Distrofia musculară Duchenne

de Duchenne (DMD) este o boală genetică, adesea moștenită în natură, care afectează mușchii și provoacă irosirea lor progresivă.
Cauza distrofiei musculare Duchenne este mutația genei care codifică distrofina, o proteină esențială pentru sănătatea și funcționarea mușchilor.
Distrofia musculară Duchenne începe să se manifeste în primii ani de viață, afectând activitatea mușchilor principali ai membrelor; din acest moment, condițiile pacienților se înrăutățesc încet, dar treptat: în timpul copilăriei, îi obligă la scaun cu rotile și, între adolescență și începutul maturității, provoacă primele probleme cardiace și respiratorii, a căror evoluție va fi cea mai frecventă cauză de deces spre vârsta de 30 de ani.
Din păcate, nu există încă nici un remediu pentru distrofia musculară Duchenne; bolnavii pot conta însă pe diverse tratamente simptomatice, capabile să atenueze simptomele și să extindă speranța de viață.

Scurta reamintire a geneticii

Ce este ADN-ul?

Conținut în nucleul celular, ADN-ul este macromolecula biologică care conține toate informațiile necesare pentru dezvoltarea și funcționarea corectă a celulelor organismelor vii în care este prezent.

Ce sunt cromozomii?

Cromozomii sunt unitățile structurale în care ADN-ul este organizat.
Fiecare celulă a unei ființe umane sănătoase conține 22 de perechi de cromozomi autosomali (sau non-sexuali) și o pereche de cromozomi sexuali (aceștia sunt un X și un Y, la bărbați și doi X, la femei).
Un cromozom din fiecare pereche de 23 este de la mamă, în timp ce celălalt este de la tată.

Ce sunt genele?

Genele sunt scurte întinderi (sau secvențe) de ADN cu o semnificație biologică fundamentală: din ele, de fapt, derivă molecule fundamentale pentru viață: proteine.
Pentru fiecare genă există două versiuni, numite alele, care aparțin, una, cromozomului matern și cealaltă cromozomului patern.

Ce este o mutație genetică?

Este o „alterare a secvenței ADN care formează o genă.
Datorită acestei modificări, proteina rezultată este fie defectă, fie complet absentă; în ambele cazuri, efectele pot fi dăunătoare atât pentru viața celulei, în care apare mutația, cât și pentru cea a organismului în ansamblu.

).

Distrofia musculară Duchenne: ce mușchi afectează?

Distrofia musculară Duchenne afectează mai întâi mușchii voluntari ai membrelor inferioare și superioare având o anumită relație cu trunchiul. Prin urmare, țintele tipice ale bolii sunt: ​​cvadricepsul, iliopsoa și fesele, în ceea ce privește membrele inferioare, și deltoizii, pectoralul, subscapularul, în ceea ce privește membrele superioare.

Într-o etapă ulterioară, DMD se extinde la mușchii respirației și miocardul, deși nu sunt toți mușchii voluntari.

Trebuie remarcat faptul că primii mușchi care au suferit vreodată de distrofie musculară Duchenne sunt cei ai membrelor inferioare.

Epidemiologie: Cât de frecventă este distrofia musculară Duchenne?

Pentru mecanismele genetice care vor fi discutate mai târziu, distrofia musculară Duchenne afectează în principal bărbații și numai rar femeile.

Conform datelor epidemiologice, unul din 3.500-6.000 de bărbați s-ar naște cu DMD.

Există diferite forme de distrofie musculară; dintre acestea, cea a lui Duchenne este cea mai frecventă.

Stiai asta ...

În Italia, ar exista aproximativ 2.000 de persoane cu distrofie musculară Duchenne.

Pentru informații suplimentare: Tipuri de distrofie musculară .
Mutația responsabilă de DMD are ca rezultat absența completă a distrofinei.

