRD la hemodializă. Sitagliptin a fost îndepărtat într-o măsură limitată prin hemodializă (13,5% pe o sesiune de hemodializă de 3 până la 4 ore începând cu 4 ore după doză).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptin la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9). Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh> 9). Cu toate acestea, din moment ce sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei.
Persoane în vârstă
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Vârsta nu a avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza datelor dintr-o analiză farmacocinetică a populației de fază I și faza II. La vârstnici (65 până la 80 de ani), concentrațiile plasmatice cu aproximativ 19% mai mari de sitagliptin au fost observate decât la tineri.
Populația pediatrică
Nu s-au efectuat studii cu sitagliptin la copii și adolescenți.
Alte caracteristici ale pacienților
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, etnie sau indicele de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza datelor dintr-o analiză farmacocinetică compusă de faza I și a datelor dintr-o analiză farmacocinetică a populației de fază I și faza II.
Metformin
Absorbţie
După o doză orală de metformină, T se atinge în 2,5 ore. La subiecții sănătoși, biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg metformină este de aproximativ 50-60%. După o doză orală, fracția neabsorbită recuperată în fecale a fost de 20-30%.
După administrarea orală, absorbția metforminei este saturabilă și incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbției metforminei este neliniară. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 de ore și sunt în general mai mici de 1 mcg / ml la dozele obișnuite și schemele de dozare ale metforminei. În studiile clinice controlate, concentrațiile plasmatice maxime de metformină (Cmax) nu au depășit 5 mcg / ml, chiar și la doze maxime.
Alimentele reduc gradul de absorbție a metforminei și o încetinesc ușor. După administrarea unei doze de 850 mg a existat o scădere cu 40% a concentrațiilor plasmatice maxime, o scădere cu 25% a ASC și o prelungire de 35 de minute a timpului până la concentrația plasmatică maximă. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei reduceri.
Distribuție
Legarea de proteine este neglijabilă. Metformina se descompune în celulele roșii din sânge. Vârful sângelui este mai mic decât vârful plasmatic și este atins aproximativ în același timp. Celulele roșii din sânge reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuție. Volumul mediu de distribuție a variat între 63 - 276 L.
Biotransformare
Metformina este excretată nemodificată prin urină. Nu s-au identificat metaboliți la om.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este> 400 ml / min, indicând faptul că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent este de aproximativ 6,5 ore. Când există insuficiență renală, clearance-ul renal este redus proporțional cu cel al creatininei și, prin urmare, există o prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică, rezultând creșterea nivelului plasmatic. a metforminei.
05.3 Date preclinice de siguranță -
Nu s-au efectuat studii pe animale cu Janumet.
În studiile de 16 săptămâni în care câinii au fost tratați doar cu metformină sau cu o combinație de metformină și sitagliptin, nu s-a observat nicio toxicitate suplimentară cu terapia combinată. Nivelul fără efect observat (NOEL) în aceste studii a fost observat la expuneri la sitagliptină de aproximativ 6 ori expunerea la om și la metformină de aproximativ 2,5 ori expunerea la om.
Următoarele date sunt derivate din studii efectuate separat cu sitagliptin sau metformin.
Sitagliptin
Toxicitatea renală și hepatică a fost observată la rozătoare la valori ale expunerii sistemice egale cu 58 de ori mai mari decât expunerea la om, în timp ce nivelul fără efect a fost de 19 ori mai mare decât expunerea la om. La șobolani, au fost observate anomalii incisive la niveluri de expunere egale cu 67 de ori mai mari decât expunerea clinică la om; nivelul fără efect pentru acest eveniment a fost de 58 de ori pe baza unui studiu de 14 săptămâni la șobolani. Relevanța acestor date pentru oameni este necunoscută.Semne fizice tranzitorii legate de tratament au fost observate la câini la niveluri de expunere de aproximativ 23 de ori mai mari decât nivelul de expunere clinică, dintre care unele sugerează toxicitate neuronală, cum ar fi respirația cu gura deschisă., Salivație, alb emesis spumos, ataxie, tremor, activitate scăzută și / sau postură îndoită. La doze echivalente cu aproximativ 23 de ori mai mari decât nivelul de expunere sistemică la om, s-a observat, de asemenea, din punct de vedere histologic o degenerescență musculară scheletică foarte ușoară până la ușoară.
Sitagliptin nu a demonstrat genotoxicitate în studiile preclinice. Sitagliptin nu a fost cancerigen la șoareci. La șobolani a existat o creștere a incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatice la niveluri de expunere sistemică egală cu 58 de ori mai mare decât expunerea umană. este probabil secundar toxicității hepatice cronice care apare la aceste doze mari.
Datorită marjei mari de siguranță (de 19 ori la acest nivel fără efect), aceste leziuni neoplazice nu sunt considerate relevante pentru circumstanțele de expunere la om.
Nu au fost observate efecte adverse legate de tratament asupra fertilității la șobolanii masculi și femele tratați cu sitagliptin înainte și în timpul împerecherii.
În studiile de dezvoltare pre / postnatală efectuate la șobolani, sitagliptin nu a prezentat efecte adverse.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere au arătat o mică creștere legată de tratament a incidenței malformațiilor coastei fetale (coaste absente, hipoplazice și ondulate) la descendenții șobolanilor la niveluri de expunere sistemică de 29 de ori mai mari decât nivelurile de expunere la om. Toxicitatea maternă a fost observată la iepuri la niveluri de expunere mai mari de 29 de ori față de nivelurile de expunere la om.Datorită marjelor largi de siguranță, aceste constatări nu sugerează prezența riscurilor reproductive relevante la om. Sitagliptin este secretat în cantități apreciabile în laptele șobolanilor care alăptează (raport lapte / plasmă: 4: 1).
Metformin
Datele non-clinice referitoare la metformină nu prezintă niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor farmacologice convenționale de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen, toxicitate asupra funcției de reproducere.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE -
06.1 Excipienți -
Miezul tabletei
celuloză microcristalină (E460),
povidonă K29 / 32 (E1201),
laurilsulfat de sodiu,
fumarat de stearil de sodiu.
Acoperirea tabletei
Alcool polivinil,
macrogol 3350,
talc (E553b),
dioxid de titan (E171),
oxid de fier roșu (E172),
oxid de fier negru (E172).
06.2 Incompatibilitate "-
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate "-
2 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare -
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului -
Blistere opace (PVC / PE / PVDC și aluminiu).
Pachete de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimate filmate, ambalaje multiple conținând 196 (2 pachete de 98) și 168 (2 pachete de 84) comprimate filmate. Ambalaj de 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate cu doză unică.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare -
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL „AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ” -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ -
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 1/08/455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI -
Data primei autorizații: 16 iulie 2008
Data celei mai recente reînnoiri: 13 martie 2013
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI -
12 decembrie 2016