Distrofina

Distrofina este o proteină conținută în celulele care alcătuiesc fibra musculară. Acesta îndeplinește diverse funcții, în special:

• Acesta unește membrana fibrei musculare, numită sarcolemă, cu membrana celulară și matricea extracelulară.
• Reglează mișcările ionului de calciu în interiorul celulei (N.B: calciul este responsabil pentru contracția musculară).

Prin urmare, în absența distrofinei, aceste procese eșuează și celula musculară suferă un stres oxidativ fatal.

Distrofia musculară Duchenne: patogeneza

Shutterstock

Absența distrofinei are diverse consecințe:

• Se produce o penetrare excesivă a ionului de calciu în sarcolemă. Acest eveniment determină o intrare excesivă a apei în mitocondriile celulelor musculare (miocite), care „izbucnesc”.
• Membranele plasmatice ale celulelor musculare devin fragile și se rup ușor.
  Această fragilitate a membranelor, asociată cu pierderea mitocondriilor, duce la necroză celulară.
• Evenimentele descrise mai sus au un timp decisiv mai rapid decât mecanismele celulare responsabile de repararea și înlocuirea miocitelor compromise. Acest lucru duce inevitabil la o înrăutățire progresivă a situației.
• Înlocuirea miocitelor moarte sunt țesuturi conjunctive (sau fibrotice) și celule adipoase. Acest proces este evidențiat de singura mărire aparentă a unor mușchi, o mărire pe care experții o definesc cu termenul de pseudohipertrofie.

Distrofia musculară Duchenne: genetică

Distrofia musculară Duchenne este o boală care urmează un model de moștenire recesivă legată de X:

• Legat de cromozomul X înseamnă că boala depinde de mutația unei gene localizate pe cromozomul sexual X;
• Recesiv înseamnă că ambele alele ale genei responsabile trebuie mutate pentru ca patologia să fie manifestă.

DMD afectează în principal sexul masculin dintr-un motiv genetic foarte specific: bărbatul are un singur cromozom X (celălalt este un cromozom Y), prin urmare mutația unei gene prezente în el privește întregul organism de proteina codificată. femeia, pe de altă parte, are doi cromozomi X și, în prezența bolilor genetice cu moștenire recesivă, mutația doar a unuia dintre ei nu este suficientă pentru a determina patologia (cromozomul sănătos compensează deficiențele mutat).

Pentru ca o femeie să sufere de distrofie musculară Duchenne, ambii cromozomi X trebuie să fie mutați în gena distrofinei: aceasta este o circumstanță rară, dar nu imposibilă, observată la aproximativ una din fiecare 50.000 de femei.

De fapt, trebuie remarcat faptul că, dintr-o serie de motive genetice complexe, care nu sunt detaliate aici, DMD poate apărea și la unele femei cu un singur cromozom X mutat.

Distrofia musculară Duchenne: moștenire și transmitere

Shutterstock

Distrofia musculară Duchenne poate fi o boală moștenită; o boală genetică este o afecțiune datorată mutațiilor transmise de la unul dintre părinți (sau chiar la ambii).

În majoritatea cazurilor, DMD ereditar este declanșat de „întâlnirea dintre un bărbat sănătos și o femeie care este un purtător sănătos al bolii. O mutație a genei care codifică distrofina.

Într-o astfel de situație, numai copiii de sex masculin pot fi bolnavi; fiicele, pe de altă parte, nu pot fi decât purtătoare sănătoase ale bolii.
Toate acestea se întâmplă din motivul explicat mai sus, referitor la numărul diferit de cromozomi X prezenți la cele două sexe.

Iată mai detaliat ce se poate întâmpla atunci când un bărbat sănătos și o femeie sănătoasă cu DMD concep un copil:

• THE fii au 50% șanse să fie bolnavi sau sănătoși. Sunt bolnavi dacă moștenesc cromozomul X mutat de la mama lor, în timp ce sunt sănătoși dacă moștenesc cromozomul X fără mutații de la mama lor.
• The fiice aveți șanse de 50% să fiți sănătoși sau să fiți purtători sănătoși ai bolii. Sunt sănătoși dacă moștenesc cromozomul X sănătos de la mamă, în timp ce sunt purtători sănătoși dacă primesc X mutant de la mamă.

După cum se poate observa, în situația examinată, atât cu fii cât și cu fiice, mama joacă întotdeauna un rol cheie.

Trebuie remarcat faptul că distrofia musculară Duchenne ereditară poate fi, de asemenea, rezultatul întâlnirii dintre un bărbat bolnav și o femeie sănătoasă care este purtătoare a bolii.

În această circumstanță singulară, copiii de sex masculin continuă să aibă o șansă de 50% de a fi sănătoși sau bolnavi (din aceleași motive ca în cazul anterior), în timp ce fiicele pot fi purtătoare sănătoase ale bolii sau bolnavi (ținând cont de faptul că din fiicele tatălui moștenesc întotdeauna X mutant, sunt bolnavi dacă primesc și cromozomul X mutant al mamei).

Comparativ cu primul caz analizat, această a doua situație este decisiv mai rară, dovada acestui fapt este că o femeie din 50.000 se naște cu DMA.

Distrofia musculară Duchenne dobândită

Deși foarte rară, distrofia musculară Duchenne poate fi, de asemenea, o afecțiune dezvoltată la scurt timp după concepție, în timpul dezvoltării embrionare, ca urmare a unei mutații spontane.

În acest caz, vorbim despre distrofia musculară Duchenne dobândită.

În formele dobândite de DMD, părinții sunt amândoi sănătoși, iar evenimentul mutațional este complet imponderabil.

si sa alergi; ulterior, se luptă și să-și miște brațele și gâtul.

Între adolescență și începutul maturității, slăbiciunea progresează și afectează aproape toți mușchii, inclusiv cei involuntari responsabili de respirație și miocardul.

Trebuie remarcat faptul că, pe parcursul evoluției bolii, unii pacienți dezvoltă și deficite cognitive și tulburări de comportament.

Pentru informații suplimentare: Simptome de distrofie musculară Duchenne

Distrofia musculară Duchenne: simptome motorii

Manifestările motorii caracteristice distrofiei musculare Duchenne sunt:

• Întârzierea primilor pași (N.B: poate apărea și la copii sănătoși);
• Dificultăți de mers, alergare, sărituri și urcare pe scări din cauza slăbiciunii mușchilor membrelor inferioare;
• Mersul se leagănă, asemănător cu cel al unei „gâște” (mersul înclinat sau înclinat);
• Hipostenie a mușchilor membrelor superioare și a gâtului;
• Dificultate de a te ridica de la sol. Pacientul „urcă” pe sine, sprijinindu-și membrele superioare și genunchii (semnul lui Gower);
• Mărirea vițeilor, datorită unui fenomen deja menționat cunoscut sub numele de pseudohipertrofie;
• Scolioza și hiperlordoza lombară datorită slăbirii mușchilor flexori ai șoldului;
• Contracturi datorate imobilității prelungite, urmate de tulburări articulare.

Între sfârșitul copilăriei și începutul pubertății, dificultățile motorii care afectează membrele inferioare sunt de natură să oblige pacientul să folosească un scaun cu rotile.

De obicei, până la vârsta de 21 de ani, pacientul cu DMD este paralizat de la gât în ​​jos.

Distrofia musculară Duchenne: simptome cognitive

După cum era anticipat, unii pacienți cu DMD dezvoltă în timp deficite cognitive și tulburări de comportament.
Aceste condiții includ, de exemplu, dislexie, ADHD (tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție) și deficite de memorie pe termen scurt.

Distrofia musculară Duchenne: complicații

În mod tipic începând din adolescență sau adolescență târzie, distrofia musculară Duchenne se extinde la mușchii inimii (miocard), rezultând o formă de cardiomiopatie dilatată.

Ulterior, boala implică și mușchii de respirație involuntari (diafragma și mușchii intercostali) și mușchii responsabili de mestecat; această agravare în continuare, la început, predispune doar la infecții ale tractului respirator (de exemplu, pneumonie) și, mai târziu, provoacă insuficiență respiratorie.

Trebuie remarcat faptul că, între timp, apar și osteoporoza (din cauza imobilității forțate) și problemele gastro-intestinale (constipație) legate de pierderea funcției mușchilor netezi ai intestinului.

Cardiomiopatia și problemele respiratorii progresează până la punctul de a fi letale: de obicei, de fapt, moartea la pacienții cu distrofie musculară Duchenne apare din cauza complicațiilor cardio-respiratorii.

Vârsta morții pentru majoritatea pacienților este de aproximativ 30 de ani.

(examinare fizică);

Istorie de familie;

Cuantificarea sângelui creatin kinazei;

Biopsie musculară;

L "electromiografie;

Un test genetic.

Măsurarea creatinei kinazei

Sângele conține o enzimă, creatin kinază (CK sau CPK).

Se constată că pacienții cu DMD au doze foarte mari de creatin kinază, de 10 până la 100 de ori mai mari decât în ​​mod normal.

Măsurarea nivelurilor creatin kinazei din sânge este utilă pentru identificarea unei afecțiuni anormale care afectează mușchii, dar nu este foarte specifică: pe lângă DMD, de fapt, alte câteva afecțiuni determină o creștere semnificativă a BC.

Biopsie musculară

Biopsia musculară este de obicei pasul următor după testul creatin kinazei. Analiza unui eșantion de țesut muscular, de fapt, permite studierea celulelor care îl compun, evaluarea stării fibrelor musculare și cuantificarea nivelurilor de distrofină.
Îndepărtarea unei bucăți de mușchi implică o mică operație sub anestezie locală.

Biopsie musculară la un pacient cu DMD: rezultatele analizelor

• Absența completă a distrofinei (nivelurile scăzute caracterizează alte forme de distrofie musculară).
• Prezența țesutului fibro-adipos, în loc de mușchi (semn al pseudohipertrofiei).
• Fibrele musculare degenerează.

Electromiografie

Electromiografia este o procedură de diagnostic care vizează evaluarea stării de sănătate a mușchilor și a nervilor periferici care le controlează activitatea.
Pe baza utilizării electrozilor, electrozilor cu ac și a unui instrument numit electromiograf, acest test ne permite să analizăm activitatea musculară ca răspuns la stimulii nervoși.

La persoanele cu distrofie musculară Duchenne, electromiografia arată că mușchii nu răspund la impulsurile nervoase ca în condiții normale.

Electromiografia ajută la diagnosticarea DMD deoarece distinge patologiile datorate disfuncțiilor musculare (cum ar fi distrofiile musculare) de bolile de origine nervoasă care au repercusiuni asupra mușchiului (de exemplu, boli ale neuronilor motori).

Test genetic

Analiza genetică a profilului cromozomial al unui individ permite identificarea oricărei mutații genetice care afectează cromozomii.

Testul genetic al profilului cromozomial este de obicei investigația diagnostic care confirmă prezența sau absența distrofiei musculare Duchenne.

Evaluarea genetică poate fi efectuată nu numai în faza postnatală (după naștere), ci și înainte de naștere (prenatală).
Pentru un test postnatal, sunt suficiente o probă de sânge și analiza ulterioară a probei de sânge; pentru un test prenatal, pe de altă parte, există două posibilități: ADN-ul fetal (care are o mică marjă de eroare) și analiza unei probe de lichid amniotic prelevată prin amniocenteză sau CVS (risc mic de avort).

și osteoarticular.

Fizioterapie, activitate motorie și ajutoare ortopedice

Fizioterapia și activitatea motorie regulată sunt esențiale pentru a încetini atrofia și slăbirea mușchilor.

Încurajarea pacientului să se miște, evident pe cât posibil, servește la tonifierea mușchilor și prevenirea (sau cel puțin amânarea) unor complicații; exercițiul fizic, de fapt, se opune osteoporozei, constipației și scoliozei.

Fizioterapia constantă, educația posturală și utilizarea ajutoarelor ortopedice păstrează, cel puțin parțial, mobilitatea articulațiilor, a tendonului și a mușchilor.

Sa nu uiti asta ...

Când funcția mușchilor membrelor inferioare este complet compromisă, pacientul cu DMD este limitat la un scaun cu rotile.

În prezența DMD, administrarea de corticosteroizi poate ajuta la menținerea masei musculare și a forței pacientului.
Corticosteroizii utilizați frecvent la pacienții cu distrofie musculară Duchenne includ prednisolon și deflazacort.

Tratamentul și prevenirea complicațiilor

Când DMD complică sănătatea inimii și a mușchilor respiratori, pacientul necesită medicamente pentru a controla cardiomiopatia dilatată, un dispozitiv portabil de respirație pentru ventilație mecanică și, uneori, un stimulator cardiac.
Mai mult, întotdeauna când boala a atins acest stadiu, medicii recomandă obținerea vaccinului antigripal și vaccinului pneumococic, pentru a preveni cele mai frecvente infecții ale tractului respirator la pacienții cu DMD.

În prezența scoliozei severe, este necesară o intervenție chirurgicală; același lucru se aplică atunci când funcția de mestecat este complet afectată (gastrostomie).

Complicații Tratament Prevenirea Tulburări respiratorii

Vaccinuri:

• Antigripal
• Anti-pneumococic

Ventilație neinvazivă, implementată prin utilizarea unei măști respiratorii portabile.

Verificări periodice:

• Testul funcției pulmonare
• Nivelul de oxigen din sânge.

Afecțiuni ale inimii

Medicamente pentru tratamentul cardiomiopatiei:

• Blocante beta;
• Diuretice;
• Inhibitori ai ECA.

Verificări periodice:

• Electrocardiogramă;
• Ecocardiograma;
• Ecografie.

Tulburări digestive

Medicamente:

• Laxative împotriva constipației.

Interventie chirurgicala:

• Gastrostomie, pentru pacienții cu dificultăți de mestecare și înghițire.

Dieta bogată în fibre. Osteoporoza

Pentru a vă face oasele „mai puternice”:

• Administrarea de vitamina D și calciu;
• Expunerea la lumina soarelui.

Încurajați activitatea fizică. Tulburări articulare

Interventie chirurgicala:

• Tenotomia flexorului șoldului;
• Întinderea tendoanelor, în special. acel achilleo

Încurajați activitatea fizică.

Medicamente aprobate pentru distrofia musculară Duchenne

• În 2014, EMA (Agenția Europeană a Medicamentelor) a aprobat Ataluren, un medicament care a demonstrat că îmbunătățește simptomele pacienților cu fibroză chistică și distrofie musculară Duchenne.
  Trebuie remarcat faptul că efectele Ataluren la pacientul cu DMD sunt vizibile numai atunci când subiectul este încă capabil să meargă.
  Ataluren nu este tocmai un medicament aprobat pentru distrofia musculară Duchenne.
• În 2016, în Statele Unite, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat primul medicament specific împotriva distrofiei musculare Duchenne: este Exondys 51, cunoscut și sub numele de eteplirsen.
  Acest medicament pare a fi capabil să promoveze producția de distrofină, opunându-se astfel evoluției bolii.
  Exondys 51 este indicat numai pentru utilizare la pacienții cu o formă de DMD caracterizată printr-o „alterare” a exonului 51 al genei distrofinei, care afectează 13% din totalul cazurilor de distrofie musculară Duchenne.
• În 2019 și, respectiv, 2020, FDA a aprobat Vyondys 53 (golodirsen) și Viltepso (viltolarsen), două medicamente specifice pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne.
  Aceste medicamente sunt indicate numai pentru utilizare la pacienții cu o formă de DMD caracterizată printr-o „alterare” a exonului 53 al genei distrofinei, care afectează 8% din totalul cazurilor de distrofie musculară Duchenne.

Antonio Griguolo

Absolvent în științe biomoleculare și celulare, a obținut un master de specialitate în jurnalism și comunicare instituțională a științei